NCCN指南左右半結(jié)腸癌主要內(nèi)容

NCCN指南：左右半結(jié)腸癌主要內(nèi)容2016年11月23日，NCCN在線發(fā)布了2017版結(jié)腸癌和直腸癌臨床實(shí)踐指南，和2016年V2版對(duì)比，還是出現(xiàn)了很多能改變臨床實(shí)踐的更新，尤其關(guān)于左右半結(jié)腸的問題，由于以指南的形式第一次推薦將原發(fā)瘤部位納入mCRC—線治療中靶向藥物的選擇參考依據(jù)，這必將是里程碑式的更新，相信也會(huì)是引起軒然大波的更新。以下是筆者對(duì)2017版NCCN結(jié)直腸癌指南的可能會(huì)改變臨床實(shí)踐的主要更新做一解讀。早期結(jié)直腸癌根治術(shù)后建議服用低劑量阿司匹林作為「癌癥二級(jí)預(yù)防」措施2017版NCCN結(jié)直腸癌指南在「結(jié)腸癌長期隨訪保健計(jì)劃」（PRINCIPLESOFSURVIVORSHIP-ColorectalLong-termFollow-upCare）章節(jié)的「生活方式和健康咨詢」欄目里更新了推薦，「考慮低劑量阿司匹林」，并在指南最后的「討論」文字稿部分專門增加了一個(gè)章節(jié)，「結(jié)直腸癌術(shù)后生存患者的二級(jí)化學(xué)預(yù)防」，來闡述早期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后推薦服低劑量阿司匹林的相關(guān)內(nèi)容。關(guān)于阿司匹林的防癌與抗癌效果，已經(jīng)關(guān)注了很多年，既往主要研究集中在結(jié)直腸腫瘤領(lǐng)域，關(guān)注阿司匹林在結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防領(lǐng)域的兩大作用：減少健康人群中CRC的發(fā)生率（一級(jí)預(yù)防）；減少罹患CRC者根治術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)（二級(jí)預(yù)防）；而阿司匹林在結(jié)直腸癌二級(jí)預(yù)防的價(jià)值，最有名的證據(jù)來自哈佛大學(xué)麻省總院（MGH）著名學(xué)者陳志輝（AndrewCHAN）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組的發(fā)現(xiàn)，他們?cè)?012年發(fā)現(xiàn)阿司匹林對(duì)結(jié)腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防可能與PIK3CA基因突變有關(guān)，該研究結(jié)果發(fā)表在當(dāng)年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（Liao,X等，NEJM2012），引發(fā)了全球?qū)Υ说难芯繜岢薄?015年荷蘭萊登大學(xué)（LeidenUniversity）醫(yī)學(xué)院在歐洲癌癥大會(huì)（ECC）上公開報(bào)到的最新研究結(jié)果顯示（M.Frouws,2015ECCAb#2306），癌癥確診后常規(guī)服用阿司匹林能顯著改善來源于整個(gè)消化道癌癥，尤其是結(jié)直腸癌患者的生存情況。這項(xiàng)研究納入1998~2011年間在荷蘭國家衛(wèi)生系統(tǒng)注冊(cè)的消化道癌癥患者共13715例，分析了僅在確診后才開始服用阿司匹林和從未服用阿司匹林的兩個(gè)群體共9538例患者，主要為結(jié)直腸癌（占67.7%），還包括胃-食管癌（占10.2%）和肝膽系統(tǒng)癌、胰腺癌等；中位隨訪時(shí)間48.6月，結(jié)果表明，癌癥確診后服用阿司匹林的患者對(duì)比未服用的患者來說，5年OS分別為75%和42%，生存提高了幾乎一倍；在各瘤種分組分析發(fā)現(xiàn)，除了胰腺癌外，其他消化道癌瘤患者均從阿司匹林中獲益，其中結(jié)直腸癌的獲益最大?；谶@個(gè)研究的發(fā)現(xiàn)，目前荷蘭已經(jīng)于2015年1月啟動(dòng)了一個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)比阿司匹林在II/II期結(jié)腸癌輔助治療中的價(jià)值。