藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范樣本

藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范國家食品藥物監(jiān)督管理局電子版目錄第一章 總則 1第二章 質(zhì)量管理 1第三章 機(jī)構(gòu)與人員 2第一節(jié)原則 2第二節(jié)核心人員 2第三節(jié)培訓(xùn) 4第四節(jié)人員衛(wèi)生 4第四章廠房與設(shè)施 5第一節(jié)原則 5第二節(jié)生產(chǎn)區(qū) 6第三節(jié)倉儲區(qū) 7第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū) 7第五節(jié)輔助區(qū) 8第五章設(shè)備 8第一節(jié)原則 8第二節(jié)設(shè)計和安裝 8第三節(jié)維護(hù)和維修 8第四節(jié)使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)記 9第五節(jié)校準(zhǔn) 9第六節(jié)制藥用水 10第六章物料與產(chǎn)品 10第一節(jié)原則 10第二節(jié)原輔料 11第三節(jié)中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品 12第四節(jié)包裝材料 12第五節(jié)成品 13第六節(jié)特殊管理物料和產(chǎn)品 13第七節(jié)其他 13第七章確認(rèn)與驗(yàn)證 14第八章文獻(xiàn)管理 15第一節(jié)原則 15第二節(jié)質(zhì)量原則 16第三節(jié)工藝規(guī)程 17第四節(jié)批生產(chǎn)記錄 18第五節(jié)批包裝記錄 19第六節(jié)操作規(guī)程和記錄 19第九章生產(chǎn)管理 20第一節(jié)原則 20第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中污染和交叉污染 21第三節(jié) 生產(chǎn)操作 22第四節(jié)包裝操作 22第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 23第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 23第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行 27第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃 28第四節(jié)變更控制 29第五節(jié)偏差解決 29第六節(jié)糾正和防止辦法 30第七節(jié)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn) 30第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析 31第九節(jié)投訴 32第十一章委托生產(chǎn)與委托檢查 33第一節(jié)原則 33第二節(jié) 委托方 33第三節(jié)受托方 33第四節(jié)合同 33第十二章產(chǎn)品發(fā)放與召回 34第一節(jié)原則 34第二節(jié) 發(fā)放 34第三節(jié) 召回 34第十三章藥物不良反映 35第十四章自檢 35第一節(jié) 原則 35第二節(jié) 自檢 35第十五章術(shù)語 35總則依照《中華人民共和國藥物管理法》和《中華人民共和國藥物管理法實(shí)行條例》關(guān)于規(guī)定，制定本規(guī)范。本規(guī)范是對藥物生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行控制和管理基本規(guī)定，以保證持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出合用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定規(guī)定和質(zhì)量原則藥物，并最大限度減少藥物生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯風(fēng)險。藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理特殊規(guī)定，以附錄形式發(fā)布并依照狀況隨時修訂。公司可以采用通過驗(yàn)證創(chuàng)新或改進(jìn)辦法，達(dá)到不低于本規(guī)范規(guī)定。執(zhí)行本規(guī)范基本是誠實(shí)守信，任何虛假、欺騙行為都是對本規(guī)范嚴(yán)重背離。本規(guī)范不涉及關(guān)于環(huán)保、勞動安全面管理規(guī)定。本規(guī)范英文名稱是GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticals，簡稱藥物GMP。質(zhì)量管理公司必要建立涵蓋本規(guī)范全面質(zhì)量保證系統(tǒng)，應(yīng)以完整文獻(xiàn)形式明確規(guī)定質(zhì)量保證系統(tǒng)，并監(jiān)控其有效性。藥物生產(chǎn)質(zhì)量保證系統(tǒng)涉及了影響藥物質(zhì)量所有因素，是為保證藥物質(zhì)量符合預(yù)定用途所需有組織、有籌劃所有活動總和，涉及了藥物設(shè)計與研發(fā)，明確規(guī)定了藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動。