高危HPV感染及應(yīng)對(duì)策略

高危HPV感染及應(yīng)對(duì)策略2HPV的生物學(xué)特性乳頭瘤病毒科球形,無(wú)包膜病毒環(huán)狀DNA，約8Kb病毒顆粒直徑為50～55nm依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯對(duì)宿主和組織有特異性3HPV的生物學(xué)特性

基因組主要編碼三組基因三個(gè)癌基因，包括E6和E7，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程；兩個(gè)調(diào)節(jié)基因，包括E1和E2，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄和病毒基因組的復(fù)制；兩個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白基因，包括L1和L2，組成病毒顆粒LCRE6E7E1E2E4E5L2L14嗜上皮性，高度的組織特異性不在動(dòng)物體內(nèi)感染，不能在體外培養(yǎng)不進(jìn)入血循環(huán)通過(guò)感染人皮膚和黏膜表面的基底細(xì)胞在細(xì)胞的棘層和角質(zhì)層中復(fù)制免疫逃逸性一般不引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，不伴有炎癥11235HPV機(jī)體清除隱匿性感染感染性病變腫瘤6大約有130余型被公認(rèn)，85型被測(cè)序，至少40型可感染外生殖器和肛門(mén)皮膚。所誘發(fā)的病變包括各種疣狀增生，鱗狀上皮異型增生及惡性腫瘤。根據(jù)其誘導(dǎo)細(xì)胞惡變的能力分為高危型和低危型。7

不同的型別引起不同的臨床表現(xiàn)，根據(jù)侵犯的組織部位不同可分為：皮膚低危型：包括HPV-1、2、3、4、7、10、12、15等與尋常疣、扁平疣、跖疣等相關(guān)；皮膚高危型：包括HPV-5、8、14、17、20、36、38與疣狀表皮發(fā)育不良有關(guān)，其他還與可能HPV感染有關(guān)的惡性腫瘤包括：外陰癌、陰莖癌、肛門(mén)癌、前列腺癌、膀胱癌；黏膜低危型：如HPV-6、11、13、32、34、40、42、43、44、53、54等與感染生殖器、肛門(mén)、口咽部、食道黏膜；黏膜高危型：HPV-16、18、30、31、33、35、39與宮頸癌、直腸癌、口腔癌、扁桃體癌等8Bowen氏樣丘疹病外陰部位原位鱗癌：外陰部Bowen氏病、增殖性紅斑Buschke-Lowenstein瘤：巨大型尖銳濕疣、外陰疣狀癌外陰鱗癌9瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院10月6日宣布，將2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予德國(guó)科學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（右）及兩名法國(guó)科學(xué)家弗朗索瓦絲·巴爾－西諾西（左）和呂克·蒙塔尼（中）。這是三名諾貝爾獎(jiǎng)得主，他們用了十多年時(shí)間發(fā)現(xiàn)：宮頸癌的病原體是HPV。10宮頸癌概況世界范圍內(nèi)宮頸癌是婦女第二常見(jiàn)癌癥。每年新發(fā)病例約500,000，250,000死亡。歐洲：每年超過(guò)25,000新病例，約12,000死亡。美國(guó)：每年近11,000新病例，約4,000死亡。中國(guó)：我國(guó)每年宮頸癌新發(fā)病例約13.15萬(wàn)（我國(guó)女性高危HPV感染率為84.5%?。?1HPV感染HPV感染清除8-24月宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變晚期宮頸癌10-15年早期宮頸癌基底膜12宮頸癌患者中99.8%檢測(cè)HPV陽(yáng)性。95%以上的宮頸癌由高危型HPV感染引起，是人類(lèi)癌瘤發(fā)病中唯一得到完全確認(rèn)的致癌病毒。世界衛(wèi)生組織（WHO）HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌和宮頸細(xì)胞重度不典型增生的必要條件。98%的宮頸癌可以被早期發(fā)現(xiàn)國(guó)際癌癥研究院

(internationalagencyforreaearchoncancer,IARC)13高達(dá)75%的女性在其一生中可能感染HPV。HPV感染多數(shù)不發(fā)展成為宮頸癌，可以在9-16(8-10)個(gè)月消失;大多數(shù)的HPV感染是“一過(guò)性”的，病毒會(huì)在一年內(nèi)自然清除;如果間隔半年2次HPV陽(yáng)性即為：HPV持續(xù)感染。1428%的持續(xù)感染者,在2年內(nèi)發(fā)展為CINI；70%的持續(xù)感染者4年內(nèi)發(fā)展為CINII;

