馬凡綜合征的診治培訓(xùn)課件

馬凡綜合征的診治內(nèi)容提綱Marfansyndrome疾病簡介病因及發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)檢查及診斷治療及預(yù)后Marfansyndrome臨床認(rèn)識發(fā)展2馬凡綜合征的診治Marfansyndrome馬方綜合征(MarfansyndromeMFS)是一種常染色體顯性遺傳性結(jié)締組織病，主要累及眼、骨骼和心血管等系統(tǒng)，患病率為17-70/10萬，無國家和性別差異。--DietzHCandPyeritzRE.Mutationsinthehumangeneforfihrillin-1(FBN1)intheMarfansyndromeandrelateddisorders[J].HumMolGenet,1995,4SpecNo:1799-1809.原纖維蛋白一1基因(Fibrillin-1gene,FBNI)是MFS的最常見的致病基因該基因定位于15q2.1,cDNA全長200kb,65個外顯子，編碼序列為10kb。FBN-1基因的表達(dá)產(chǎn)物為原纖維蛋白-13馬凡綜合征的診治原纖維蛋白FBN-1（fibrillin-1）一種糖蛋白，由2871個氨基酸組成，是構(gòu)成細(xì)胞外微纖維(直徑10一12nm)的主要蛋白之一，構(gòu)成微纖維的蛋白還有原纖維蛋白一2.微纖維相關(guān)糖蛋白和微纖維相關(guān)蛋白。微纖維以二種形式存在于組織中：一種是與彈性蛋白結(jié)合形成彈性纖維的形式存在，此形式的微纖維分布廣泛，如皮膚、肺、血管、腎、軟骨及肌健等。一種形式的微纖維未與彈性蛋白結(jié)合，可見于眼的睫狀小帶。微纖維可作為彈性蛋白沉積及彈性纖維形成的骨架，微纖維與彈性蛋白結(jié)合形成彈性纖維，在組織中提供彈性支持作用。

--KieltyCM,SherrattMJ,MarsonA,etal.Fibrillinmicrofibrils.AdvProteinChem,2005,70:405-364馬凡綜合征的診治臨床表現(xiàn)5馬凡綜合征的診治骨關(guān)節(jié)Gigante等對MFS患者的骨膜、軟骨膜及關(guān)節(jié)囊的電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：彈性纖維呈斷裂或鋸刺狀，彈性蛋白呈現(xiàn)為不連續(xù)的團(tuán)塊。微纖維分布散亂;彈性纖維的量也明顯低于正常。他們認(rèn)為，骨膜中的彈性纖維對于骨的生長具有抑制作用，當(dāng)這種抑制由于彈性纖維發(fā)育異常而減弱時，骨便會高于常速生長，從而可以解釋MFS患者骨骼的異常表現(xiàn)。由于相似的原因，我們也不難理解在富含彈性纖維的部位(主動脈、肺、皮膚等)和富含微纖維的部位(睫狀小帶、皮膚等)所產(chǎn)生的臨床改變。6馬凡綜合征的診治骨關(guān)節(jié)MFS累及患者的骨骼系統(tǒng)包括：身材高大蜘蛛腳樣指趾脊柱側(cè)凸7馬凡綜合征的診治視覺約80%的MFS患者有晶狀體異位，多為雙側(cè)由于先天性、外傷或病變等原因使晶狀體懸韌帶部分或全部缺損或離斷，引起對晶狀體的懸掛力不平衡或喪失,從而導(dǎo)致晶狀體離開正常的生理位置稱為晶狀體異位(ectopialentis)RE.P,TheMarfansyndrome,In:SteinmannB,e.(ed),Connectivetissueanditsheritabledisorders.，NewYork:Wiley-Liss,1993:437-468.8馬凡綜合征的診治心血管MFS累及患者的心臟和大血管:二尖瓣、三尖瓣常出現(xiàn)增厚、脫垂和關(guān)閉不全;主動脈（尤其是根部）可出現(xiàn)進(jìn)行性擴(kuò)張，形成的主動脈瘤和夾層是MFS嚴(yán)重的并發(fā)癥9馬凡綜合征的診治心血管有95%的患者死于心血管系統(tǒng)并發(fā)癥—主動脈夾層、破裂和充血性心力衰竭。未治患者的平均壽命，男性約30歲，女性約40歲。--DietzHC,CuttingGR,PyeritzRE,etal.Mafansyndromecausedbyarecurrentdenovomissensemutationinthefibrillingene.Nature,1991,352:337-33910馬凡綜合征的診治其他系統(tǒng)MFS也可累及其他系統(tǒng)，出現(xiàn)皮膚萎縮、疝、自發(fā)性氣胸、肺大泡、多囊腎、硬腦膜擴(kuò)張等11馬凡綜合征的診治診斷標(biāo)準(zhǔn)馬方氏綜合征