而由新加坡國立癌癥中心牽頭的ASCOLT研究（C:NCT565708）是該領(lǐng)域中最受關(guān)注的RCT之一，該研究針對(duì)接受了起碼四個(gè)月FU為基礎(chǔ)的輔助化療（放療不限）的II/II期結(jié)直腸癌，標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)束以后，隨機(jī)接受阿司匹林2mg/天或安慰劑治療，一共3年。該研究擬入組超過10例患者，目前已經(jīng)入組超過2/3，中國有多家中心參與ASCOLT研究，包括筆者所在中心。期待這個(gè)研究能進(jìn)一步回答阿司匹林在結(jié)直腸癌防治中的價(jià)值問題。如果真能得到證實(shí)，那將會(huì)是里程碑式的進(jìn)展。而在前瞻性RCT的結(jié)果尚未出來以前，NCCN就在指南里推薦，這也是很不尋常的，也說明業(yè)界對(duì)這個(gè)問題比較一致的看法。小小的百年神藥阿司匹林，能否在結(jié)直腸癌防治中發(fā)揮大大的作用？我們拭目以待?？汕谐?肺轉(zhuǎn)移瘤的新輔助化療方案中刪除靶向藥物mCRC的肝/肺轉(zhuǎn)移如果是初始可切除，可以有兩種治療策略：新輔助治療，然后手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療；或者直接手術(shù)切除，然后術(shù)后輔助化療。關(guān)于術(shù)前新輔助治療的方案推薦，NCCN指南一直以來都是推薦「化療+靶向治療」的，24年貝伐單抗（Bev）被批準(zhǔn)用于mCRC治療以后，25年NCCN指南就推薦FOLFOX/FOLFIRI+Bev用于初始可切除mCRC的新輔助治療，到了28年KRAS與EGFR單抗的故事被發(fā)現(xiàn)以后，29年NCCN也推薦Cet用于該領(lǐng)域KAS野生型患者的治療。從此直到2016年，NCCN指南對(duì)于初始可切除mCRC的術(shù)前新輔助治療推薦均維持在同樣的狀態(tài)：兩藥化療±Bev，F(xiàn)OLFOX/FOLFIRI±Cet（KRAS/RAS野生型）。直到我們有了第一個(gè)前瞻性RCT的證據(jù)，EPOC（EORTC40983）研究。該研究表明在初始可切除的CRCLM（結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移），術(shù)前3個(gè)月的FOLFOX新輔助化療然后再手術(shù)，對(duì)比直接手術(shù)，3年無進(jìn)展生存率絕對(duì)值提高8.1%（Nordlinger，LANCET28），自此奠定了FOLFOX在初始可切除mCRC患者的地位，不管是NCCN還是ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)）指南，均推薦對(duì)于絕大多數(shù)初始可切除mCRC（具有預(yù)后不良因素者）采用新輔助化療策略，一來縮小腫瘤、殺滅微小轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善生存；二來，也檢測藥物敏感性，為后續(xù)治療選擇提供依據(jù)，第三，更重要的是利用新輔助治療的時(shí)間，來觀察腫瘤生物學(xué)行為，避免不必要的過度手術(shù)（EPOC研究里，新輔助化療組和直接手術(shù)組的無效手術(shù)比例分別為4.4%對(duì)10.6%）?；贓POC的結(jié)果，業(yè)界開始了能否錦上添花的探索：在初始可切除mCRC的新輔助治療中探索聯(lián)合靶向治療的價(jià)值。在EGFR靶向治療領(lǐng)域，目前唯一的前瞻性三期RCT就是NEWEPOC研究，也是來自歐洲EORTC組織，術(shù)前三個(gè)月的FOLFOX+西妥昔單抗（Cet）對(duì)比FOLFOX新輔助化療，然后手術(shù)，術(shù)后再繼續(xù)三個(gè)月與術(shù)前治療相同的化療，研究期待西妥昔單抗能更加進(jìn)一步提高療效，然而，事與愿違，Cet組根本沒帶來生存獲益，當(dāng)研究觀察到比預(yù)期要少一半的終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)，Cet組的PFS已經(jīng)呈現(xiàn)出顯著縮短（14.8對(duì)24.2個(gè)月）（PrimroseJ等，LancetOncol2014），因此，NCCN指南在2015年起就在相關(guān)部分指南增加了一條警示說明，「對(duì)于在潛在可切除的患者中使用FOLFOX+西妥昔單抗的研究結(jié)果仍有爭議」。