宮頸癌的發(fā)生需要高危型HPV持續(xù)感染15CIN分級(jí)CIN1（輕度非典型增生）

細(xì)胞異型性輕，排列不整齊，但仍保持極性，異常增殖細(xì)胞限于上皮層下1/3。CIN2（中度非典型增生）

細(xì)胞異型性明顯，排列較紊亂，異常增殖細(xì)胞占據(jù)上皮層下2/3。CIN3（重度非典型增生及原位癌）

重度非典型增生的上皮細(xì)胞異型性顯著，失去極性，異常增殖細(xì)胞擴(kuò)展至上皮的2/3或幾乎全層，難以與原位癌區(qū)別。原位癌的上皮異型性細(xì)胞累及全層，極性消失，核異型性顯著，核分裂相多見(jiàn)。上皮基底膜完整，無(wú)間質(zhì)浸潤(rùn)。16病理學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查免疫組化檢測(cè)原位雜交技術(shù)檢測(cè)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)DNA芯片分型檢測(cè)雜交捕獲DNA分析17我科目前開(kāi)展檢測(cè)方法高危型16、18熒光探針檢測(cè)方法（不分型，132元/例）低危型6、11熒光探針檢測(cè)方法（不分型，132元/例）HPV21分型檢測(cè)方法（芯片探針雜交，332元/例）HPV21分型熒光探針檢測(cè)方法（即將開(kāi)展，332元/例）

用熒光探針?lè)中偷姆椒ㄌ娲粜酒结樂(lè)中偷姆椒?，新方法在操作時(shí)間（6小時(shí)縮短為2.5小時(shí)）和實(shí)驗(yàn)室污染方面均更優(yōu)于舊方法。18FQ-PCR檢測(cè)HPV-DNA熒光探針定量PCR方法直接檢測(cè)HPV-DNA，比核酸分子雜交技術(shù)更具敏感性、特異性，快速、準(zhǔn)確。該方法簡(jiǎn)便，提高了HPV的檢測(cè)水平。

HPV-DNA是美國(guó)FDA規(guī)定的婦女宮頸癌篩查的必檢項(xiàng)目19HPV-DNA檢測(cè)的臨床意義判斷高危HPV感染及持續(xù)性感染。用于宮頸癌的篩查，提高宮頸癌篩查的覆蓋率和準(zhǔn)確性HPV檢測(cè)敏感度達(dá)到85%以上，可減少單純依據(jù)液基細(xì)胞學(xué)檢查造成的宮頸病變漏診，從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸高度病變，盡早給予干預(yù)和治療，阻斷浸潤(rùn)癌的發(fā)生?？梢怨烙?jì)病毒載量與患癌癥風(fēng)險(xiǎn)，以評(píng)估療效與預(yù)后。可與細(xì)胞學(xué)方法聯(lián)合使用。用于子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CINII、Ⅲ）和癌癥治療后的監(jiān)測(cè)和隨訪。

20HPV檢測(cè)適用人群尖銳濕疣患者任何有三年以上性行為婦女。21歲以上有性行為的婦女。高危婦女。對(duì)決定要妊娠的婦女。愛(ài)人患過(guò)性病的婦女。宮頸病變及宮頸癌患者治療后的隨訪21去除患者自身影響因素治療伴隨疾?。航Y(jié)體締組織病、腫瘤、糖尿病、HIV感染；局部不利因素：包皮過(guò)長(zhǎng)、婦科炎癥、陰部濕疹等；特殊部位：肛周、肛內(nèi)、尿道；不良生活方式：煙酒、焦慮、疲勞、其他：妊娠、避孕藥等。22徹底去除疣體:激光、冷凍、ALD-PDT、藥物、手術(shù)；局部用藥：米喹莫特、干擾素（外用、局部注射）；全身免疫調(diào)節(jié)劑：免疫功能低下者；協(xié)同婦產(chǎn)科。23HPV疫苗

預(yù)防性疫苗：

針對(duì)健康人群。靶向病毒衣殼蛋白L1和L2，刺激機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性中和抗體，以阻斷HPV感染。

治療性疫苗：

應(yīng)用對(duì)象為已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的病毒和HPV導(dǎo)致的異常細(xì)胞。

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目前FDA批準(zhǔn)了三種HPV疫苗用以有效預(yù)防HPV感染:二價(jià)疫苗：針對(duì)