CDK46抑制劑治療HR陽(yáng)性HER2陰性乳腺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2023版)

CDK4/6抑制劑治療HR陽(yáng)性HER-2陰性乳腺癌臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2023版)·細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(CDK4/6)抑制劑為激素受體(HR)

陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)陰性乳腺癌患者的臨床治療模

式帶來(lái)變革性的突破。中國(guó)已上市的CDK4/6

抑制劑包括瑞波西利、哌柏西利、阿貝西利和達(dá)爾西利。·對(duì)于HR陽(yáng)性HER-2陰性局部晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌，

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)方案，能夠延長(zhǎng)患者的生存。在早期乳腺癌輔助治療階段，也已有CDK4/6

抑制劑取得陽(yáng)性結(jié)果并獲批適應(yīng)證。前言·目

前

，CDK4/6

抑制劑廣泛進(jìn)入中國(guó)臨床實(shí)踐，為進(jìn)一步提高CDK4/6抑制劑在中國(guó)的規(guī)范化應(yīng)用，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)在2021版《CDK4/6抑制劑治療激素受體陽(yáng)性人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識(shí)》基礎(chǔ)上，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥瑢?duì)該共識(shí)進(jìn)行更新，系統(tǒng)性介紹CDK4/6抑制劑的藥理學(xué)特征、在晚期及早期乳腺癌中的適應(yīng)證、患者用藥監(jiān)測(cè)以及不良事件管理等，以期推進(jìn)臨床決策的精準(zhǔn)性，達(dá)到延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量的最終目標(biāo)。前言·乳腺癌已經(jīng)成為全球女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，治療方法的不斷革新很大程度改善了患者的總體生存和預(yù)后。約70%的乳腺癌患者為激素受體(hormonereceptor,HR)陽(yáng)性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor

2,HER-2)陰性。·細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(cyclin

dependent

kinase,CDK4/6)抑制劑獲批

及應(yīng)用改變了HR+/HER-2-

晚期乳腺癌的臨床治療模式，患者生存也獲得突破性改善?！ぷ?015—2021年，美國(guó)真實(shí)世界臨床實(shí)踐中接受CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌一線治療的患者比例已從20%增至53%,<60歲的乳腺癌患者使用比例達(dá)到80%以上。前言·隨著藥物的不斷研發(fā)與上市，在中國(guó)CDK4/6

抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療臨床應(yīng)用較之前也有明顯增加，為了加深臨床醫(yī)師對(duì)此類藥物的認(rèn)知，國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心乳腺癌專家委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)在2021版《CDK4/6

抑制劑治療激素受體陽(yáng)性人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性晚期乳腺癌的臨床應(yīng)用共識(shí)》基礎(chǔ)上，基于臨床研究證據(jù)，結(jié)合我國(guó)目前CDK4/6抑制劑藥物的可及性，組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥瑢?duì)該共識(shí)進(jìn)行更新，旨在對(duì)CDK4/6抑制劑藥物進(jìn)行系統(tǒng)性概述，從而為臨床醫(yī)師更好地了解和應(yīng)用CDK4/6抑制劑藥物提供建議和參考。前言·CDK

是細(xì)胞分裂的重要調(diào)節(jié)劑，

CDK4

和CDK6

控制著細(xì)胞從G?

期到S期的轉(zhuǎn)變，且活性主要受D

家族細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)。

CDK4/6

抑制劑會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。血液系統(tǒng)腫瘤對(duì)CDK6

的依賴性更強(qiáng)，而乳腺癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞周期蛋白D1-CDK4的依賴性更強(qiáng)。CDK4/6

抑制劑歷經(jīng)三代變革，從廣泛抑制CDK激酶到不斷聚焦CDK4/6

選擇性，療效和不良反應(yīng)進(jìn)一步改善?！つ壳吧鲜兄委熑橄侔┑?種CDK4/6

抑制劑，均抑制CDK4和CDK6激酶的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)可抑制上游雌激素受體信號(hào)通路的表達(dá)，與內(nèi)分

泌治療之間存在協(xié)同增效的作用，達(dá)到延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。也有相關(guān)研究表明，

CDK4/6抑制劑同樣具有免疫調(diào)節(jié)以及誘導(dǎo)細(xì)胞衰老等作用，該作用機(jī)

制可能與總生存獲益相關(guān)。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效(一)CDK4/6

抑制劑在絕經(jīng)后HR+/HER-2-

晚期乳腺癌中的療效·晚期乳腺癌的治療目標(biāo)包括緩解癥狀、延長(zhǎng)生存及提高生活質(zhì)量?？偵鏁r(shí)間(overallsurvival,OS)是抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)首選終點(diǎn)指標(biāo)，是指南推薦治療方案的重要考量標(biāo)準(zhǔn)。1.

晚期一線研究：·CDK4/6

抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑(aromataseinhibitor,AI)的臨床研究中(MONALEESA-2研究、PALOMA-2

研究、MONARCH-3研究和DAWNA-2)均入組絕經(jīng)后一線治療的HR+/HER-2-

晚期乳腺癌患者(表1)。盡管每個(gè)研究的無(wú)進(jìn)展

生存時(shí)間(progression-freesurvival,PFS)略有差異，但與AI單藥相比，

CDK4/6抑制劑聯(lián)合方案均顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)近50%,HR

為0.51~0.56。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效·截至目前，僅MONALEESA-2研究報(bào)告有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的長(zhǎng)期OS獲益，其他研究的OS結(jié)果尚未達(dá)到或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；贠S的獲益，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南在晚期一線治療中將瑞波西

利列為I

級(jí)證據(jù)進(jìn)行推薦。·以中國(guó)人群為主的LEE011A2206、PALOMA-4

及MONARCHplus研究充分驗(yàn)證了CDK4/6

抑制劑在中國(guó)人群的有效性及安全性

。MONALEESA-3

研究探索了瑞波西利聯(lián)合氟維司群的療效，其中約50%為接受一線治療的患者，

一線亞組OS

達(dá)到67.6個(gè)月。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效研究

例數(shù)治療方案中位PFS(月)PFS

HR(95%CI)

OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-2

668來(lái)曲唑+瑞波西利25.30.56(0.46~0.70)

63.90.76(0.63~0.93)研究[9-10來(lái)曲唑16.01

51.4

1PALOMA-2研究[1-12]

666來(lái)曲唑+哌柏西利來(lái)曲唑27.614.50.563(0.461~0.687)

53.90.956(0.777~1.177)151.21MONARCH-3研究[13-14]493非甾體類AI+阿貝西利非甾體類Al29.014.80.518(0.415~0.648)67.10.754(0.584~0.974)54.5

1DAWNA-2研究[15]

456來(lái)曲唑或阿那曲唑+達(dá)爾西利

來(lái)曲唑或阿那曲唑30.618.20.51(0.38~0.69)

NR

NRLEE011A2206研究[16]

154來(lái)曲唑+瑞波西利來(lái)曲唑NE18.50.400(0.26~0.62)1NR

NRPALOMA-4研究

340來(lái)曲唑+哌柏西利21.50.68(0.53~0.87)

NR

NR(亞洲人群)[1]來(lái)曲唑13.9MONARCH

plus研究463隊(duì)列A:非甾體類AI+阿貝西利；隊(duì)列A:28.3;14.7隊(duì)列A:0.476(0.348~0.649)NR

NR(亞洲人群)[18]非甾體類AI隊(duì)列B:氟維司群+阿貝西利；

氟維司群隊(duì)列B:11.4;5.61隊(duì)列B:0.480(0.322~0.715)MONALEESA-3研究

366瑞波西利+氟維司群33.60.55(0.42~0.72)

67.6

0.67(0.50~0.90)一線人群[19]氟維司群19.251.8

1CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效注：CDK4/6:

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:

激素受體；

HER-2:

人表皮生長(zhǎng)因子受體2;PFS:無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；OS:總生存時(shí)間；AI:芳香化酶抑制劑；NE:

未達(dá)到；

NR:

未報(bào)告表1

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌藥物一線治療HR+/HER-2-期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究2.