可以說，Cet在初始可切除mCRC唯一一個(gè)研究是陰性的。而另一個(gè)靶向藥物Bev在該領(lǐng)域則至今尚未進(jìn)行過一個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，一些小型、單臂的II期研究顯示，F(xiàn)OLFOX/CAPEOX甚至FOLFXIRI聯(lián)合Bev能取得很好的客觀緩解率。事實(shí)上該領(lǐng)域一直沒有很好的前瞻性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是靶向治療，而NCCN既往的「化療±靶向」的推薦，相信更多是基于把初始可切除轉(zhuǎn)移性疾病當(dāng)做「晚期疾病」中的一種特殊情況來看待，而不是基于循證醫(yī)學(xué)的推薦。因此，2017版NCCN指南中將該章節(jié)的推薦直接更新為「FOLFOX/CAPEOX（2A類證據(jù)，首選）或FOLFIRI（2B類證據(jù)）」，刪除了靶向藥物的推薦，從表面上看，這是向循證醫(yī)學(xué)回歸，但事實(shí)上這是合理的嗎？關(guān)于「初始可切除mCRC新輔助治療是否應(yīng)該使用靶向藥物」這個(gè)熱門話題，2016年是個(gè)戲劇性的一年，國際兩大主流指南ESMO和NCCN，一個(gè)向左，一個(gè)向右，分歧再起：ESMO指南剛剛在2016年7月7日發(fā)布的最新版mCRC指南（VanCutsem等，AnnOncol2016）中對(duì)靶向藥物松開了一個(gè)子，沒想到時(shí)隔幾個(gè)月，NCCN指南卻做出了相反的決定。也許是由于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的缺乏，既往的ESMO指南一直沒有推薦靶向藥物用于初始可切除mCRC的新輔助治療，直到2015/2016年度，ESMO指南在初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療模式的選擇上做了比較大的更改，明確提出要從「手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)」和「腫瘤學(xué)預(yù)后因素」兩個(gè)維度進(jìn)行考量（圖-1）。其中手術(shù)技術(shù)分為「容易切除」和「困難切除」兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為「極好」「好」和「差」三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，盡管指南認(rèn)為尚沒有明確的評(píng)判指標(biāo)，但目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（CRS）的五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平。總體來說，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要術(shù)前新輔助化療，比如CRS0~1分患者，對(duì)于CRS2分左右的中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，屬于預(yù)后「好」組別，比如EPOC研究里的主要群體，指南推薦FOLFOX術(shù)前新輔助化療；而對(duì)于CRS3分以上的高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，預(yù)后屬于「差」組別，此時(shí)ESMO指南不但推薦要新輔助化療，方案也不僅僅局限于FOLFOX單純化療了，2016版ESMO指南指出「技術(shù)上容易切除但伴有一個(gè)或多個(gè)不良預(yù)后因素的mCRC，對(duì)于如何才是最佳的術(shù)前治療方案仍然不確定，但由于這些患者『治愈』