公司應(yīng)建立并實(shí)行質(zhì)量目的，將藥物注冊中關(guān)于安全、有效和質(zhì)量可控所有規(guī)定，系統(tǒng)地貫徹到藥物生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、發(fā)放全過程中，保證所生產(chǎn)藥物合用于預(yù)定用途，符合藥物注冊批準(zhǔn)或規(guī)定規(guī)定和質(zhì)量原則。公司高層管理人員應(yīng)保證明現(xiàn)既定質(zhì)量目的，各部門不同層次人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)共同參加其中并承擔(dān)各自責(zé)任。公司必要配備足夠、符合規(guī)定人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目的提供必要條件。公司應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險管理體系，運(yùn)用前瞻或回顧方式對藥物整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估、控制與審核。應(yīng)依照科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，并最后與保護(hù)患者目的有關(guān)聯(lián)。機(jī)構(gòu)與人員第一節(jié)原則公司應(yīng)建立、保持良好質(zhì)量保證系統(tǒng)，配備足夠數(shù)量并具備恰當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）人員從事管理和各項(xiàng)操作。應(yīng)明確規(guī)定每個部門和每個崗位職責(zé)，所有人員應(yīng)明確并理解自己職責(zé)，熟悉與其職責(zé)有關(guān)規(guī)定，并接受必要培訓(xùn)，涉及上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。公司應(yīng)建立管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖。公司應(yīng)設(shè)立質(zhì)量管理部門，履行質(zhì)量保證和質(zhì)量控制職責(zé)。依照公司實(shí)際狀況，質(zhì)量管理部門可以分別設(shè)立質(zhì)量保證部門和質(zhì)量控制部門。公司質(zhì)量管理部門應(yīng)獨(dú)立于其他部門，質(zhì)量管理部門和生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)人不得互相兼任。質(zhì)量管理部門應(yīng)參加所有與質(zhì)量關(guān)于活動和事務(wù)，負(fù)責(zé)審核所有與本規(guī)范關(guān)于文獻(xiàn)。質(zhì)量管理部門人員職責(zé)不得委托給其他部門人員。不同崗位人員均應(yīng)有詳細(xì)書面工作職責(zé)，并有相應(yīng)職權(quán)，其職能可委托給具備相稱資質(zhì)指定代理人。每個人所承擔(dān)職責(zé)不應(yīng)過多，以免導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險。崗位職責(zé)不得有空缺，重疊職責(zé)應(yīng)有明確解釋。第二節(jié)核心人員核心人員涉及公司負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人。核心人員應(yīng)為公司全職人員。公司負(fù)責(zé)人公司負(fù)責(zé)人是藥物質(zhì)量重要負(fù)責(zé)人。為保證明現(xiàn)質(zhì)量目的，保證公司按照本規(guī)范規(guī)定生產(chǎn)，公司負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)責(zé)提供必要資源配備，合理籌劃、組織和協(xié)調(diào)，不得干擾和妨礙質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具備藥學(xué)或有關(guān)專業(yè)大學(xué)本科學(xué)歷，至少具備三年從事藥物生產(chǎn)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并至少通過一年藥物生產(chǎn)管理實(shí)踐培訓(xùn)。如有三年從事藥物質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，則從事藥物生產(chǎn)實(shí)踐期限可以減少一年半。重要職責(zé)：保證藥物按操作規(guī)程生產(chǎn)、貯存，以保證藥物質(zhì)量；保證嚴(yán)格執(zhí)行生產(chǎn)工藝規(guī)程；批準(zhǔn)并保證執(zhí)行與生產(chǎn)操作有關(guān)各種操作規(guī)程；保證生產(chǎn)記錄通過指定人員審核并送交質(zhì)量管理部門；檢查本部門廠房和設(shè)備維護(hù)狀況，以保持其良好運(yùn)營狀態(tài)；保證完畢各種必要驗(yàn)證工作；協(xié)助質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)和監(jiān)督物料供應(yīng)商；保證本部門人員通過必要上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并依照實(shí)際需要調(diào)節(jié)培訓(xùn)安排。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人資質(zhì)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)至少具備藥學(xué)或有關(guān)專業(yè)大學(xué)本科學(xué)歷，至少具備五年藥物質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥物定性、定量分析以及與藥物質(zhì)量保證有關(guān)檢查和檢查工作，并至少通過一年藥物質(zhì)量管理實(shí)踐培訓(xùn)。