晚期二線研究：·MONALEESA-3、PALOMA-3、MONARCH-2和DAWNA-1研究是關(guān)于CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群用于既往內(nèi)分泌治療失敗人群的重要Ⅲ期研究(表2)。PALOMA-3和MONARCH-2入組的患者大部分為接受二線及后線治療的患者?！?/p>

與CDK4/6

抑制劑聯(lián)合AI研究結(jié)果類似，盡管入組人群不同，但CDK4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群減少疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)類似，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降40%~50%,HR為0.42~0.59;死亡風(fēng)險(xiǎn)下降20%~30%,HR

為0.73~0.76。·MONALEESA-3

和MONARCH-2

研究意向治療人群(intention-to-treatpopulation,ITT)達(dá)到顯著的OS獲益，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降23%~27%;PALOMA-3研究的OS

差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效研究例數(shù)治療方案中位PFS(月)PFS

HR(95%CI)OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-3研究[1920726氟維司群+瑞波西利

氟維司群20.612.80.59(0.49~0.71)153.741.50.73(0.588~0.897)

1PALOMA-3研究[21]521氟維司群+哌柏西利

氟維司群11.24.60.497(0.398~0.620)

134.928.00.81(0.64~1.03)1MONARCH-2研究[22]669氟維司群+阿貝西利

氟維司群16.99.30.539(0.449~0.647)

146.737.30.757(0.606~0.945)1DAWNA-1研究[23]361氟維司群+達(dá)爾西利

氟維司群15.77.20.42(0.31~0.58)1NRNRNRCDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:

人表皮生長(zhǎng)因子受體2;PFS:無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；

OS:

總生存時(shí)間；

NR:未報(bào)告表

2

CD

K4/6抑制劑聯(lián)合氟維司群治療HR+/HER-

2-

晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究(二)CDK4/6

抑制劑在絕經(jīng)前HR+/HER-2-

晚期乳腺癌中的療效·雖然我國(guó)人口正處于老齡化的進(jìn)程中，但乳腺癌的發(fā)病正呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。我國(guó)乳腺癌患者，確診時(shí)2/3處于絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期。·10年(1999—2008年)多中心回顧性臨床流行病學(xué)研究顯示，中國(guó)整體乳腺癌中絕經(jīng)前比例高達(dá)62.9%。中國(guó)國(guó)家癌癥中心(2004—2015年)數(shù)據(jù)顯示，

HR+/HER-2

-晚期乳腺癌中絕經(jīng)前患者占53%。與絕經(jīng)后患者相比，絕經(jīng)前乳腺癌患者HR陽(yáng)性比例更高?！ち硪环矫?，絕經(jīng)前乳腺癌患者也具有特殊的疾病特征，腫瘤異質(zhì)性以及惡性程度更高，侵襲性更強(qiáng)，可能導(dǎo)致更差的預(yù)后。絕經(jīng)前人群應(yīng)在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)單獨(dú)考慮這部分患者特殊的

臨床需求，臨床亟需兼顧療效與生活質(zhì)量的優(yōu)效方案，需要循證醫(yī)學(xué)最為充足的藥物延長(zhǎng)患者生存，提高生活質(zhì)量。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效·CDK4/6

抑制劑對(duì)于晚期絕經(jīng)前人群的探索如表3所示。

MONALEESA-7研究是CDK4/6抑制劑中唯一完全針對(duì)絕經(jīng)前HR+/HER-2

-

晚期乳腺癌患者做出探索的大型Ⅲ期臨床研究，顯著延長(zhǎng)中位OS

至58.7個(gè)月，并可顯著改善患者生活質(zhì)量，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European

Societyfor

Medical

Oncology,ESMO)臨床獲益幅度量表(magnitude

ofclinicalbenefitscale,MCBS)評(píng)分達(dá)到滿分5分。·其他CDK4/6

抑制劑的Ⅲ期臨床研究?jī)H納入部分絕經(jīng)前患者，絕經(jīng)前亞組的PFS獲益如表3所示，無(wú)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降49%~53%,HR為0.47~0.51。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效·以中國(guó)人群為主的LEEO11A2206

橋接研究納入絕經(jīng)前隊(duì)列，結(jié)果顯示，瑞波西利聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑改善中國(guó)絕經(jīng)前HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的生存，中位PFS為27.6個(gè)

月，為中國(guó)絕經(jīng)前HR+/HER-2

-晚期乳腺癌患者一線治療提供了臨床獲益證據(jù)?！ち碛幸豁?xiàng)Ⅱ期RIGHTChoice研究納入既往未接受過(guò)晚期系統(tǒng)治療，具有侵襲性疾病特征(如癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、快速疾病進(jìn)展或內(nèi)臟危象、明顯的癥狀性非內(nèi)臟疾病)的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者，結(jié)果顯示，瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療與化療相比，PFS獲益約1年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位PFS分別為24.0和12.3個(gè)月；HR=0.54,95%CI:0.36~0.79,P=0.0007),提示瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療或可作為該類患者的治療選擇?！?/p>

其他CDK4/6抑制劑(阿貝西利、達(dá)爾西利、哌柏西利)均在臨床研究中納入部分絕經(jīng)前/圍絕

經(jīng)期乳腺癌患者，如表3所示。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效研究絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期患者例數(shù)(占ITT人群比例)治療方案中位PFS

(月)PFS

HR(95%Cl)OS(月)OS

HR(95%CI)MONALEESA-7672(100%)瑞波西利+他莫昔芬/阿那曲唑/來(lái)曲唑+23.80.55(0.44~0.69)58.70.763(0.608~0.956)研究[30-31戈舍瑞林他莫昔芬/阿那曲唑/來(lái)曲唑+戈舍瑞林

13.0148.01MONARCH

2114(17%)阿貝西利+氟維司群+GnRH激動(dòng)劑

28.60.477(0.30~0.76)NR

NR研究[22氟維司群+GnRH激動(dòng)劑

10.26PALOMA-3108(21%)哌柏西利+氟維司群+戈舍瑞林

11.20.50(0.40~0.62)NR

NR研究[21]氟維司群+戈舍瑞林

4.61DAWNA-J[23]160(44%)氟維司群+達(dá)爾西利

NR0.68(0.41~1.14)NR

NR氟維司群DAWNA-2研究[Is]120(39.6%)達(dá)爾西利+來(lái)曲唑/阿那曲唑+戈舍瑞林30.60.51(0.38~0.69)NR

NR來(lái)曲唑/阿那曲唑+戈舍瑞林18.21RIGHTChoice672(100%)瑞波西利+來(lái)曲唑/AI+戈舍瑞林24.00.54(0.36~0.79)NR