的機(jī)會(huì)要小得多，因此，除了選擇EPOC研究中的FOLFOX方案以外，也可以考慮更加強(qiáng)烈的方案，比如兩藥細(xì)胞毒化療聯(lián)合靶向藥物，或FOLFOXIRI三藥化療單獨(dú)或聯(lián)合Bev」，對(duì)于這條推薦，ESMO專家組給出的證據(jù)級(jí)別為V級(jí)，屬于最低等級(jí)的「未設(shè)對(duì)照的研究、病例報(bào)告或?qū)＜矣^點(diǎn)」，但專家組對(duì)此的共識(shí)度卻是最高級(jí)別的（＞75%），說明對(duì)于這個(gè)問題，盡管沒有前瞻性的證據(jù)，但在臨床實(shí)踐中已經(jīng)達(dá)成業(yè)界共識(shí)。因此，在ESMO2015/2016指南發(fā)布以后，我曾經(jīng)在指南解讀中和國內(nèi)同事說過一句話「這個(gè)指南給腫瘤內(nèi)科醫(yī)師在為初始可切除mCRC術(shù)前新輔助治療中應(yīng)用靶向藥物去掉了一直以來套在頭上的緊箍咒」，當(dāng)我們都以為ESMO和NCCN逐漸趨于一致的時(shí)候，2017NCCN指南卻給出如此相反的更新，那我們應(yīng)該如何來看這個(gè)問題呢？我個(gè)人是更加支持ESMO指南的觀點(diǎn)，對(duì)于NCCN的這個(gè)更新，我覺得是要謹(jǐn)慎對(duì)待的，理由如下：核心就是「可切除」的標(biāo)準(zhǔn)問題。如果從「循證醫(yī)學(xué)證據(jù)」的角度出發(fā)，要仔細(xì)剖析「初始可切除mCRC」新輔助治療領(lǐng)域的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)于「可切除」的標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究和臨床實(shí)踐使用的標(biāo)準(zhǔn)從來都不是統(tǒng)一的，迄今為止，所有的以「手術(shù)切除」為主要目標(biāo)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，也許是為了研究設(shè)計(jì)、開展的方便，均把「可切除肝轉(zhuǎn)移」定義為「數(shù)目＜5個(gè)」，比如EPOC研究里全部病例都是轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目＜4個(gè)的，NEWEPOC研究里75%的病例也是＜4個(gè)的，因此，這樣的研究結(jié)果，當(dāng)要應(yīng)用到臨床實(shí)踐時(shí)，也要看看適用的「可切除」病例是不是類似的？事實(shí)上，在臨床實(shí)踐中，或者NCCN指南中，討論的「可切除」往往是指單純技術(shù)上的可切除，也就是說，沒有考慮腫瘤學(xué)的因素，比如那些數(shù)目5個(gè)或更多的病例（ESMO指南中的『預(yù)后差』組別），只要技術(shù)上可切除，臨床實(shí)踐中也被視為「可切除」，而這些病例要是放在臨床研究中，卻屬于「不可切除」病例，因此，將EPOC、NEWEPOC的結(jié)果完全套用于這些『預(yù)后差』的可切除病例，顯然是不合理的。事實(shí)上，國際上非常有名的歐洲結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移專家Adam教授及其團(tuán)隊(duì)就在近期的綜述里將「腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)禁忌證」分為「技術(shù)禁忌證（有絕對(duì)和相對(duì)之分）」和「腫瘤學(xué)禁忌證（都是相對(duì)）」兩大類別，腫瘤學(xué)禁忌證的其中一條就是「轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目5個(gè)」，在2016版ESMO指南里就采納了這個(gè)觀點(diǎn)。總之，關(guān)于「初始可切除mCRC圍手術(shù)期治療策略」這個(gè)話題，我個(gè)人不贊同NCCN對(duì)于在新輔助化療中完全刪除靶向藥物的更新，我強(qiáng)烈建議采信ESMO指南的觀點(diǎn)來看待這一問題，一定要從「技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)」和「預(yù)后信息」兩個(gè)維度來參考決策，對(duì)于預(yù)后很差的技術(shù)上「可切除」mCRC，術(shù)前新輔助治療不應(yīng)該排除靶向藥物。