重要職責(zé)：保證原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品符合注冊批準(zhǔn)規(guī)定及相應(yīng)質(zhì)量原則；審核并批準(zhǔn)各種記錄；保證完畢所有必要檢查；批準(zhǔn)質(zhì)量原則、取樣辦法、檢查辦法和其他質(zhì)量管理規(guī)程；審核并批準(zhǔn)所有與質(zhì)量關(guān)于變更；保證所有重大偏差和超標(biāo)已經(jīng)得到及時調(diào)查、解決；批準(zhǔn)并監(jiān)督委托檢查；檢查廠房和設(shè)備維護(hù)狀況，以保持其良好運(yùn)營狀態(tài)；保證完畢各種必要驗(yàn)證工作，審核和批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報告；保證完畢自檢；批準(zhǔn)和監(jiān)督物料供應(yīng)商；保證所有與質(zhì)量關(guān)于投訴已經(jīng)得到及時對的調(diào)查、解決；保證完畢持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃并提供穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)；保證完畢產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；保證本部門人員通過必要上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，并依照實(shí)際需要調(diào)節(jié)培訓(xùn)安排。生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人普通有下列共同質(zhì)量職責(zé)：批準(zhǔn)和修訂書面操作規(guī)程和文獻(xiàn)；批準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程；監(jiān)控廠區(qū)衛(wèi)生；保證核心設(shè)備和儀表通過確認(rèn)、驗(yàn)證或校準(zhǔn)并在有效期內(nèi)；保證完畢生產(chǎn)工藝驗(yàn)證；保證公司所有人員都已通過必要上崗前和繼續(xù)培訓(xùn)，并依照實(shí)際需要調(diào)節(jié)培訓(xùn)安排；批準(zhǔn)并監(jiān)督委托生產(chǎn)；擬定和監(jiān)控物料和產(chǎn)品貯存條件；保存記錄；監(jiān)控本規(guī)范執(zhí)行狀況；為監(jiān)控某些影響產(chǎn)品質(zhì)量因素而進(jìn)行檢查、調(diào)查和取樣。質(zhì)量受權(quán)人資質(zhì)質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)至少具備藥學(xué)或有關(guān)專業(yè)（如：醫(yī)學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、制劑學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)、中藥學(xué)等）大學(xué)本科學(xué)歷，至少具備五年藥物生產(chǎn)和質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，從事過藥物生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢查工作。質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)至少接受所有有關(guān)專業(yè)基本學(xué)科（如：物理學(xué)、化學(xué)或生物化學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析、制劑學(xué)、微生物學(xué)、生藥學(xué)等）理論和實(shí)踐培訓(xùn)，并至少通過半年與藥物放行關(guān)于實(shí)踐培訓(xùn)，方能獨(dú)立履行其職責(zé)。質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)能提供足夠證據(jù)資料，證明其已接受了上述理論和實(shí)踐培訓(xùn)。重要職責(zé)：必要保證每批放行藥物生產(chǎn)、檢查均符合《中華人民共和國藥物管理法》及藥物注冊批準(zhǔn)或規(guī)定規(guī)定和質(zhì)量原則；在任何狀況下，質(zhì)量受權(quán)人必要在藥物放行前以文獻(xiàn)形式（如放行證書）做出對上述第(1)條保證，并在產(chǎn)品放行記錄上及時記錄，以供查閱，該產(chǎn)品放行記錄應(yīng)至少保存至藥物有效期后一年。應(yīng)制定操作規(guī)程保證質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立性，公司負(fù)責(zé)人和其他人員不得干擾質(zhì)量受權(quán)人獨(dú)立履行職責(zé)。第三節(jié)培訓(xùn)公司應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)培訓(xùn)管理工作，應(yīng)有經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)培訓(xùn)方案或籌劃，培訓(xùn)記錄應(yīng)予保存。與藥物生產(chǎn)、質(zhì)量關(guān)于所有人員都應(yīng)通過培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)與每個崗位規(guī)定相適應(yīng)。