NR研究(Ⅱ期)[32醫(yī)師選擇的聯(lián)合化療方案

12.31A2206研究絕經(jīng)前隊(duì)列瑞波西利+NSAI+戈舍瑞林27.60.672(0.448~1.009)NR

NR(中國(guó)人群)[16]156(100%)安慰劑+NSAI+戈舍瑞林

14.71CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效注

：CDK4/6:

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2;人表皮生長(zhǎng)因子受體2;ITT:

意向治療人群；

Al:

芳香化酶抑制劑；NSAI:非甾體芳香化酶抑制劑；

PFS:無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間；

OS:

總生存時(shí)間；

NR:

未報(bào)告表

3

CD

K4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前HR+/HER

-

2

-

晚期乳腺癌的臨床隨機(jī)對(duì)照研究及部分亞組數(shù)據(jù)CDK4/6抑制劑作用機(jī)制及療效(三)CDK4/6

抑制劑在HR+/HER-2

-

晚期乳腺癌進(jìn)展后的再使用·

隨著CDK4/6

抑制劑藥物的陸續(xù)上市和可及性提高，進(jìn)展后再使用的跨線治療成為研究熱點(diǎn)。Ⅱ期MAINTAIN研究顯示，對(duì)于在晚期階段經(jīng)哌柏西利或其他

CDK4/6

抑制劑治療后進(jìn)展的患者，繼續(xù)使用瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療相比內(nèi)

分泌單藥可以改善患者的PFS(分別為5.29和2.76個(gè)月，

HR=0.57,P=0.006)。·另外一項(xiàng)Ⅱ期PACE

研究顯示，在既往CDK4/6

抑制劑聯(lián)合AI進(jìn)展后使用哌柏西利聯(lián)合氟維司群與氟維司群?jiǎn)斡孟啾?，未改善PFS(分別為4.6和4.8個(gè)月，

HR=1.11,雙側(cè)P=0.62)

及OS(分別為24.6和27.5個(gè)月，

HR=1.02),但其中90%患者既往使用的CDK4/6

抑制劑為哌柏西利，因此最佳的跨線模式仍待探索。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效(四)CDK4/6

抑制劑在HR+/HER-2

-早期乳腺癌中的療效·PENELOPE-B

研究、PALLAS

研究、monarchE

研究以及NATALEE

研究均對(duì)比CDK4/6

抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單純內(nèi)分泌治療用于HR+/HER-2

-

早期乳腺

癌輔助治療的有效性(表4)。目前monarchE

和NATALEE研究取得陽(yáng)性結(jié)果，而

PENELOPE-B及PALLAS

研究結(jié)果均未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?！onarchE

研究納入淋巴結(jié)陽(yáng)性的HR+/HER-2-

早期高危乳腺癌患者，與內(nèi)分泌治療相比，2年阿貝西利(150mg,

每天2次)聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療取得無(wú)浸

潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存(invasivetumordisease-freesurvival,IDFS)率顯著獲益，

在中位隨訪42個(gè)月時(shí)，4年IDFS

率研究組和對(duì)照組分別為85.8%和79.4%,組

間差異6.4%;復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低33.6%(HR=0.664,P<0.001)。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效·Ki-67

仍然具有預(yù)后意義，但無(wú)論Ki-67指數(shù)如何，阿貝西利的治療獲益都是相似的?；趍onarchE研究的4年數(shù)據(jù)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療擴(kuò)大適應(yīng)證，適用于HR+HER-2-

淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(≥4枚陽(yáng)性淋巴結(jié)，或1~3枚陽(yáng)性淋巴結(jié)合并至少以下1項(xiàng)：腫瘤大小≥5cm、

組織學(xué)分級(jí)3級(jí)或Ki-67≥20%)的早期乳腺癌成年患者的輔助治療?！み@一擴(kuò)大的輔助治療適應(yīng)證取消了患者的Ki-67評(píng)分要求。無(wú)論Ki-67評(píng)分如何，符合阿貝西利治療條件的高風(fēng)險(xiǎn)患者可以僅根據(jù)淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小和腫瘤分級(jí)來(lái)確定。目前，阿貝

西利是唯一獲批用于輔助治療的CDK4/6抑制劑。·NATALEE

研究納入了具有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的Ⅱ期和Ⅲ期乳腺癌患者，與對(duì)照組內(nèi)分泌單藥相比，研

究組采用3年瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療，顯著提升iDFS,中位隨訪27.7個(gè)月，研究組和對(duì)照組3年iDFS率為90.4%和87.1%,降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)25%(HR=0.748,95%CI:0.618~0.906,P=0.0014)。CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效研究患者類型例數(shù)

治療方案iDFS率

(%)iDFS

HR(95%CI)monarchE研究[39]≥4枚陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)或1~3枚陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)且至少符合以下情況之一：組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，腫瘤大小≥5cm或Ki-67≥20%5637阿貝西利(2年)+5年內(nèi)分泌輔助治療85.8;79.4°安慰劑(2年)+5年內(nèi)分泌輔助治療0.664(0.578~0.762)NATALEE研究[%Ⅱ期包括：IB期；IA期N1;IA期NO+G3;ⅡA期NO+G2+Ki-67≥20%或基因檢測(cè)高危Ⅲ期5101

瑞波西利(3年)+5年內(nèi)分泌輔助治療90.4;87.1b安慰劑(3年)+5年內(nèi)分泌輔助治療0.748(0.618~0.906)Penelope-B研究[7新輔助治療后未達(dá)pCRCPS-EG得分≥3或2分且淋巴結(jié)

陽(yáng)性(ypN+)1250哌柏西利(1年)+5年內(nèi)分泌輔助治療

73;72.4安慰劑(1年)+5年內(nèi)分泌輔助治療0.93(0.74~1.17)PALLAS研究[38]Ⅱ~Ⅲ期5600哌柏西利(2年)+5年內(nèi)分泌輔助治療84.2;84.5“

安慰劑(2年)+5年內(nèi)分泌輔助治療0.96(0.81~1.14)CDK4/6

抑制劑作用機(jī)制及療效注：CDK4/6:

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:

人表皮生長(zhǎng)因子受體2;pCR:病理完全緩解；

CPS-EG:臨床和病理分

期-雌激素受體狀態(tài)和腫瘤分級(jí)；iDFS:無(wú)浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存；“4年iDFS率；3年iDFS

率表

4

CD

K4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療HR+/HER-

2-

早期乳腺癌的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究(一)適用人群1.