RAS野生型mCRC的一線靶向治療：EGFR單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者2017版NCCN指南更新了RAS野生型mCRC一線靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療（西妥昔單抗和帕尼單抗）在一線治療中的使用「僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者」，并在指南最后面的「討論」部分專門增加了一個(gè)章節(jié)「原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值」來闡述此事（詳見本文末）。可以說，這是今年來一個(gè)很重大的更新，我個(gè)人甚至認(rèn)為是里程碑式的，它的到來，既是情理之中，又是出乎意料，也必將引起業(yè)界的軒然大波。我們先來說說為何是情理之中。關(guān)于原發(fā)瘤部位在mCRC治療決策中的作用，也就是業(yè)界統(tǒng)稱的「左右半之爭」是2015~2016年度CRC領(lǐng)域最熱門的話題之一。首先明確了的一個(gè)觀點(diǎn)就是腫瘤部位是III/I嘲結(jié)直腸癌獨(dú)立的的預(yù)后因素，右半結(jié)腸癌預(yù)后顯著差于左半結(jié)腸和直腸，與治療手段無關(guān)。其次，原發(fā)瘤部位是EGFR靶向治療的負(fù)性療效預(yù)測指標(biāo)。這一點(diǎn)才是NCCN指南2017版更新的主要原因。事實(shí)上，左右半結(jié)腸在胚胎起源、解剖學(xué)供應(yīng)、腫瘤的臨床表現(xiàn)等諸多方面均是不同的，很早以前就有學(xué)者提出「結(jié)腸」并不是同一個(gè)器官，大意如此。而這些起源的不同，導(dǎo)致了更重要的分子生物學(xué)特征的差異，恐怕這才是左右半結(jié)腸癌差異的主要「元兇」。目前的研究結(jié)論顯示，這兩種基因突變通路與結(jié)腸腫瘤發(fā)生的部位明顯相關(guān)。左半結(jié)腸癌與抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活和KRAS基因突變等相關(guān)；而右半結(jié)腸癌則與癌基因的激活、BRAF基因突變、CpG島甲基化表型（CIMP+）、MLH1基因的甲基化失活和MSI陽性表達(dá)等相關(guān)。結(jié)直腸癌分子特征共識(shí)分型（CMS）中，右半結(jié)腸癌主要是預(yù)后差的CMS1和CMS3型，占大約70%（GuinneyJ等，NatMed2015）；那么，這種隱藏在解剖部位表象下的分子特征差異會(huì)否對(duì)治療效果產(chǎn)生影響呢？近年來越來越多的回顧性分析顯示，mCRC靶向治療中，部位也許是個(gè)療效預(yù)測因素。表-1所列為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受目前主要兩類靶向治療抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）或抗VEGF單抗（貝伐單抗）治療的患者中，回顧性分析原發(fā)瘤部位與療效的數(shù)據(jù)。在半ifiia1竺/-)wRr*t[”我擔(dān)pW17ifCKnut頃￡?!：1:919i舀19PRIMEFQVCS+fi*12.t30Jii￡75fowog51?IHP7_G181se20F4t乙IS雙向加u以心fVIMamnu.7J.S11J9aa.74341ISA?.65Jill13.37415-GWCstFtnrtfii細(xì)*4i1.723-SEWX*.an.smm*llfi113pijiH己」姑世oviteiU6i&tJ.61B.9Wl耕424.6W0SOS3a3心IJ.J.7Ui>nf比療g111型&io.iit.z13,岫ill2<2?T15-9?0/*5*J3曜n的睫IttLWXU心10.0i<7BJG雄。