抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害2024/3/12抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害前言抗感染藥是臨床應(yīng)用最廣的一類藥物，在多種疾病的治療中均可涉及，因而其所致不良反應(yīng)也較常發(fā)生，其中血液系統(tǒng)損害較為常見?？垢腥舅帉?dǎo)致的血液系統(tǒng)損害可表現(xiàn)為溶血性貧血、白細(xì)胞減少（或粒細(xì)胞缺乏）、血小板減少或全血細(xì)胞減少等。臨床醫(yī)師應(yīng)重視抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害，在臨床工作中須合理應(yīng)用抗感染藥

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

免疫機制

藥物性溶血性貧血常由免疫反應(yīng)引起

約翰遜（Johnson）等對近20年發(fā)生的藥物性溶血性貧血行回顧性分析，在71例患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了針對23種藥物的73種藥物依賴性抗體，其中37種（51%）抗體與頭孢菌素有關(guān)，12種（16%）與青霉素或其衍生物有關(guān)，其他與奎寧、左氧氟沙星或某些非抗感染藥有關(guān)

對藥物所致免疫性溶血性貧血，治療原則與免疫性溶血性貧血相同抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

免疫復(fù)合物形成

免疫復(fù)合物形成是最常見的免疫機制，代表藥物是奎寧、異煙肼和利福平藥物或其代謝產(chǎn)物為半抗原，與血漿蛋白形成完全抗原后刺激機體產(chǎn)生抗體[多為免疫球蛋白（IgM)型抗體]，偶為IgG型，吸附于紅細(xì)胞表面。當(dāng)再次用藥時，藥物與抗體結(jié)合成抗原-抗體復(fù)合物，激活補體系統(tǒng)從而破壞紅細(xì)胞臨床表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血，患者可發(fā)生血紅蛋白血癥、血紅蛋白尿，并可能發(fā)生急性腎衰竭，直接抗人球蛋白試驗（DAT）陽性，在孵育時加入新鮮正常人血清（補體）可發(fā)生溶血。很小劑量的藥物即可導(dǎo)致溶血，但患者須有同種藥物應(yīng)用史

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

藥物作為抗原

藥物可作為完全抗原誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體，代表藥物是青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素和磺胺類藥物藥物結(jié)合于紅細(xì)胞膜后，患者體內(nèi)產(chǎn)生的抗藥物抗體破壞與藥物結(jié)合的紅細(xì)胞，對未結(jié)合藥物的紅細(xì)胞無影響此類患者DAT陽性，而間接抗人球蛋白試驗（IAT）陰性，自紅細(xì)胞洗脫的抗體不能與正常人紅細(xì)胞結(jié)合。體外將藥物與紅細(xì)胞在37℃孵育后，加入患者紅細(xì)胞洗脫液和血清抗體，對有反應(yīng)者，結(jié)合其抗感染藥應(yīng)用史、溶血表現(xiàn)，可明確診斷為藥物性溶血性貧血。由于抗體僅針對藥物，所以患者在停藥后溶血很快停止。

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

藥物和紅細(xì)胞均作為抗原

藥物和紅細(xì)胞均可作為抗原，分別誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗藥物抗體和抗紅細(xì)胞（尤其是Rh抗原系統(tǒng)和I/i抗原系統(tǒng)）抗體。該免疫反應(yīng)與機體在藥物-紅細(xì)胞復(fù)合物形成后對藥物的敏感性有關(guān)。

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

非免疫機制-直接損傷紅細(xì)胞膜

有些藥物直接損傷紅細(xì)胞膜而造成溶血。例如兩性霉素B有親脂性，可與紅細(xì)胞膜的脂質(zhì)結(jié)合，使細(xì)胞膜對鈉離子通透性增大，從而發(fā)生溶血

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害一溶血性貧血

非免疫機制-G6PD缺乏

對于6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）缺乏癥患者，由于其G6PD缺乏或活性降低，紅細(xì)胞不能維持足量的還原型谷胱甘肽，因此在應(yīng)用氧化劑類抗感染藥時，藥物在紅細(xì)胞內(nèi)形成過氧化物，導(dǎo)致高鐵血紅素生成、珠蛋白變性、紅細(xì)胞膜過氧化損傷，從而發(fā)生血管內(nèi)溶血。溶血嚴(yán)重程度與G6PD缺乏程度以及藥物劑量有關(guān)此類藥物包括磺胺類藥物、奎寧、氨基喹啉類抗瘧藥、砜類抗麻風(fēng)病藥、硝基呋喃類抗生素等。臨床醫(yī)師在處方氧化劑類抗感染藥時，應(yīng)仔細(xì)詢問患者家族史和既往用藥史。

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害二血小板減少和凝血異常

血小板減少

藥物或其代謝產(chǎn)物可與血小板膜成分（血小板GPⅡb/Ⅲa或GPⅠb/Ⅴ/Ⅸ）結(jié)合，刺激機體產(chǎn)生IgG抗體，抗體的Fab端和Fc端分別與藥物和巨噬細(xì)胞Fc受體結(jié)合，可加速血小板清除

典型的藥物性血小板減少患者可發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥，血小板計數(shù)可低于20×109/L?；颊咴谟盟幒?～2周甚至更久出現(xiàn)淤點、紫癜、嚴(yán)重血小板減少，有時伴發(fā)過敏的全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹。下列抗感染藥可能會導(dǎo)致血小板減少（表）。