適應(yīng)證·CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可用于絕經(jīng)后HR+/HER-2-局部晚期和(或)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。目前CDK4/6

抑制劑在中國(guó)獲批的適應(yīng)證，按照患者類型和疾病階段分為晚期絕經(jīng)前HR+/HER-2-

乳腺癌患者一線治療、晚期絕經(jīng)后HR+/HER-2-

乳腺癌患者一線/二線治療以及早期高危HR+/HER-2-乳腺癌患者的輔助治療。具體適應(yīng)證見(jiàn)表5。臨床應(yīng)用指導(dǎo)藥物名稱適應(yīng)證哌柏西利阿貝西利適用于HR+、HER-2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療早期乳腺癌：聯(lián)合內(nèi)分泌治療(他莫昔芬或芳香化酶抑制劑)用于HR+、HER-2-、淋巴結(jié)陽(yáng)性，高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌成人患者的輔助治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：適用于HR+、HER-2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌：(1)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療；(2)與氟維司群聯(lián)合用于既往曾接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群，適用于既往接受內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HR+、HER-2-的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；聯(lián)合芳香化酶抑制劑作為初始治療，適用于HR+、HER-2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者瑞波西利適用于HR+、HER-2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，與芳香化酶抑制劑聯(lián)合用藥作為女性患者的初始內(nèi)分泌治療；使用內(nèi)分泌療

法治療絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性患者時(shí)應(yīng)聯(lián)用黃體生成素釋放激素激動(dòng)劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;HR:激素受體；HER-2:人表皮生長(zhǎng)因子受體2表

5

CD

K4/6抑制劑藥物在中國(guó)獲批的適應(yīng)證2.

特殊人群(1)內(nèi)臟危象·內(nèi)臟危象是通過(guò)癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和疾病快速進(jìn)展評(píng)估的器官功能障礙。基于既往的臨床實(shí)踐，化療仍然是具有侵襲性疾病特征的晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法?！るS著RIGHTChoice研究數(shù)據(jù)的公布，提示對(duì)于侵襲性較強(qiáng)包括內(nèi)臟危象的絕經(jīng)前患者(伴有癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、疾病快速進(jìn)展或即將發(fā)生內(nèi)臟損害、伴有明顯

的癥狀性非內(nèi)臟轉(zhuǎn)移),CDK4/6抑制劑瑞波西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療是具有臨床獲益的治療選擇。臨床應(yīng)用指導(dǎo)(2)老年人群：用于老年人群時(shí)，哌柏西利、瑞波西利、阿貝西利均無(wú)需調(diào)整劑量，達(dá)爾西利數(shù)據(jù)應(yīng)用有限，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下使用(3)腎功能損傷患者：各CDK4/6

抑制劑在腎功能損傷人群應(yīng)用原則如下。①哌柏西利：輕度、中度或重度腎損傷患者(肌酐清除率≥15ml/min)

無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量。需要血液透析患者的數(shù)據(jù)不充分，無(wú)法對(duì)該人群提供任何劑量調(diào)整建議。臨床應(yīng)用指導(dǎo)②阿貝西利：輕度或中度腎功能損傷患者使用阿貝西利無(wú)需整劑量。尚無(wú)在重度腎功能損傷、終末期腎臟疾病或接受透析的患者中阿貝西利的用藥

數(shù)據(jù)。重度腎功能損傷患者應(yīng)慎用阿貝西利，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)體征。③瑞波西利：輕度或中度腎損害患者無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)于重度腎損害患者，推薦的起始劑量為本品200mg。

尚未在重度腎損害乳腺癌患者中研究本品。④達(dá)爾西利：鑒于中度或重度腎功能不全患者使用達(dá)爾西利的安全性和優(yōu)效性尚不明確，不建議中度或重度腎功能不全患者使用達(dá)爾西利。臨床應(yīng)用指導(dǎo)(4)肝功能損傷患者：各CDK4/6

抑制劑在肝功能損傷人群應(yīng)用原則如下。①哌柏西利：輕度或中度肝損傷患者(Child-PughA級(jí)和B級(jí))無(wú)需調(diào)整哌柏西利的劑量。重度肝損傷(Child-Pugh

C級(jí))患者的推薦劑量為75mg,每天1次，采用3/1給藥方案。②阿貝西利：輕度(Child-Pugh

A級(jí))或中度(Child-PughB級(jí))肝功能損傷患者使用阿貝西利無(wú)

需整劑量。在重度(Child-Pugh

C級(jí))肝功能損傷患者中，建議降低給藥頻率至每日1次。③瑞波西利：輕度肝損害(Child-Pugh

A級(jí))患者無(wú)需調(diào)整劑量。本品在中度(Child-PughB類)和重度肝損害(Child-Pugh

C級(jí))患者中的暴露量可能增加(低于2倍),本品推薦起始劑量為400

mg每日1次。④達(dá)爾西利：鑒于中度或重度肝功能不全患者使用達(dá)爾西利的安全性和優(yōu)效性尚不明確，不建

議中度或重度肝功能不全患者使用達(dá)爾西利。臨床應(yīng)用指導(dǎo)3.CDK4/6

抑制劑耐藥進(jìn)展·臨床研究顯示，

HR+/HER-2-

晚期乳腺癌患者對(duì)聯(lián)合治療方案原發(fā)性耐藥的比例約21%~40%。然而，對(duì)CDK4/6

抑制劑的原發(fā)性耐藥的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志

物和機(jī)制亟待進(jìn)一步探索?！b

功能喪失、細(xì)胞周期蛋白E-CDK2軸的過(guò)度活躍、CDK6

表達(dá)上調(diào)、TK1的激活、S6K1擴(kuò)增等PI3K/AKT/mTOR

通路激活以及ESR1

突變可能是導(dǎo)致CDK4/6

抑制劑耐藥的潛在原因?！?/p>

目前CDK4/6

抑制劑耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物的確證性研究較少，未來(lái)仍需更多的基礎(chǔ)及臨床轉(zhuǎn)化研究探索明確CDK4/6

抑制劑的耐藥及獲益人群。臨床應(yīng)用指導(dǎo)藥品名稱商品名劑型血藥濃度達(dá)峰時(shí)間

(h)半衰期

(h)用法少和起始劑量劑量調(diào)整服用方法代謝瑞波西利凱麗隆片劑1~432整片吞服，600mg/次，

1次/d,服用3周后停1周根據(jù)個(gè)人安全性和耐

受性調(diào)整，可中斷和隨食物或空腹口服肝CY

P3A4哌柏西利愛(ài)博新膠囊4~1229±5整粒吞服“,125mg/次，

1次/d,服用3周后停1周(或)減少劑量同上應(yīng)與食物同服，最好

隨餐服藥以確保哌

柏西利暴露量一致肝CYP3A4阿貝西利唯擇片劑818.3整片吞服，150mg/次，2次/d連續(xù)使用(聯(lián)用內(nèi)分泌治療)同上隨食物或空腹口服肝CYP3A4達(dá)爾西利艾瑞康片劑3.5~451.4整片吞服”,150mg/次，

1次/d,服用3周后停1周同上服用前、后1h禁食肝CY

P3A4注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;“男性或絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期女性接受聯(lián)合方案時(shí)，必須進(jìn)行睪丸或卵巢去勢(shì)或使用促黃體生成激素釋放激素類似物達(dá)到絕經(jīng)后狀態(tài)；聯(lián)合內(nèi)分泌治療推薦用藥為芳香化酶抑制劑、氟維司群；“整粒(片)吞服，吞服前不得咀嚼、壓碎和掰開(kāi)；如果出現(xiàn)包裝破損、藥物裂紋或其他不完整的情況，則不得服用；如果患者嘔吐，當(dāng)天不得補(bǔ)服；如果漏服也不允許第2天加倍服藥，應(yīng)照常進(jìn)行下