MarfansyndromeMFS12馬凡綜合征的診治診斷標(biāo)準(zhǔn)口前臨床上MFS的診斷仍然是1996年制定的Ghent標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合眼部、心血管和骨骼系統(tǒng)的累及程度、家族史和是否攜帶致病基因突變綜合診斷。13馬凡綜合征的診治Ghent診斷標(biāo)準(zhǔn)1996年國際修訂的馬方綜合征診斷新標(biāo)準(zhǔn)中，對各系統(tǒng)是否受累作出較具體的規(guī)定骨骼系統(tǒng)病變中至少要有兩項主要標(biāo)準(zhǔn)或一項主要標(biāo)準(zhǔn)加兩項次要標(biāo)準(zhǔn)視覺系統(tǒng)病變中有一項主要標(biāo)準(zhǔn)或至少兩項次要標(biāo)準(zhǔn)心血管系統(tǒng)病變中有一項標(biāo)準(zhǔn)即可肺、皮膚和體包膜系統(tǒng)病變中一項病變即可對特定病例的診斷前提是必須有以下二項中的一項存在:①如果無家族或遺傳史者，至少需有兩個不同系統(tǒng)的主要標(biāo)準(zhǔn)以及三分之一的器官受累②如果檢出一個已知馬方綜合征的基因突變，一個系統(tǒng)中有一項主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個系統(tǒng)受累;對特定病例家屬的診斷前提是家族史或遺傳史陽性、一個系統(tǒng)的一項主要標(biāo)準(zhǔn)和第二個系統(tǒng)受累即可診斷。14馬凡綜合征的診治修訂的Ghent標(biāo)準(zhǔn)(2010)在缺乏MFS家族史的情況:1.Ao(Z≥2)和EL=MFS*2.Ao(Z≥2)和FBN1=MFS3.Ao(Z≥2)和Syst(≥7分)=MFS4.EL和FBN1有Ao=MFSEL有或沒有Syst和FBN1有Ao或無FBN1=ELSAo(Z＞2分)和Syst(≥5分)至少有一個骨骼病變特點(diǎn),無EL=MASSMVP和Ao(Zb2)和Syst(b5)無EL=MVPS有MFS家族史的情況:5.EL和FH=MFS6.Syst(≥7分)和FH=MFS*7.Ao(Z≥2年齡超過20歲,≥3年齡低于20歲)和FH=MFS系統(tǒng)評分：腕征和指征—3(腕征或指征–1)雞胸—2(漏斗狀胸或胸部不對稱–1)足后部畸形—2(平足–1)氣胸–2硬脊膜膨脹–2髖臼前凸–2上部量/下部量的比例減少，或上肢跨長/身高的比值大于并且沒有嚴(yán)重的脊柱側(cè)凸–1脊柱側(cè)凸或胸腰的脊柱后凸–1肘關(guān)節(jié)外展減小–1面部特征,(3/5)–1(正常頭顱指數(shù)為75.9或以下、顴骨發(fā)育不全、眼球內(nèi)陷、縮頜、瞼裂下斜。)皮紋萎縮（牽拉痕）–13屈光度–1二尖瓣脫垂(所有的類型)–1

