醫(yī)學(xué)知識一3藥動學(xué)

第三章藥物代謝動力學(xué)簡稱藥動學(xué),是指研究機體對藥物的作用。包括吸收、分布、代謝、排泄；血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。第三章學(xué)習(xí)要求掌握：藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運：被動轉(zhuǎn)運影響藥物吸收的因素：首過消除藥物分布及其影響因素：藥物與血漿蛋白結(jié)合藥物代謝及其影響因素：肝腸循環(huán)藥物代謝動力學(xué)的基本概念和參數(shù)；第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運藥物的藥動學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進行多次轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運：藥物吸收、分布、排泄的過程。生物膜包括細胞膜和各種細胞器膜。生物膜結(jié)構(gòu)及其特點主由膜磷脂與蛋白質(zhì)雙分子層組成：故脂溶性物質(zhì)易通過。有膜孔：故水及水溶性小分子物質(zhì)也能通過；有特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：故水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過。第一節(jié)藥物跨膜轉(zhuǎn)運的方式（一）被動轉(zhuǎn)運1.脂溶擴散（簡單擴散）；2.膜孔擴散（濾過、水溶擴散）；3.易化擴散（載體擴散）；（二）主動轉(zhuǎn)運；轉(zhuǎn)運方向：高濃度--低濃度特點：不消耗能量不需要載體（除易化擴散）無飽和限速無競爭性抑制一、被動轉(zhuǎn)運1.脂溶擴散（簡單擴散）指脂溶性藥物通過溶于脂質(zhì)膜的被動轉(zhuǎn)運。

絕大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運方式影響擴散速度的因素：①.膜兩側(cè)的藥物濃度差；②.藥物的脂溶性:油/水分配系數(shù)③.藥物的解離度：Ka;環(huán)境的pH值阿司匹林pKa3.5,當(dāng)在胃酸中，非解離型藥物的比例為多少？在血液中的非解離型藥物比例為多少？（胃酸pH1.5,血液pH7.5）（2）轉(zhuǎn)運規(guī)律

①弱酸性藥物：體液pH，解離，轉(zhuǎn)運體液pH，解離，轉(zhuǎn)運②弱堿性藥物：體液pH，解離，轉(zhuǎn)運體液pH，解離，轉(zhuǎn)運弱酸性藥物易分布在堿性環(huán)境中，反之亦然。

2.膜孔擴散（水溶擴散、濾過）：水溶性的藥物借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓被水帶到低壓一側(cè)的過程。水、乙醇、尿素、乳酸等。特點：（1）直徑<膜孔；（2）擴散速率與濃度差成正比3.易化擴散（載體擴散）：通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)，即“通透酶”幫助的一種擴散，不消耗能量。如葡萄糖；Na+;K+;Ca2+特點

（1）不耗能；（2）需載體；（3）飽和限速性（4）競爭性抑制現(xiàn)象

擴散速度：易化擴散>脂溶擴散

（二）主動轉(zhuǎn)運方向：藥物由低濃度——高濃度特點：需要載體；需要能量；飽和性限速性；有競爭性抑制

膜動轉(zhuǎn)運：胞飲、胞吐

轉(zhuǎn)運方式順/逆濃度差是/否需載體是/否需能量轉(zhuǎn)運藥物特點被動轉(zhuǎn)運脂溶擴散膜孔擴散載體擴散順順順否否是否否否脂溶性水溶性小分子水溶性大分子主動轉(zhuǎn)運逆是是少轉(zhuǎn)運方式的區(qū)別藥物的體內(nèi)過程吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄第二節(jié)吸收定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。特例：靜脈注射和靜脈滴注常用的給藥途徑：口服給藥影響因素：（1）藥物方面藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。劑型、溶出度、在消化道穩(wěn)定性等1、消化道給藥主要吸收部位：胃腸道（4）其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。（2）胃腸功能：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。（3）首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。2、舌下給藥舌下靜脈——直接進入體循環(huán)適合：胃腸道中易破壞首過消除明顯如硝酸甘油、異丙腎上腺素。3、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。二、注射給藥(存在吸收)常用：皮下注射（sc）、肌肉注射（im）特點：吸收迅速、完全—脂溶擴散，膜孔擴散適用：胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）三、吸入給藥吸入給藥，氣霧劑、粉霧劑等

經(jīng)肺吸收進入血液循環(huán)或治療鼻咽局部疾病四、經(jīng)皮給藥皮膚給藥，膜劑，貼劑，膏劑等

可發(fā)揮局部或全身作用吸入>舌下>肌肉注射>皮下注射>口服>直腸>皮膚第三節(jié)分布定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運至組織器官的過程。特點：不均勻，動態(tài)變化藥物作用快慢和強弱——分布進入靶器官的速度和濃度消除的快慢——分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。影響藥物分布的因素1.藥物與血漿蛋白結(jié)合特點：1、差異性2、結(jié)合型藥物無藥理活性3、飽和性4、競爭性5、可逆性6、非特異性藥物血漿蛋白結(jié)合物血漿蛋白結(jié)合率的臨床意義當(dāng)藥物結(jié)合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強；兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強。如：雙香豆素——保泰松當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。2、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD易通過。（2）胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障3、體液的pH和藥物pKa藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素；一般弱堿性藥物在細胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。苯巴比妥的中毒？四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第四節(jié)轉(zhuǎn)化代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合第二步：藥物或代謝物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）二、藥物轉(zhuǎn)化的意義：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝微粒體酶（非專一性酶）混合功能氧化酶系統(tǒng)。位置：肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-脂溶性藥物CYP450酶系統(tǒng)特點：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源?。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個體差異?！瘼?/p>