次服藥；“避免合并使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑，與中效抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)用時(shí)建議嚴(yán)密監(jiān)測(cè)可能增加的相關(guān)不良反應(yīng)，CYP3A抑制劑和誘

導(dǎo)劑詳見(jiàn)藥物相互作用(二)藥物介紹表

6

CD

K4/6抑制劑藥物名稱及藥代動(dòng)力學(xué)和用法用量臨床應(yīng)用指導(dǎo)(三)藥物相互作用·CDK4/6

抑制劑主要被肝藥酶CYP3A

代謝，

CYP3A

抑制劑、誘導(dǎo)劑和敏感底物可能與CDK4/6

抑制劑存在著相互作用?！YP3A

抑制劑會(huì)降低CDK4/6

抑制劑的代謝，使藥物濃度增加，導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，

CDK4/6抑制劑應(yīng)避免和強(qiáng)效CYP3A抑制劑聯(lián)用，如不能避免同時(shí)使用，應(yīng)降低CDK4/6

抑制劑的使用劑量或暫停使用?！YP3A

誘導(dǎo)劑會(huì)加快CDK4/6抑制劑的代謝，可能會(huì)影響CDK4/6抑制劑的療效，因此，CDK4/6抑制劑應(yīng)避免和強(qiáng)效CYP3A誘導(dǎo)劑聯(lián)用。臨床應(yīng)用指導(dǎo)·

因CDK4/6

抑制劑會(huì)增加CYP3A敏感底物的暴露量，

CDK4/6抑制劑與治療指數(shù)較窄的底物聯(lián)合使用，可能會(huì)導(dǎo)致敏感底物的毒性

增加，所以聯(lián)用時(shí)可能需要降低CYP3A敏感底物的劑量?！て咸谚种某煞粥愣顾刂饕患?xì)胞色素酶P450

系統(tǒng)中CYP3A4代謝，同時(shí)也能抑制CYP3A4的活性，從而抑制藥物的氧化代謝。

因此在服用CDK4/6抑制劑時(shí)應(yīng)該避免同時(shí)服用葡萄柚及葡萄柚

汁等產(chǎn)品。聯(lián)合用藥的類型和CDK4/6

抑制劑使用的注意事項(xiàng)詳見(jiàn)表7。臨床應(yīng)用指導(dǎo)聯(lián)合用藥的類型藥品名稱CDK4/6抑制劑使用注意事項(xiàng)CYP3A強(qiáng)效抑制劑“包括但不限于克拉霉素、茚地那韋、伊曲康會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，避免聯(lián)合使用。如不能避免同時(shí)使用，應(yīng)降低唑、酮康唑、洛匹那韋/利托那韋、奈法唑酮、

奈非那韋、泊沙康唑、沙奎那韋、特拉匹韋、泰利霉素、伏立康唑CDK4/6抑制劑的使用劑量或暫停使用，哌柏西利降至75mg/次，瑞波西利降至400mg/次，阿貝西利降至100mg/次或50mg/次，暫停達(dá)爾西利。停止使用強(qiáng)效抑制劑時(shí)(3~5個(gè)半衰期后),應(yīng)將CDK4/6抑制劑增加至使用強(qiáng)效CYP3A抑制劑前的劑量CYP3A中度或輕度抑

制劑包括但不限于齊拉西酮、氯洛他唑、替格瑞與哌柏西利、瑞波西利或阿貝西利聯(lián)用無(wú)需調(diào)整劑量，建議增加不良洛、阿瑞匹坦、奈妥匹坦、昂丹司瓊、多潘立酮

反應(yīng)監(jiān)測(cè)頻率；尚未開(kāi)展達(dá)爾西利與CYP3A4中等抑制劑的體內(nèi)相互作用研究，如合并使用，可能會(huì)降低達(dá)爾西利的暴露量，應(yīng)密切監(jiān)

測(cè)不良反應(yīng)CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑包括但不限于卡馬西平、恩雜魯胺、苯妥英、

避免聯(lián)合使用利福平和圣約翰草(貫葉連翹)CYP3A中效誘導(dǎo)劑包括但不限于依法韋侖、波生坦、莫達(dá)非尼可以與哌柏西利或瑞波西利聯(lián)用，尚未開(kāi)展達(dá)爾西利與CYP3A4中等誘導(dǎo)劑的體內(nèi)相互作用研究，如合并使用，可能會(huì)降低達(dá)爾西利的

暴露量治療窗狹窄的CYP3A

敏感的底物包括但不限于米達(dá)唑侖、阿芬太尼、環(huán)孢素、

雙氫麥角胺、麥角胺、依維莫司、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司CDK4/6抑制劑會(huì)增加敏感CYP3A底物的暴露量，聯(lián)用時(shí)治療指數(shù)較窄的敏感底物要減量臨床應(yīng)用指導(dǎo)注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6;“CYP3A強(qiáng)效抑制劑還包括葡萄柚或葡萄柚汁表

7

CD

K4/6抑制劑和其他藥物聯(lián)合使用的注意事項(xiàng)(四)用藥期間常規(guī)臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)和時(shí)間·根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food

andDrug

Administration,FDA)及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品說(shuō)明書，CDK4/6

抑制劑的臨床監(jiān)

測(cè)指標(biāo)、頻率和相關(guān)管理建議見(jiàn)表8?！DK4/6

抑制劑均需監(jiān)測(cè)血常規(guī)，尤其是在前2個(gè)治療周期，多重化療后的患者或者老年患

者建議每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。阿貝西利和瑞波西

利還需要監(jiān)測(cè)肝功能，瑞波西利需要監(jiān)測(cè)心

電圖和血清電解質(zhì)。藥物

血常規(guī)監(jiān)滑血電解質(zhì)監(jiān)測(cè)肝功能監(jiān)測(cè)度瀉苷理建議心電圖監(jiān)測(cè)靜脈直檢栓室

疾病管理建議開(kāi)開(kāi)管理建議端波(1)治療開(kāi)始韻需查血常西利規(guī)：(2)前2個(gè)周期每2周(1)前6個(gè)周期每次治療開(kāi)始時(shí)(1)治療前監(jiān)測(cè)；無(wú)(

2

)

前

2

個(gè)

周

期(1)開(kāi)始治療前評(píng)估心電圖，僅在Q

Te值<450

m的患者中開(kāi)始治療；

(2)第1個(gè)周期第14天和第2個(gè)周期油療開(kāi)始時(shí)，以及有臨床指征時(shí)重復(fù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)無(wú)

無(wú)無(wú)

無(wú)監(jiān)測(cè)

患

者

是(1

)

治

療

前否具有靜脈監(jiān)測(cè)：(2)治血

栓

形

成

和

療

第1

個(gè)

月

肺栓塞的癥

每2周監(jiān)測(cè)：狀和體征，必(3)后續(xù)2個(gè)要時(shí)進(jìn)行適周期每個(gè)月

當(dāng)?shù)闹委?/p>

1次無(wú)

無(wú)1次：(3)后續(xù)4個(gè)周期每次治療開(kāi)始前監(jiān)測(cè)；(4)有臨床指征時(shí)增加監(jiān)周順次和有臨床指征時(shí)每2周1次；(3)進(jìn)行監(jiān)測(cè)；(2)包后續(xù)4個(gè)周期治括押、鈣，磷和膜療開(kāi)始時(shí)以及有