除進(jìn)行本規(guī)范理論和實(shí)踐基本培訓(xùn)外，還應(yīng)有有關(guān)法規(guī)、相應(yīng)崗位職責(zé)、技能培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，繼續(xù)培訓(xùn)實(shí)際效果應(yīng)定期評估。高污染風(fēng)險區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致敏性物料生產(chǎn)區(qū)）工作人員應(yīng)接受專門培訓(xùn)。在培訓(xùn)過程中，應(yīng)特別注重質(zhì)量保證概念理解和施實(shí)。第四節(jié)人員衛(wèi)生所有人員都應(yīng)接受衛(wèi)生規(guī)定培訓(xùn)，公司應(yīng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地減少人員對藥物生產(chǎn)導(dǎo)致污染風(fēng)險。為滿足公司各種需要，人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)涉及與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝有關(guān)內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)工作人員應(yīng)對的理解有關(guān)衛(wèi)生操作規(guī)程，并通過管理手段保證人員衛(wèi)生操作規(guī)程執(zhí)行。公司應(yīng)采用辦法保持人員良好健康狀況，并有健康檔案。所有人員在招聘時均應(yīng)接受體檢。初次體檢后，應(yīng)依照工作需要及人員健康狀況安排體檢。直接接觸藥物生產(chǎn)人員應(yīng)每年至少體檢一次。公司應(yīng)采用恰當(dāng)辦法，避免傳染病或體表有傷口人員從事直接接觸藥物或?qū)λ幬镔|(zhì)量有不利影響生產(chǎn)。應(yīng)限制參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)；不可避免時，應(yīng)事先對個人衛(wèi)生、更衣等規(guī)定進(jìn)行指引。任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)人員均應(yīng)穿著工作服。工作服選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與所從事工作和空氣干凈度級別規(guī)定相適應(yīng)。進(jìn)入干凈生產(chǎn)區(qū)人員不得化妝和佩帶飾物。生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)禁止吸煙和飲食，禁止存儲食品、飲料、香煙和個人藥物等非生產(chǎn)用物品。操作人員應(yīng)避免裸手直接接觸藥物及與藥物直接接觸包裝材料和設(shè)備表面。員工應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行洗手、更衣。第四章廠房與設(shè)施第一節(jié)原則廠房選址、設(shè)計、布局、建造、改造和維護(hù)必要符合藥物生產(chǎn)規(guī)定，應(yīng)能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護(hù)。應(yīng)依照廠房及生產(chǎn)防護(hù)辦法綜合考慮選址，廠房所處環(huán)境應(yīng)能最大限度減少物料或藥物遭受污染風(fēng)險。公司應(yīng)有整潔生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)地面、路面及運(yùn)送等不應(yīng)對藥物生產(chǎn)導(dǎo)致污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房內(nèi)人、物流走向應(yīng)合理。應(yīng)對廠房進(jìn)行恰當(dāng)維護(hù)，應(yīng)保證維修活動不影響藥物質(zhì)量。應(yīng)按照詳細(xì)書面操作規(guī)程對廠房進(jìn)行清潔或必要消毒。廠房應(yīng)有恰當(dāng)照明、溫濕度和通風(fēng)，保證生產(chǎn)和貯存藥物質(zhì)量以及有關(guān)設(shè)備性能不會直接或間接地受到影響。廠房設(shè)計和安裝設(shè)施應(yīng)能有效防止昆蟲或其他動物進(jìn)入。應(yīng)采用必要辦法，避免所使用滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品導(dǎo)致污染。應(yīng)采用恰當(dāng)辦法，防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員通道。應(yīng)保存廠房、公用設(shè)施、固定管道建造或改造后竣工圖紙。第二節(jié)生產(chǎn)區(qū)為減少污染和交叉污染，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)依照所生產(chǎn)藥物特性合理設(shè)計、布局和使用，并符合下列規(guī)定：應(yīng)綜合考慮藥物特性和預(yù)定用途等因素，擬定共用廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備可行性。