p從這些數(shù)據(jù)可以看出，抗血管生成制劑貝伐單抗在mCRC的療效也許與原發(fā)腫瘤部位沒有關(guān)系，Loupakis的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤部位和是否使用貝伐單抗這兩個(gè)因素均為OS的獨(dú)立預(yù)后因素，分別做了這兩個(gè)因素與OS、PFS和ORR的交互檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗的療效與部位均不存在交互關(guān)系;另外在幾個(gè)抗EGFR和抗VEGF頭對(duì)頭比較研究中，還可以看到，正如表-1中所示，貝伐單抗在左、右半腫瘤中的獲益均是穩(wěn)定的。但抗EGFR靶向治療的療效和部位就存在很明顯的關(guān)系，在左半結(jié)腸中，不管是帕尼單抗還是西妥昔單抗，與單純化療或化療聯(lián)合貝伐單抗的治療對(duì)比，抗EGFR均能帶來顯著獲益；反之，在右半結(jié)腸，與單純化療相比，抗EGFR靶向治療的獲益則明顯減少或不能獲益；貝伐單抗在右半的獲益顯著高于抗EGFR靶向治療。這些現(xiàn)象提示即使RAS野生型的右半結(jié)腸癌，也不能從抗EGFR治療中獲益或獲益明顯減少，這肯定與背后的分子事件有關(guān)，前面的闡述已經(jīng)知道，右半結(jié)腸癌中富集的BRAF突變、過甲基化、HER2過表達(dá)等分子事件，都是代表著對(duì)EGFR單抗耐藥的，但就排除這些目前已知的分子事件以后，還是不能完全解釋腫瘤部位對(duì)療效的影響。因此，我們可以假設(shè)，是否原發(fā)瘤部位背后還隱藏著一條或多條我們目前尚未發(fā)現(xiàn)的、獨(dú)立于RAS/RAF通路的對(duì)EGFR靶向治療耐藥的分子通路呢？在沒有完全明確以前，也許可以把原發(fā)瘤部位作為抗EGFR單抗的替代負(fù)性療效預(yù)測標(biāo)志物。事實(shí)上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述發(fā)現(xiàn)及假說，認(rèn)為即使是RAS野生型，右側(cè)mCRC不能從抗EGFR靶向治療中獲益，或生存獲益很微弱。在近2年的全球主流會(huì)議如ASCO、ESMO年會(huì)上，原發(fā)瘤部位的問題都是備受關(guān)注的話題，尤其是2016年10月剛剛結(jié)束的ESMO年會(huì)，更是專門舉辦了一個(gè)專場來對(duì)此進(jìn)行討論，可以說，已經(jīng)向業(yè)界傳遞除了足夠的信息：是時(shí)候根據(jù)原發(fā)瘤部位來選擇mCRC靶向治療了。所以，這個(gè)時(shí)候NCCN指南首次以指南的形式來回應(yīng)這個(gè)問題，就是情理之中的事，即「左右半之爭」終于寫進(jìn)指南了。那么，為何又說這次的NCCN指南更新又是「意料之外」的呢？這主要是是指本次更新的具體內(nèi)容，即僅僅針對(duì)右側(cè)mCRC來限定了抗EGFR靶向藥物的使用，卻沒對(duì)左側(cè)mCRC的靶向選擇給出傾向性建議。我相信這也將是最有爭議的地方。對(duì)于這個(gè)更新，核心是兩個(gè)信息：第一，是不是EGFR單抗不能用于右側(cè)mCRC的治療了？NCCN指南的原文是在EGFR單抗的地方加了后置定語「僅限于左側(cè)結(jié)腸腫瘤」(left-sidedtumorsonly)，從字面上理解，似乎是指EGFR單抗不能在RAS野生型右側(cè)mCRC中應(yīng)用了。我的理解，雖然本意上NCCN也許是想做此推薦的，因?yàn)閺谋?1結(jié)果、筆者的分析以及NCCN指南最后的討論部分專門增加的文字闡述可以看出，指南初步認(rèn)為「右側(cè)原發(fā)瘤部位也許是EGFR單抗的另外一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測替代標(biāo)志物」，如果這一點(diǎn)未來能被證實(shí)，那么，「原發(fā)瘤位于右側(cè)」將會(huì)被當(dāng)做另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來排除EGFR的單抗治療。