臨床指征葉增加

監(jiān)測(cè)鎮(zhèn)次吸柏(1)治療開(kāi)始前均需查血

無(wú)西利常規(guī)；(2)前2個(gè)用期每2周1次，有臨床指征時(shí)增加險(xiǎn)測(cè)頻次；(3)對(duì)于前6個(gè)油療周期內(nèi)發(fā)生最高嚴(yán)重程度為1或2級(jí)中性粒維胞減少的患者，其后續(xù)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次：(4)有臨床指任時(shí)增加監(jiān)測(cè)頻次(1)治療前監(jiān)測(cè)；建議患者在首次不需要(2)前2個(gè)周期

出現(xiàn)稀便時(shí)開(kāi)始每2周1次：(3)

抗覆瀉治療，增后續(xù)2個(gè)周期每

加口服神液，井通知醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)一步指學(xué)和適當(dāng)隨訪建議患者在首次不需要電理桃?guī)熑~開(kāi)驗(yàn)抗腹海治療，增加口服補(bǔ)液，并1次，直至腹瀉療開(kāi)始時(shí)以及有通知醫(yī)師進(jìn)行進(jìn)緩解

臨床指征時(shí)增加一步指導(dǎo)和適當(dāng)監(jiān)測(cè)頻次

隨訪臨床應(yīng)用指導(dǎo)專家建議，如果

出現(xiàn)≥2級(jí)的腹瀉

需

監(jiān)

測(cè)電

解

質(zhì)，至少每周期1達(dá)爾油療開(kāi)始前、每個(gè)周期開(kāi)專家建議，如果(1)治療前監(jiān)測(cè)：個(gè)月1次以及出

現(xiàn)臨床指征時(shí)次，直至腹瀉緩

解限是

(1的療開(kāi)地?cái)?shù)需查電壹西利規(guī)；(2)前2個(gè)周期每2周1次；(3)后續(xù)2個(gè)周期每次油療開(kāi)始前監(jiān)測(cè)；(4)后出現(xiàn)》2級(jí)的厘

(2)前2個(gè)周期渾需監(jiān)測(cè)電解

每2周1次；(3)

質(zhì)，至少每周期一后續(xù)4個(gè)周期治西利始時(shí)，前2個(gè)治療周期的第15天以及出現(xiàn)臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)全血維胞計(jì)數(shù)注：CDK4/6;細(xì)胞周期蛋白依檢性激商4/6;·多重化療后的患者或老年患者建議每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)無(wú)無(wú)

不需要表8使用CDK4/6抑制劑患者的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)頻率和管理建議續(xù)在出現(xiàn)臨床指征時(shí)進(jìn)行

監(jiān)測(cè)(五)生活質(zhì)量管理·確診為乳腺癌會(huì)對(duì)患者造成重大的身體、精神和經(jīng)濟(jì)壓力，可感知的不良反應(yīng)如腹瀉等也可能對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。晚期患者注重療效的同時(shí)，同樣需

要關(guān)注其治療相關(guān)不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。根據(jù)WHO的定義，生活質(zhì)量被定義為個(gè)人對(duì)生活的感知和滿意度，以及對(duì)其功能健康水平的總體評(píng)價(jià)?！?duì)于絕經(jīng)前/年輕乳腺癌患者，情緒和身體健康與生存期呈正相關(guān)，但疾病的發(fā)生也對(duì)于這些患者的生活質(zhì)量造成較大影響，特別是在身體疼痛、社會(huì)功能

及心理健康這三方面。面對(duì)這部分患者特殊的臨床需求，臨床亟需兼顧療效與

生活質(zhì)量的優(yōu)效方案。臨床應(yīng)用指導(dǎo)·CDK4/6

抑制劑關(guān)鍵Ⅲ期臨床研究中生活質(zhì)量數(shù)據(jù)見(jiàn)表9。MONALEESA-7研究及PALOMA-3研究顯示，瑞波西利和哌柏西利可改善HR+/HER-2-晚期乳腺癌患者的整體生活質(zhì)量。且MONALEESA-7研究證實(shí)瑞波西利是目前唯一報(bào)告可改善一線患者的生活質(zhì)量且維持工作效率的CDK4/6

抑制劑?！SMO-MCBS

使用合理的、結(jié)構(gòu)化的一致的方法得出預(yù)期的有臨床意義獲益幅度的相對(duì)排序

，瑞波西利MONALEESA-7研究ESMO-MCBS評(píng)分為滿分，反映出療效和生活質(zhì)量的雙重獲益。表9CDK4/6抑制劑關(guān)鍵Ⅲ期研究的生活質(zhì)量數(shù)據(jù)臨床應(yīng)用指導(dǎo)研究名稱藥物總體生活質(zhì)量身體功能情感狀態(tài)社交功能疼痛癥狀腹瀉癥狀維持工作效率MONALEESA-7研究[47]瑞波西利改善改善改善維持改善未報(bào)告改善PALOMA-3研究[48]哌柏西利改善維持改善維持改善維持未報(bào)告MONALEESA-2研究(49)瑞波西利維持維持維持維持改善維持未報(bào)告MONALEESA-3研究[50]瑞波西利維持維持維持維持維持維持未報(bào)告MONARCH2研究[51]阿貝西利維持改善改善改善改善惡化未報(bào)告MONARCH

3研究[52]阿貝西利維持維持維持維持維持惡化未報(bào)告PALOMA-2研究[53]哌柏西利維持維持維持維持改善未報(bào)告未報(bào)告注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6(六)不良反應(yīng)管理·CDK4/6

抑制劑相關(guān)研究證實(shí)，其治療療效優(yōu)異，不良反應(yīng)與患者預(yù)期相當(dāng)或優(yōu)于預(yù)期，可以耐受。研究數(shù)據(jù)顯示，哌柏西利、瑞波西利和達(dá)爾西利治療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少，阿貝西利最常見(jiàn)不良

反應(yīng)為腹瀉。服用CDK4/6

抑制劑都可能出現(xiàn)3~4級(jí)的肝轉(zhuǎn)氨酶升高?！ぐ⒇愇骼?%～6%的患者出現(xiàn)靜脈血栓栓塞(venousthromboembolism,VTE),

其中3~4級(jí)發(fā)生率在1%~3%之間。達(dá)爾西利、哌柏西利及瑞波西利治療的患者中出現(xiàn)QT

間期延長(zhǎng)，其中出現(xiàn)≥3

級(jí)QT間期延長(zhǎng)的比例為0~4%。臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)相關(guān)管理見(jiàn)表10。臨床應(yīng)用指導(dǎo)表10使用CDK4/6抑制劑乳腺癌患者的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)頻率和管理建議不良反應(yīng)

CDK4/6抑制劑的劑量調(diào)整

CTCAE

50分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

干預(yù)管理措施中性粒細(xì)胞(1)用藥前檢查血常規(guī)，頻率為2周1次，若出1級(jí)；<正常值下限-150/mm3或<正常標(biāo)準(zhǔn)支持治療；CDK4/6抑制劑出現(xiàn)

發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少比例<2%,所

以臨床研究設(shè)計(jì)不允許將G-CSF作為一級(jí)預(yù)防；如果出現(xiàn)4級(jí)中性粒細(xì)