生產(chǎn)特殊性質(zhì)藥物，如高致敏性藥物（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成藥物）必要采用專用和獨(dú)立廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥物產(chǎn)塵量大操作間應(yīng)保持相對負(fù)壓，排至室外廢氣應(yīng)經(jīng)凈化解決并符合規(guī)定，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口；生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺構(gòu)造類、性激素類避孕藥物必要使用專用設(shè)施（如獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥物生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類（如抗腫瘤類藥物）、高活性化學(xué)藥物應(yīng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊狀況下，如采用特別防護(hù)辦法并通過必要驗(yàn)證，上述藥物制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同畢生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；生產(chǎn)高活性、高毒性、高致敏性藥物空氣凈化系統(tǒng)氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化解決；藥物生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等有工業(yè)毒性產(chǎn)品或?qū)λ幬镔|(zhì)量有不利影響非藥用產(chǎn)品生產(chǎn)。生產(chǎn)廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)干凈級別規(guī)定合理布局，干凈級別規(guī)定見無菌藥物附錄。應(yīng)依照藥物品種、生產(chǎn)操作規(guī)定及外部環(huán)境狀況配備空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度控制、必要濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥物生產(chǎn)環(huán)境。干凈區(qū)與非干凈區(qū)之間、不同級別干凈區(qū)之間壓差應(yīng)不低于10帕斯卡，相似干凈度級別不同功能操作間之間應(yīng)保持恰當(dāng)壓差梯度，以防止污染和交叉污染?？诜后w、固體、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥物、非無菌眼用制劑暴露工序及其直接接觸藥物包裝材料最后解決暴露工序區(qū)域，應(yīng)參照無菌藥物附錄中D級干凈區(qū)規(guī)定設(shè)立與管理。生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)應(yīng)有足夠空間，以有序地存儲設(shè)備、物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，避免不同藥物或物料混淆，避免交叉污染，避免生產(chǎn)或質(zhì)量控制操作發(fā)生漏掉或差錯。原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品暴露環(huán)境內(nèi)表面（墻壁、地面、天棚）應(yīng)平整光滑、無裂縫、接口嚴(yán)密、無顆粒物脫落，避免積灰，便于有效清潔和必要時進(jìn)行消毒。各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施設(shè)計和安裝應(yīng)避免浮現(xiàn)不易清潔部位，應(yīng)盡量在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。排水設(shè)施應(yīng)大小適當(dāng)，安裝防止倒灌裝置。應(yīng)盡量避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以以便清潔和消毒。制劑原輔料稱量普通應(yīng)在專門設(shè)計稱量室內(nèi)進(jìn)行。產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝操作間）應(yīng)保持相對負(fù)壓，應(yīng)采用專門辦法避免交叉污染并便于清潔。用于藥物包裝廠房應(yīng)專門設(shè)計和布局，以避免混淆或交叉污染。猶如一區(qū)域內(nèi)有數(shù)條包裝線，應(yīng)有隔離辦法。生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠照明，應(yīng)特別注旨在線燈檢區(qū)照明控制。生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥物帶來質(zhì)量風(fēng)險。第三節(jié)倉儲區(qū)倉儲區(qū)應(yīng)有足夠空間，以存儲待驗(yàn)、合格、不合格、退貨或召回原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品。倉儲區(qū)設(shè)計和建造應(yīng)保證良好倉儲條件，應(yīng)特別注意清潔、干燥并有通風(fēng)和照明設(shè)施。倉儲區(qū)應(yīng)能滿足物料或產(chǎn)品貯存條件（如溫、濕度、光照），并進(jìn)行檢查和監(jiān)控。倉儲區(qū)安全應(yīng)能滿足所貯存物料或產(chǎn)品需要。收發(fā)區(qū)應(yīng)能保護(hù)物料、產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）影響。