總分:20分;分?jǐn)?shù)≥7表示系統(tǒng)受累縮寫Ao：乏氏竇處的主動脈根徑Z：Z分評價EL：晶狀體脫位SYST：系統(tǒng)評分ELS：晶狀體脫位綜合征EL：晶狀體脫位MVP：二尖瓣脫垂MVPS:二尖瓣脫垂綜合征FH;家族史16馬凡綜合征的診治Z-分評價方法和體表面積解釋通常主動脈根部的擴(kuò)張程度取決于年齡、身高和體重（體表面積BSA）Z-分是一個用來標(biāo)化數(shù)據(jù)的統(tǒng)計方法，Z分的計算公式為：主動脈根徑實(shí)測值與平均值的差值（單位為毫米）再除以標(biāo)準(zhǔn)差。每一個Z-分與一個常規(guī)區(qū)域相關(guān)。在用年齡和體表面積校正之后，用Z-分評價的主動脈根部直徑≥2分具有診斷價值。MFS患者與正常健康人群顯著區(qū)別點(diǎn)在于BSA和主動脈根部直徑的變化。MFS主動脈根部擴(kuò)張的部位通常位于乏氏竇的三個竇的部位，并且驟然終止于三個竇管的交匯處，從而導(dǎo)致主動脈根部呈梨型。建議運(yùn)用用Z-分評價的主動脈根部直徑≥2分（在用BSA和年齡校正之后）和/或主動脈根徑超過40mm來定義主動脈根部的擴(kuò)張。17馬凡綜合征的診治安貞醫(yī)院76例馬方綜合征的診斷再分析掌骨指數(shù)=第2、5掌骨長度之和/第2、5掌骨橫徑之和18馬凡綜合征的診治天才綜合癥海曼美國女排史上的“第一重炮手”，身高1米96的她身體素質(zhì)超群，扣球兇狠，是美國女排獲得1984年奧運(yùn)會亞軍的功臣。1986年1月24日，海曼在代表球隊對陣日立隊的比賽中突然倒下，隨后在送往醫(yī)院的途中心臟停止跳動。朱剛中國男排前國手，2001年1月4日，年僅30歲的朱剛因為心臟血管瘤破裂（馬凡氏綜合癥）突然暈厥，死后被迅速送往四川綿陽醫(yī)院，隨后轉(zhuǎn)至華西醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院進(jìn)行搶救，但最終還是搶救無效去世。藍(lán)調(diào)吉他大師約翰遜19馬凡綜合征的診治預(yù)防妊娠MFS的檢驗檢測LoeysB等報道了應(yīng)用羊水檢查對來自9個MFS患者家庭的15對夫婦進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，結(jié)果在5個孕婦中確認(rèn)了胎兒受累，其中一對夫婦選擇了繼續(xù)妊娠并產(chǎn)下一患病嬰兒，另外四對夫婦選擇了終止妊娠。LoeysB,NuytinckL,VanAckerP,etal:StrategiesforprenatalandreimplantationgeneticdiagnosisinMariansyndrome(MFS).PrenatDiagn,2002,22:22-28.限制大運(yùn)動量的體育活動可以減緩和延遲心血管病變的發(fā)生和發(fā)展20馬凡綜合征的診治治療MFS血管病變主要為主動脈瘤和主動脈夾層手術(shù)治療：Bentall手術(shù)(帶瓣管道主動脈根部置換術(shù))David手術(shù)(保留瓣膜的主動脈根部置換術(shù))β受體阻滯劑氯沙坦可通過抑制過度激活的TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來改善異常組織結(jié)構(gòu)，從MFS血管病變的發(fā)病機(jī)制上進(jìn)行治療。---HabashiJP,JudgeDP,HolmTM,etal.Losartan,anantag-onist,preventsaorticaneurysminamousemodelofMarfansyndrome.Science,2006,312(5770):117-121.21馬凡綜合征的診治認(rèn)識發(fā)展

5歲患病的女孩

骨、眼、心血管

FBN-1基因

1896年法國兒科教授1979Makusick&Pyeritz后來又發(fā)現(xiàn)相似骨骼畸形的患者尚合并晶狀體脫位、常染色體顯性遺傳、主動脈夾層、擴(kuò)張、二尖瓣脫垂和脊膜膨出。運(yùn)用原位雜交技術(shù)定位并克隆成功。該基因定位于15q2.1,cDNA全長200kb,65個外顯子，編碼序列為10kb。mRNA有9663個核普酸，開放閱讀框為8613個核苷酸。FBN-1基因的表達(dá)產(chǎn)物為原纖維蛋白-11991年Dietz等22馬凡綜合征的診治認(rèn)識發(fā)展一些常染色體顯性遺傳疾病的基因診斷已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床，比如脆性X綜合征、常染色體顯性遺傳型(成人型)多囊腎、鐮刀狀貧血、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等---KahryamanS,KarlikayaG，Sertyel,etal.ClinicalaspectsofpreimplantationgeneticdiagnosisforsinglegenedisorderscombinedwithHLAtypingReprodBiomedOnline,2004,9:529-532.23馬凡綜合征的診治基因診斷的適用范圍由于外顯率下降和表現(xiàn)度多樣導(dǎo)致診斷困難。

外顯率下降是指在一些患某種疾病的患者中缺乏具有此病特征的表現(xiàn)型。表現(xiàn)度多樣是指某種疾病具有高度可變的表型。當(dāng)臨床處置受基因型或突變類型影響較大，而基因反映的信息將會改變治療策略時例如在長QT綜合征中某一特定的基因型有發(fā)生心室顫動的高危險性，則可建議其進(jìn)行預(yù)防性的室內(nèi)除顫器植入以減少發(fā)生猝死的可能性。VincentGM,PyeritzRE,SplawsldI,etal.RoleofDNAtestingfordiagnosis,managementandgeneticscreeninginlongQTsyndrome,hypertrophiccardiomyopathy,andMarfansyndrome.Heart，2001,86.12-14.24馬凡綜合征的診治基因篩查也有2種情況下適合進(jìn)行大規(guī)模的基因篩查:一是致病基因和所有的突變已知，否則患有此種疾病而攜帶有未知突變的患者，基因診斷的結(jié)果將是“假陰性”，這將使診斷和治療復(fù)雜化而不是簡單化二是疾病是由單基