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害二血小板減少和凝血異常

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害二血小板減少和凝血異常

血小板減少

在除外其他疾病引起的血小板減少癥后，醫(yī)師應(yīng)要求患者停用所有可疑藥物，如必須用藥，則應(yīng)選擇與原藥免疫原性無交叉反應(yīng)的替代藥在停藥后數(shù)天，患者的血小板水平會自行恢復(fù)，部分患者需2周或更長時間，少數(shù)患者經(jīng)數(shù)周才可恢復(fù)，可能是由于體內(nèi)產(chǎn)生了不依賴于藥物的血小板自身IgG抗體。此病通常在患者無意中再次用藥時被確診。

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害二血小板減少和凝血異常

血小板減少

患者在有致命性出血傾向時，應(yīng)輸注血小板。大劑量丙種球蛋白（劑量為1g/kg）連續(xù)應(yīng)用2日有時亦有效。皮質(zhì)類固醇對藥物性免疫性血小板減少的療效尚待明確?？垢腥舅幩卵合到y(tǒng)損害二血小板減少和凝血異常

凝血異常

近年來有學(xué)者報告，三代頭孢菌素可引起消化道出血，尤其是在應(yīng)用頭孢哌酮的患者中，消化道出血發(fā)生率較高。這與頭孢哌酮抑制或破壞腸道正常菌群、使其不能合成維生素K從而導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物生成減少有關(guān)對于此類患者，實驗室檢查通常顯示其凝血酶原時間延長，維生素K治療有效

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害三白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

發(fā)生機制也分為免疫性和非免疫性免疫機制與用藥劑量無關(guān)，藥物作為半抗原進(jìn)入人體后，與白細(xì)胞膜蛋白結(jié)合形成完全抗原，使機體產(chǎn)生能引起粒細(xì)胞凝集的抗體IgG或IgM，通常在服藥不久后患者即發(fā)生白細(xì)胞減少，甚至粒細(xì)胞缺乏非免疫機制與長期或大劑量用藥有關(guān)，機體的細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞復(fù)制受到干擾，常出現(xiàn)于用藥數(shù)天或數(shù)周后

抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害三白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

以下藥物可能會導(dǎo)致白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏：氯霉素、大劑量青霉素、氨芐青霉素、新生霉素、兩性霉素B、頭孢菌素、磺胺類藥物、鏈霉素、異煙肼、利福平、米帕林、奎寧、撲瘧喹啉、伯氨喹啉和乙胺嘧啶等抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害三白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏

在出現(xiàn)藥物性白細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏時，患者應(yīng)停用相關(guān)藥物，可應(yīng)用升白細(xì)胞藥物。通常白細(xì)胞水平恢復(fù)較快，但有少數(shù)粒細(xì)胞缺乏患者可能會出現(xiàn)感染所致或藥物相關(guān)的急性造血功能停滯，醫(yī)師應(yīng)警惕此類事件的發(fā)生抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害四骨髓造血功能衰竭

少數(shù)抗感染藥可通過免疫機制損傷骨髓造血干細(xì)胞，從而導(dǎo)致造血功能衰竭[或急性造血功能停滯、藥物相關(guān)性再生障礙性貧血（簡稱再障）]與抗腫瘤藥相比，抗感染藥所致骨髓衰竭的發(fā)生率極低，可能導(dǎo)致此類事件發(fā)生的藥物較少?？垢腥舅幩卵合到y(tǒng)損害四骨髓造血功能衰竭

發(fā)病機制包括免疫機制和非免疫機制免疫機制與藥物劑量無關(guān)，而與機體的敏感性有關(guān)，在停藥后患者骨髓抑制作用的逆轉(zhuǎn)快慢亦不同。對于病情嚴(yán)重、骨髓造血功能恢復(fù)慢者，醫(yī)師常須根據(jù)再障治療原則給予強烈免疫抑制和促造血治療。極少數(shù)患者屬此類情況非免疫機制是一種藥物毒性反應(yīng)，與體內(nèi)藥物累積量相關(guān)。藥物累積至一定量時會直接損傷骨髓造血微環(huán)境或造血干細(xì)胞(或造血祖細(xì)胞)，可發(fā)生于任何人。氯霉素所致再障常發(fā)生于用藥過程中或數(shù)周至數(shù)月后，通常由非免疫機制所致?；颊邞?yīng)停用藥物，同時接受促造血治療。骨髓造血在1個月內(nèi)恢復(fù)者可稱為急性造血功能停滯抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害四骨髓造血功能衰竭

除氯霉素、磺胺類藥物外，某些抗生素（鏈霉素、四環(huán)素、甲氧西林、氨芐西林）、抗寄生蟲藥（米帕林、氯喹、甲氟喹、甲苯咪唑、阿苯達(dá)唑）、抗麻風(fēng)病藥（氨苯砜）等均有導(dǎo)致再障的可能性，但較罕見抗感染藥所致血液系統(tǒng)損害小結(jié)

抗感染藥如同雙刃劍，在治療感染性疾病的同時也可能產(chǎn)生血液系統(tǒng)毒性。應(yīng)用抗感染藥的患者通常有導(dǎo)致感染的基礎(chǔ)疾病，因此醫(yī)師應(yīng)注意鑒別引起血象異常的原因