接受區(qū)布局和裝備應(yīng)能保證到貨品料在進(jìn)入倉儲區(qū)前可對外包裝進(jìn)行必要清潔。如采用單獨(dú)隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)有醒目的記，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)人員出入。 不合格、退貨或召回物料或產(chǎn)品應(yīng)單獨(dú)隔離存儲。印刷包裝材料是保證藥物標(biāo)記對的核心，應(yīng)特別注意安全貯存，應(yīng)限制未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入存儲印刷包裝材料區(qū)域。普通應(yīng)有單獨(dú)物料取樣區(qū)。取樣區(qū)空氣干凈度級別應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)定一致。如在倉儲區(qū)取樣，則應(yīng)特別注意防止污染或交叉污染。第四節(jié)質(zhì)量控制區(qū)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室普通應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)別開，生物檢定、微生物和放射性同位素實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)彼此分開，無菌檢查實(shí)驗(yàn)室、微生物限度檢查實(shí)驗(yàn)室、抗生素效價檢測實(shí)驗(yàn)室、陽性對照實(shí)驗(yàn)室也應(yīng)彼此分開。實(shí)驗(yàn)室設(shè)計應(yīng)保證其合用于預(yù)定用途。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有足夠空間以避免混淆和交叉污染，同步應(yīng)有足夠區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品存儲以及記錄保存。必要時，應(yīng)設(shè)立專門儀器室，使敏捷度高儀器免受靜電、震動、潮濕等或其他外界因素干擾。解決生物或放射性樣品等特殊物品實(shí)驗(yàn)室應(yīng)符合特殊規(guī)定。實(shí)驗(yàn)動物房應(yīng)與其他區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計、建造應(yīng)符合國家關(guān)于規(guī)定，并設(shè)有專供動物進(jìn)入通道以及空氣解決設(shè)施。第五節(jié)輔助區(qū)休息室應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)別開。更衣室和盥洗室應(yīng)以便人員出入，并與使用人數(shù)相適應(yīng)。盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)直接相連。維修間應(yīng)盡量與生產(chǎn)區(qū)別開。存儲在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)維修用備件和工具，應(yīng)放置在專門房間或工具柜中。第五章設(shè)備第一節(jié)原則設(shè)備設(shè)計、大小、選型、安裝、改造和維護(hù)必要符合藥物生產(chǎn)規(guī)定。設(shè)備設(shè)計和布置應(yīng)盡量減少發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時進(jìn)行消毒或滅菌。應(yīng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修操作規(guī)程，并保存相應(yīng)操作記錄。應(yīng)建立設(shè)備檔案，保存設(shè)備采購、安裝、確認(rèn)和驗(yàn)證、維修和維護(hù)、使用、清潔文獻(xiàn)和記錄。第二節(jié)設(shè)計和安裝設(shè)備設(shè)計、安裝、維護(hù)應(yīng)保證其合用于預(yù)定用途，其安裝方式應(yīng)有助于防止差錯或污染。生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計還應(yīng)便于徹底清潔。生產(chǎn)設(shè)備不得對藥物有任何危害，與藥物直接接觸生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)光潔、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥物發(fā)生化學(xué)反映或吸附藥物，或向藥物中釋放物質(zhì)而影響產(chǎn)品質(zhì)量并導(dǎo)致危害。藥物生產(chǎn)和控制應(yīng)配備具備恰當(dāng)量程和精密度衡器、量具、儀器和儀表。注意洗滌、清潔設(shè)備選型和使用，以避免此類設(shè)備成為污染源。設(shè)備所用潤滑劑、冷卻劑等不得對藥物或容器導(dǎo)致污染，應(yīng)盡量使用食用級或與產(chǎn)品級別相稱潤滑劑。生產(chǎn)用模具采購、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報廢應(yīng)制定相應(yīng)操作規(guī)程，設(shè)專人專柜保管，并有相應(yīng)記錄。第三節(jié)維護(hù)和維修設(shè)備維護(hù)和維修不得影響藥物質(zhì)量。應(yīng)制定設(shè)備防止性維護(hù)籌劃和操作規(guī)程，設(shè)備維護(hù)和維修應(yīng)有相應(yīng)記錄。經(jīng)改造或重大維修設(shè)備應(yīng)進(jìn)行重新確認(rèn)或驗(yàn)證，符合規(guī)定后方可用于生產(chǎn)。