易受藥物等外界因素的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

除結(jié)合型藥物外脂溶性高、非解離型藥物及代謝物競爭2.膽汁排泄：肝腸循環(huán)3.其他途徑藥物無活性結(jié)合物膽囊生物轉(zhuǎn)化肝臟膽道小腸原型藥物腸道吸收腸道酶門靜脈乳汁、胃、唾液等第六節(jié)動力學(xué)的基本概念藥量-時間關(guān)系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線（C-T）：以時間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。潛伏期持續(xù)期殘留期MTCTmax藥時曲線下面積AUC吸收入血的累積藥量二.▲生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）血管外給藥時，藥物制劑被機體吸收利用的程度和速度。評價藥物制劑質(zhì)量的指標(biāo)。2、相對生物利用度1、絕對生物利用度吸收入體循環(huán)的藥量給藥量×100%F=AUC(血管外給藥)×100%F=AUC(血管內(nèi)給藥)AUC(供試藥)×100%F=AUC(標(biāo)準(zhǔn)品)某藥劑量相等的三種制劑的F比較

F相等,但Tpeak及Cmax不等消除5單位/h

2.5單位/h

1.25單位/h

3、藥物消除類型當(dāng)Ct=1/2C0時

t1/2=lg2×2.303/ke=0.693/ke特點:t1/2

是一個恒定值，不隨血藥濃度變化；說明機體消除能力有余，大多數(shù)藥物按恒比消除。dCdt=-keCCt=C0e-ket

（1）一級動力學(xué)消除(恒比消除)單位時間內(nèi)消除恒定比例的藥量。消除2.5單位/h

2.5單位/h

2.5單位/h

（2）零級動力學(xué)消除（恒量消除）單位時間內(nèi)消除恒定數(shù)量的藥量。

當(dāng)Ct=1/2C0時t1/2=C0/2k

特點：t1/2隨血藥濃度高低變化。由于血藥濃度過高超出機體消除能力極限,而以最大速率自體內(nèi)消除——主動轉(zhuǎn)運、易化擴散等飽和時dCdt=-k

Ct=C0-kt3、非線性消除是指少部分藥物以零級動力學(xué)和一級動力學(xué)混合的方式消除。如苯妥英鈉、心得安、苯海拉明、保泰松、乙醇等如：乙醇在血液中濃度＜0.05mg/ml時，按一級動力學(xué)消除；當(dāng)>0.05mg／ml時，則轉(zhuǎn)成按零級動力學(xué)消除。方向：零級動力學(xué)一級動力學(xué)4.▲半衰期（t1/2）---通常指血漿半衰期血漿半衰期指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間

臨床意義1.表示消除快慢，t1/2長，消除慢；2.給藥方案：多次給藥方案的給藥間隔時間最好接近t1/23.按照t1/2的長短可以將藥物分類4.單次給藥經(jīng)4-6個t1/2基本消除，定時定量多次給藥經(jīng)

4-6個t1/2達▲穩(wěn)態(tài)血藥濃度（坪值）；5、肝腎功能不良者t1/2將改變

▲穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css

坪值）

多次給藥血藥濃度呈鋸齒狀上升，開始時消除速度小于給藥速度，當(dāng)經(jīng)4-6個t1/2時消除速度趕上給藥速度時（給藥量與消除量達到動態(tài)平衡），血藥濃度形成相對穩(wěn)態(tài)的水平，此時稱為穩(wěn)態(tài)濃度（Css）或稱坪值（plateau）

Ct若能將穩(wěn)態(tài)濃度的波動控制在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)是最理想的狀況一級動力學(xué)消除與累積量半衰期體內(nèi)殘留被消除反復(fù)用藥個數(shù)藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22ABCD5.表觀分布容積（Vd）指血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，按此時的血藥濃推算體內(nèi)藥物總量在理論上應(yīng)占有的體液容積Vd(L或L/kg)=A(體內(nèi)藥物總量mg)C(血藥濃度mg/L)=FDCF為生物利用度；D為給藥劑量；C為血藥濃度

70kg正常人：Vd＝5L表示藥物大部分分布于血漿。Vd＝10～20L則分布于全身體液。Vd>45L則表示藥物巳分布到了組織器官中（細胞內(nèi)）。Vd>100則表示藥物肯定集中分布至某個器官內(nèi)（如碘集中于甲狀腺）或更大范圍組織內(nèi)分布（如骨髂、肌肉或脂肪等組織中）。血漿5L細胞間液10L細胞內(nèi)液30LVd的含義：1.推測藥物在體內(nèi)的分布范圍程度：分布范圍廣不廣，結(jié)合程度高不高。例如：地高辛A=0.5mg（

已給藥物的總量）;C=0.78ng/ml（血漿藥物濃度）

Vd＝A／C=645L則表示該藥肯定在某個器官組織內(nèi)集中分布（心肌中濃度為血濃30倍，另外還分布于脂肪等組織中)2.初步推算用藥劑量：C希望的血漿藥物濃度×Vd該藥表觀分布容積=

A應(yīng)給藥物總量Vd意義：6、房室模型要點:▲一種數(shù)學(xué)模型。▲根據(jù)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化速率不同，劃分房室?！c生