但起碼在2017版NCCN指南中，我個(gè)人認(rèn)為還不完全是這個(gè)意思，首先，這個(gè)「僅限于右側(cè)腫瘤」的限定僅用于一線治療，在二線及后續(xù)治療中，對(duì)EGFR單抗的使用是沒有限制原發(fā)瘤部位的，也就是說，根據(jù)NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二線以后還是可以使用EGFR單抗的，這在文字討論部分已經(jīng)說得很清楚。其次，我們不應(yīng)該忘記的背景常識(shí)是，NCCN指南對(duì)于mCRC的一線推薦，其基本常識(shí)就是化療+靶向是mCRC的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，或者說，這種推薦基于將「化療+Bev」來作為基準(zhǔn)對(duì)照后給出的，對(duì)于和單純化療相比的情況，也是數(shù)據(jù)很不充分的。第二，沒有強(qiáng)調(diào)左側(cè)mCRC中靶向藥物選擇的傾向性。從表-1中的數(shù)據(jù)可以看出，在左側(cè)mCRC中，不管是和單純化療相比，還是和Bev相比，EGFR單抗都顯示出顯著的生存獲益，那么，NCCN指南在強(qiáng)調(diào)右側(cè)腫瘤中EGFR單抗可能沒效的情況下，為何對(duì)于左側(cè)腫瘤，不傾向性優(yōu)先推薦EGFR單抗呢？我想這個(gè)想法是絕大多數(shù)人都會(huì)有的，包括我，這也是為何我說2017版NCCN指南將會(huì)是繼2010年錯(cuò)誤刪除FOLFOX+Cet組合后的又一次會(huì)引起軒然大波的更新事件的原因。事實(shí)上，回想起在2016年ASCO年會(huì)上我與Venook教授（CALGB/SWOG80405研究的PI，NCCN結(jié)直腸癌指南專家組主席）的對(duì)話，對(duì)于NCCN指南的這個(gè)更新，我也就不覺得奇怪了，當(dāng)時(shí)我問了他一個(gè)問題就是NCCN指南會(huì)不會(huì)基于原發(fā)瘤部位來改變mCRC的治療選擇，他回答說一定會(huì)改，我問會(huì)怎么改，他當(dāng)時(shí)就說右半不推薦使用EGFR單抗，當(dāng)時(shí)我就追問那基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，左邊是不是優(yōu)先推薦EGFR單抗，他當(dāng)時(shí)回答是也許不會(huì)這樣寫，因?yàn)檫@些數(shù)據(jù)表明右側(cè)腫瘤對(duì)于EGFR單抗很可能是「無效」，而在左邊，數(shù)據(jù)表明兩個(gè)單抗都是有效的，只是EGFR單抗的療效要好于Bev，但是，差別不是那么的大，而且，一個(gè)具體方案的選擇，除了療效，還看其他很多方面的東西。聯(lián)想Venook教授的這些話，基本也就是現(xiàn)在NCCN指南討論部分的文字稿的意思，也許這是美國醫(yī)生的普遍想法，畢竟，在美國，Bev是國家醫(yī)保覆蓋的mCRC一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，美國醫(yī)學(xué)界對(duì)此深信不疑。從另外一個(gè)角度來看，他們提出的Cet與Bev的療效差異，在右半的差異要大于左半的差異，這個(gè)是事實(shí)，如果來看頭對(duì)頭研究結(jié)果，F(xiàn)IRE-3研究中，左側(cè)mCRC中Cet對(duì)比Bev的OS獲益占優(yōu)，HR是0.63,右側(cè)HR是1.44，Bev占優(yōu)，(Tejpar,JAMAOncol,2016)如果轉(zhuǎn)化為Bev對(duì)比Cet，HR將是0.56，小于左側(cè)的0.63°CALGB/SWOG80405研究的結(jié)果也是一樣，Cet對(duì)比Bev，OS的HR，左側(cè)是0.77，右側(cè)是1.36，后者轉(zhuǎn)換為bev對(duì)cet的HR是0.64，也小于左側(cè)(Len2016ESMO)。說明在右側(cè)腫瘤中Bev對(duì)于Cet的相對(duì)獲益要大于左側(cè)腫瘤中Cet對(duì)于Bev的相對(duì)獲益。