第四節(jié)使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)記重要生產(chǎn)和檢查設(shè)備都應(yīng)有明確操作規(guī)程。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)過參數(shù)范疇內(nèi)使用。應(yīng)按詳細(xì)規(guī)定操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備，規(guī)定詳細(xì)而完整清潔辦法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑名稱和配制辦法、去除前一批次標(biāo)記辦法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染辦法、已清潔設(shè)備最長保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況辦法，使操作者能以可重現(xiàn)、有效方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)規(guī)定設(shè)備拆裝順序和辦法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)規(guī)定消毒或滅菌詳細(xì)辦法、消毒劑名稱和配制辦法。還應(yīng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所容許最長間隔時限。已清潔生產(chǎn)設(shè)備普通應(yīng)在清潔、干燥條件下存儲。用于藥物生產(chǎn)或檢查用重要或核心設(shè)備，應(yīng)有使用日記，記錄內(nèi)容涉及使用、清潔和維修狀況以及日期、時間、所生產(chǎn)藥物名稱、規(guī)格和批號等。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)記，標(biāo)明設(shè)備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號）；沒有內(nèi)容物應(yīng)標(biāo)明清潔狀態(tài)。應(yīng)盡量將閑置不用設(shè)備搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，有故障設(shè)備應(yīng)有醒目狀態(tài)標(biāo)記。重要固定管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)容物名稱和流向。第五節(jié)校準(zhǔn)應(yīng)保證生產(chǎn)和檢查使用核心衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器通過校準(zhǔn)，所得出數(shù)據(jù)精確可靠。應(yīng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)籌劃定期對生產(chǎn)和檢查用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存有關(guān)記錄。應(yīng)特別注意校準(zhǔn)量程范疇涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢查使用范疇。應(yīng)使用原則計量器具進(jìn)行校準(zhǔn)，且所用原則計量器具備可以溯源到國際或國標(biāo)器具計量合格證明。校準(zhǔn)記錄應(yīng)標(biāo)明所用原則計量器具名稱、編號、校準(zhǔn)有效期和計量合格證明編號，保證記錄可追溯性。衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器應(yīng)有明顯標(biāo)記，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。超過校準(zhǔn)合格原則衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器不得使用。如在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備，應(yīng)按操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，保證其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)有相應(yīng)記錄。第六節(jié)制藥用水藥物生產(chǎn)用水應(yīng)適合其用途，應(yīng)至少采用飲用水作為制藥用水。各類藥物生產(chǎn)選用制藥用水應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》有關(guān)規(guī)定。飲用水應(yīng)符合國家關(guān)于質(zhì)量原則，純化水、注射用水應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》質(zhì)量原則。水解決設(shè)備及其輸送系統(tǒng)設(shè)計、安裝和維護(hù)應(yīng)能保證制藥用水達(dá)到設(shè)定質(zhì)量原則。水解決設(shè)備運(yùn)營不得超過其設(shè)計能力。純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；儲罐通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維疏水性除菌濾器；管道設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管。應(yīng)對制藥用水及水源水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測，并有相應(yīng)記錄。