腦減少，可考慮使用G-CSF治療脫瀉與脫水和感染相關(guān)，腹瀉在治療第1個(gè)月發(fā)生率最高。癥狀最初出現(xiàn)時(shí)即需積極進(jìn)行抗腹瀉冶療(如洛

哌丁胺),提高口服液體攝入量避免與已知具有延長(zhǎng)QT間期潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用，尤其是抗心律失常

藥物和其他已知可延長(zhǎng)QT問(wèn)期的藥物告知患者應(yīng)立即報(bào)告血栓的任何體征或癥狀，如四肢疼痛或腫賬、呼吸

短促、胸痛、呼吸急促和心動(dòng)過(guò)速減少腹瀉現(xiàn)≤2級(jí)中性粒組胞減少，或第1次出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)需調(diào)整劑量；出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，立制停藥，恢復(fù)至≤2級(jí)中性粒細(xì)胞減少之后降低1個(gè)劑量水平繼續(xù)治療；(2)若下1個(gè)周期用藥前仍為3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，推遲1周給

藥；(3)若3級(jí)中性粒細(xì)胞減少再次出現(xiàn)，建議CDK4/6抑制劑減量，不建議常規(guī)使用G-CSF治療(1)1或2級(jí)腹瀉：無(wú)需調(diào)整劑量(若腹瀉超過(guò)24h,則中斷治療直至腹瀉緩解);若≥2級(jí)腹瀉再次出現(xiàn)，中斷治療直至恢復(fù)至≤1級(jí)腹瀉。降低1個(gè)劑量水平再繼續(xù)治療：(2)3或4級(jí)腹瀉或需要住院；中斷治療直至恢復(fù)至≤1級(jí)瘦瀉，降低1個(gè)劑量水平再繼續(xù)泊療值下限-L5×10°/L;2級(jí)：<1500-100Vmm2或<(15-10)×10/L;3級(jí)：<100-50/mm2或<(1,0-0.5)×10/L?4級(jí)；<500/mm3或<0.5×10/L(較基線)1級(jí)；<4次/d,造癭口排出物輕

度增加；2級(jí)；4-6次/d;造癭口排出物中

度增加；借助于工具的日常生活活動(dòng)受限；3級(jí)：>6次/d;需要住院治療；與基線相比，造縷口排出物重度增加；自理性日

常生活活動(dòng)受限；4級(jí)；危及生命，需要緊

急治療QT間期延長(zhǎng)(1)QTe>48)m,中斷治療，直至恢復(fù)至QTe<1級(jí)：平均QFe450~480ms;2級(jí)；平均VTE481m,再降低1個(gè)劑量水平繼續(xù)治療；(2)QTe>800ms或相對(duì)于基線值的變化>60m且同時(shí)伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或多形性

室性心動(dòng)過(guò)速或嚴(yán)重心律失常的體征/癥狀，

需永久性終止治療(1)如確診VTE,立即中斷治療并請(qǐng)相關(guān)科室

進(jìn)行干預(yù)；(2)如果VTE沒(méi)有危及生命，可以

繼續(xù)抗腫瘤治療，結(jié)合抗血栓治療QTe481~500ms;3級(jí)：平均QTe

≥501ms;比基線期>60mm;4級(jí)：尖端扭轉(zhuǎn)型室速，陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速，嚴(yán)重心律不齊體征/癥狀1級(jí)：不需要醫(yī)學(xué)干預(yù)(如淺表性血檢形成);2級(jí)：需要醫(yī)學(xué)干預(yù)；3級(jí)；需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)(例如肺栓塞或心臟腔內(nèi)栓塞);4級(jí)：件有血流動(dòng)力學(xué)或神經(jīng)性障礙的危

及生命后果；5級(jí)：死亡臨床應(yīng)用指導(dǎo)不良反應(yīng)CDK4/6抑制劑的劑量調(diào)整CTCAE50分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)管理措施肝不良反應(yīng)出現(xiàn)1-2級(jí)不伴隨總膽紅素>2倍ULN,不需要調(diào)整劑量；出現(xiàn)持續(xù)性或復(fù)發(fā)性2級(jí)，或3級(jí)不伴隨總膽紅素>2倍LLN,暫停給藥，直至降

低至基線或1級(jí)。重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)

劑量水平；在沒(méi)有膽汁淤積的情況下，天門冬氨

酸氨基轉(zhuǎn)移酶和(或)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高>

3倍ULN,作總膽紅素>2倍LLN或者發(fā)生4級(jí)肝不良反應(yīng)時(shí)，終止治療天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和(或)谷氨酸氨(1)注意患者合并用藥，酒精使用狀基轉(zhuǎn)移酶分級(jí)：1級(jí)：(1-3)×ULN;2級(jí)：(3-5)×ULN;3級(jí)：(5-2D)×LLN;4級(jí)>20*LLN況以及肝炎病史；(2)可參考《藥物

性肝損傷診治指南》給子水飛簡(jiǎn)素、甘草酸制劑，N-乙酰半胱氨酸等保肝

治療；(3)如使用某種CDK4/6掉制劑后出現(xiàn)肝不良反應(yīng)不能耐受，建議告試換另外一種肝不良反應(yīng)性小的

CDK4/6抑制劑：(4)對(duì)于CDK4/6抑制劑治療前已存在因腫瘤導(dǎo)致的肝功能異常的肝轉(zhuǎn)移患者，在治療期

阿應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)到肝功能，檢查結(jié)果應(yīng)與治療前對(duì)比，如各項(xiàng)指標(biāo)或癥狀體征

異常比治療前加重，必要時(shí)進(jìn)一步行

影像學(xué)檢查，判斷是腫瘤進(jìn)展還是藥

物導(dǎo)致的肝不良反應(yīng)HD或肺部

出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)ILI

√軸部炎癥，不需要調(diào)整制1級(jí)(輕度);無(wú)癥狀，僅影像學(xué)表現(xiàn)，2級(jí)炎癥量；若采取最大支持措施后未在7d內(nèi)降低至(中度);有癥狀，但不干擾日常生活活動(dòng)；基線或1級(jí)的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性2級(jí)不良反應(yīng)，3級(jí)(重度);有癥狀，且干擾日常生活活動(dòng)暫停給藥，直至毒性降低至基線或1級(jí)，重新開(kāi)或有吸氧指征；4級(jí)(危及生命或政殘):

mg后，每周減少5mg直至停止；(2)額外給子赫孢子菌肺炎預(yù)防用藥直至停用潑尼松龍；(3)在等待實(shí)驗(yàn)室

診斷結(jié)果時(shí)，可結(jié)合經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療出現(xiàn)1級(jí)或2級(jí)肌肝升高，不需要調(diào)整劑量；采1級(jí)；(1.0-L5)×LLN;2級(jí)：(L5-3.0)×取最大支持措施后未在7d內(nèi)降低至基線或1LLN;3級(jí)：(30-6.0)×LLN;4級(jí)；>6.0×級(jí)的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性2級(jí)不良反應(yīng)，以及出現(xiàn)LLN3級(jí)或4級(jí)肌酐升高時(shí)，暫停給藥，直至不良反應(yīng)降低至1級(jí)或以下。重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平注：CDK4/6:細(xì)胞周期蛋白體賴性激酶4/6:G-CSF:粒細(xì)胞集落刺激因子；VTE;靜脈血栓栓富；ULN;正常值上限；1LD;間質(zhì)性肺疾?。?/p>

CTCAE:常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用指導(dǎo)危及生命或需要時(shí)吸機(jī)支持；5級(jí)(致死性);死亡始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平；出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)時(shí)，終止治療(1)如需進(jìn)一步干預(yù)，可在治療開(kāi)始

時(shí)口服潑尼松龍40mg,每日1次。每2周減少10mg的測(cè)量，減至20避免與已知具有肌酐不良反應(yīng)潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用，定期檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)續(xù)表10:肌酐升高1.