也就是說，基于這些數(shù)據(jù)，Cet與Bev在左側(cè)mCRC的療效差異還沒有大到足以使NCCN專家組優(yōu)先推薦Cet，如果再考慮到bev在美國是被納入醫(yī)保的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物、耐受性更好等客觀因素，NCCN指南在左側(cè)mCRC治療中將這兩個(gè)靶向藥物做同等級(jí)別來推薦，也就不奇怪了。對(duì)于中國的臨床醫(yī)生，是否會(huì)完全采信NCCN的這一策略，相比肯定會(huì)存有很大爭議。我個(gè)人的觀點(diǎn)是首先應(yīng)該承認(rèn)在左側(cè)mCRC中cet療效優(yōu)于Bev這一不爭的事實(shí)，然后再結(jié)合毒性、患者意愿、治療花費(fèi)等其他元素來綜合考慮，總體來說，還是會(huì)優(yōu)先推薦Cet用于左側(cè)mCRC的治療?？傊?，近幾年內(nèi)，該話題會(huì)持久成為晚期腸癌治療中備受關(guān)注的熱點(diǎn)，相信也必將對(duì)我們的臨床實(shí)踐產(chǎn)生影響。對(duì)于2017版NCCN指南的更新，盡管仍有不盡人意之處，但它仍然是具有劃時(shí)代的意義，應(yīng)該歡迎。我好奇的是，現(xiàn)在就等著看ESMO指南會(huì)怎樣來看部位的問題，何時(shí)會(huì)納入指南？會(huì)如何推薦，會(huì)不會(huì)更含蓄一些：右半說得沒那么絕對(duì)，左半也有些對(duì)EGFR的傾向性？拭目以待。附：2017NCCN指南「討論」部分關(guān)于原發(fā)瘤部位的文字部分內(nèi)容原發(fā)腫瘤部位的價(jià)值越來越多的證據(jù)表明在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中，原發(fā)瘤的部位可能不但是預(yù)后因素，也是EGFR抑制劑的療效預(yù)測因素。例如，來自意大利三個(gè)中心的75例右半mCRC患者，一線或后線治療中接受西妥昔單抗，帕尼單抗或西妥昔單抗/伊立替康治療，根據(jù)原發(fā)瘤部位分析了療效。最后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶在右半的患者沒有一例出現(xiàn)客觀緩解的，與之相對(duì)，原發(fā)瘤在左半的患者，客觀緩解率為41%。右半和左半的中位PFS分別是2.3對(duì)6.6個(gè)月。原發(fā)瘤部位對(duì)EGFR單抗療效預(yù)測的最強(qiáng)有力證據(jù)來自CALGB/SWOG80405研究。該研究結(jié)果顯示對(duì)于全RAS野生型mCRC患者，原發(fā)瘤位于右側(cè)（回盲部到肝曲）時(shí)，一線治療接受含貝伐單抗的治療患者相較西妥昔單抗治療者，具有更長的OS;而當(dāng)原發(fā)瘤位于左側(cè)時(shí)（脾曲到直腸），接受西妥昔單抗治療者較貝伐單抗治療者具有更長的OS。與貝伐單抗相比，左半患者接受西妥昔單抗治療后OS被延長了（39.3月對(duì)比32.6月），但在右半患者中卻縮短了（13.6月對(duì)比29.2月）。上述這些以及其他數(shù)據(jù)提示，原發(fā)瘤起源于右側(cè)的mCRC患者，如果有任何獲益的話，西妥昔單抗和帕尼單抗帶來的獲益也是微乎其微的。關(guān)于整個(gè)結(jié)腸中各種分子亞型的非隨機(jī)分布，專家組相信原發(fā)瘤部位是反映這個(gè)特征的一個(gè)替代指標(biāo)，正在進(jìn)行的對(duì)這些研究中標(biāo)本組織的進(jìn)一步分析將有助于了解左右半的生物學(xué)特征差異，來更好解釋目前我們已經(jīng)觀察到的EGFR靶向藥物在左右半mCRC患者中的療效差異。在此之前，對(duì)于mCRC的一線治療，僅有那些原發(fā)瘤位于右半的患者應(yīng)該給予西妥昔單抗或帕尼單抗。證據(jù)也提示對(duì)于后線治療，原發(fā)瘤部位也是EGFR單抗療效的預(yù)測指標(biāo)，但專家組需要等待更多的確證研究。在此之前，RAS野生型的所有mCRC患者可以考慮在后線治療中給予西妥昔單抗或帕尼單抗，如果之前未曾接受過此類治療的話。首次推薦PDT單抗免疫治療用于dMMR/MSI-H的mCRC之末線治療2017版NCCN指南中首次將免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1單抗Pembrolizumab和Nivolum