中性粒細(xì)胞減少：·中性粒細(xì)胞減少是CDK4/6

抑制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)類型，其中哌柏西利、瑞波西利和達(dá)爾西利3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例分別為65%~69%、53%～61%和65%~84%;阿貝西利3~4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的比例為24%~27%?！けM管臨床研究數(shù)據(jù)顯示，CDK4/6

抑制劑引起中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高，但中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生率僅為1.8%~2%。CDK4/6抑制劑引起骨髓抑制的機(jī)制不同于化療，

CDK4/6抑制劑引起細(xì)胞周期阻滯，不引起細(xì)胞凋亡，停藥后骨髓細(xì)胞恢復(fù)增殖，中性粒細(xì)胞減少是可逆的，對(duì)生活質(zhì)量影響較小。臨床應(yīng)用指導(dǎo)·

推薦意見(jiàn)1>建議患者在中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1000/mm3

開(kāi)始CDK4/6抑制劑治療，治療期間每個(gè)周期的第1天和第15天監(jiān)測(cè)血常規(guī)。>如果出現(xiàn)≤2級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)需調(diào)整劑量；>如果出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，需要立刻停藥，待恢復(fù)至≤2級(jí)后，可降低1個(gè)劑量給藥，可考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)治療；>首次出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無(wú)需調(diào)整劑量，如果3級(jí)中性粒細(xì)胞減少再次出現(xiàn)，需要停藥，待恢復(fù)至≤2級(jí)中性粒細(xì)胞減少后，降低1個(gè)劑量給藥。>多重化療后的患者或老年患者建議每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)。臨床應(yīng)用指導(dǎo)2.

腹瀉：·阿貝西利最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為腹瀉，全球研究中3級(jí)以上腹瀉發(fā)生率為

10%~13%,以中國(guó)人群為主的Ⅲ期臨床研究MONARCH

plus中2個(gè)隊(duì)

列患者的3級(jí)腹瀉發(fā)生率分別為3.9%和1.9%,低于全球人群；無(wú)4級(jí)腹

瀉發(fā)生，無(wú)患者因腹瀉終止治療。腹瀉的發(fā)生率在治療的第1個(gè)月內(nèi)最

高，隨后降低。3級(jí)腹瀉的中位持續(xù)時(shí)間6~8d?！DK9

作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，可能介導(dǎo)了阿貝西利治療引起的腸道不良反應(yīng)和腹瀉。腹瀉對(duì)患者的生活質(zhì)量有不良影響，但可以通過(guò)止瀉藥

物治療和劑量調(diào)整進(jìn)行管理。臨床應(yīng)用指導(dǎo)·

推薦意見(jiàn)2>應(yīng)在第1次出現(xiàn)稀便時(shí)開(kāi)始止瀉藥物治療，例如洛哌丁胺。>1~2級(jí)不需要調(diào)整劑量，如果出現(xiàn)2級(jí)腹瀉且不良反應(yīng)未在24

h內(nèi)降低至1級(jí)或以下，暫停給藥直至恢復(fù)，盡管采取最大支持措施，但仍持續(xù)不緩解的2級(jí)不良反應(yīng)，或者在以相同劑量重新開(kāi)始治療后復(fù)發(fā)的2級(jí)不良反應(yīng)，以及3或4級(jí)需住院的患者，暫停給藥，直至不良反應(yīng)降低至1級(jí)或以下。重新開(kāi)始給藥時(shí)應(yīng)降低1個(gè)劑量水平。>腹瀉患者治療全程均需評(píng)估液體狀態(tài)，保證充足的液體攝入量，避免脫水和電解質(zhì)紊亂。口服攝入不足時(shí)應(yīng)進(jìn)行靜脈補(bǔ)液進(jìn)食軟質(zhì)易消化的食物，癥狀嚴(yán)重時(shí)及時(shí)就醫(yī)。臨床應(yīng)用指導(dǎo)3.QT

間期延長(zhǎng)：·達(dá)爾西利(6.7%~15.6%)、哌柏西利(14.9%)及瑞波西利(6.2%~11%)治療均可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)，大多數(shù)為1~2級(jí)，出現(xiàn)≥3級(jí)QT間期延長(zhǎng)的

比例僅為0~4%。

MONALEESA-7研究顯示，出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)的患者

均未出現(xiàn)臨床癥狀/心律失常，因QT

間期引起的停藥比例≤1%?！じ鶕?jù)說(shuō)明書相關(guān)規(guī)定，瑞波西利治療時(shí)，為了監(jiān)測(cè)心臟事件，需要在治療前、第1個(gè)周期的第15天以及第2個(gè)周期的第1天監(jiān)測(cè)心電圖和血清電

解質(zhì)，避免與已知具有延長(zhǎng)QT

間期潛在風(fēng)險(xiǎn)的藥物聯(lián)用，尤其是抗心

律失常藥物和其他已知可延長(zhǎng)QT

間期的藥物。臨床應(yīng)用指導(dǎo)·

推薦意見(jiàn)3>對(duì)于接受CDK4/6

抑制劑治療的患者，應(yīng)進(jìn)行心電圖檢查，并在開(kāi)始用藥前、第1個(gè)周期的第15天以及第2個(gè)周期第1天進(jìn)行檢查。>在治療過(guò)程中，當(dāng)出現(xiàn)懷疑QTc延長(zhǎng)的癥狀、新的心血管并發(fā)疾病、聯(lián)合潛在QTc延長(zhǎng)藥物時(shí)，也應(yīng)重復(fù)進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。同時(shí)避免聯(lián)合使用同樣具有潛在QTc延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的藥物。>當(dāng)480ms<QTc<500ms,應(yīng)暫停用藥直至QTc<480ms方可繼續(xù)用藥；如果QTc

間期>500ms,

則中斷給藥直至QTc間期<481ms,

然后再以下調(diào)1個(gè)較低劑量水平重新開(kāi)始給藥。如果QTc間期延長(zhǎng)>500ms或相比基線的變化>60ms并伴有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速或多形性室性心動(dòng)過(guò)速或嚴(yán)重心律失常的體征/癥狀，則永久停用。臨床應(yīng)用指導(dǎo)4.VTE:·VTE

事件包括深靜脈血栓、盆腔靜脈血栓、腦靜脈竇血栓、鎖骨下和腋靜脈血栓，下腔靜脈血栓以及肺栓塞。

一項(xiàng)Meta

分析對(duì)比了CDK4/6

抑制劑或內(nèi)分泌

單藥治療晚期乳腺癌，