純化水、注射用水制備、儲存和分派應(yīng)能防止微生物滋生，如注射用水可采用70℃應(yīng)按照操作規(guī)程定期消毒純化水、注射用水管道、儲罐以及其他必要輔助管道（如清潔、消毒用管道、生產(chǎn)用暫時連接管道），并有有關(guān)記錄。操作規(guī)程還應(yīng)詳細(xì)規(guī)定制藥用水微生物污染警戒限度、糾偏限度和應(yīng)采用辦法。第六章物料與產(chǎn)品第一節(jié)原則保證藥物生產(chǎn)所用原輔料、與藥物直接接觸包裝材料符合藥物注冊質(zhì)量原則，并不得對藥物質(zhì)量有不利影響。應(yīng)建立明確物料和產(chǎn)品解決和管理規(guī)程，保證物料和產(chǎn)品對的接受、貯存、發(fā)放和使用，應(yīng)采用辦法防止污染、交叉污染、混淆和差錯。應(yīng)由稱職并通過培訓(xùn)人員從事物料采購、貯存、發(fā)放操作和管理。所有物料和產(chǎn)品解決，如接受、待驗(yàn)、取樣、貯存及發(fā)運(yùn)均應(yīng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。物料和產(chǎn)品運(yùn)送應(yīng)能滿足質(zhì)量保證需要，運(yùn)送條件應(yīng)予驗(yàn)證。物料應(yīng)購自符合藥物注冊規(guī)定供應(yīng)商，應(yīng)有對重要物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計或評估系統(tǒng)。物料必要從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)供應(yīng)商處采購，應(yīng)盡量直接向生產(chǎn)商購買。物料供應(yīng)商應(yīng)相對固定，變化物料供應(yīng)商應(yīng)按操作規(guī)程對新供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計或評估，變化重要物料供應(yīng)商還應(yīng)對新供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場審計，并需要對產(chǎn)品進(jìn)行有關(guān)驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。接受應(yīng)有原輔料、與藥物直接接觸包裝材料和印刷包裝材料接受操作規(guī)程，所有到貨品料均應(yīng)檢查，以保證與訂單一致，并來自于質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)供應(yīng)商處，且有供應(yīng)商檢查報告。物料外包裝應(yīng)貼簽標(biāo)注明規(guī)定信息，必要時，還應(yīng)進(jìn)行清潔，發(fā)現(xiàn)外包裝損壞或其他也許影響物料質(zhì)量問題，應(yīng)向質(zhì)量管理部門報告并進(jìn)行調(diào)查和記錄。每次接受均應(yīng)有記錄，記錄涉及：交貨單和包裝容器上所注物料名稱； 公司內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；接受日期；供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）名稱；供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）批號；接受總量和包裝容器數(shù)量；接受后公司指定批號或流水號；關(guān)于闡明（如包裝狀況）。所有到貨品料和成品在接受或生產(chǎn)后應(yīng)及時按待驗(yàn)規(guī)定存儲，直至放行使用或放行上市。所有物料和產(chǎn)品應(yīng)在生產(chǎn)公司規(guī)定適當(dāng)條件下，有序分批儲存和周轉(zhuǎn)。所有物料和產(chǎn)品發(fā)放應(yīng)符合先進(jìn)先出和近效期先出原則。如使用完全計算機(jī)化倉儲管理系統(tǒng)，則應(yīng)有相應(yīng)操作規(guī)程防止因系統(tǒng)故障、停機(jī)等特殊狀況而導(dǎo)致物料和產(chǎn)品混淆和差錯。第二節(jié)原輔料進(jìn)口原料藥應(yīng)符合《藥物進(jìn)口管理辦法》規(guī)定。藥物上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用原則規(guī)定。每次收貨時，應(yīng)檢查容器外包裝完整性、密封性，且交貨單與供應(yīng)商標(biāo)簽內(nèi)容一致。檢查應(yīng)有記錄。如一次收貨品料是由數(shù)個批次構(gòu)成，應(yīng)按批取樣、檢查、放行后發(fā)放使用。倉儲區(qū)內(nèi)原輔料應(yīng)有恰當(dāng)標(biāo)記，應(yīng)至少標(biāo)明下述內(nèi)容：指定物料名稱和公司內(nèi)部物料代碼；公司接受時設(shè)定批號；物料狀態(tài)（如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）；有效期或復(fù)驗(yàn)日期。如使用完全計算機(jī)化倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。應(yīng)有恰當(dāng)操作規(guī)程或辦法，保證每一包裝內(nèi)原輔料對的無誤。只有經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)放行并在有效期內(nèi)原輔料方可使用。固體、液體原輔料應(yīng)分開儲存；揮發(fā)性物料應(yīng)注意避免污染其他物料。原輔料應(yīng)按有效期儲存，無有效期應(yīng)按規(guī)定有效期限儲存。儲存期內(nèi)，如存儲時間過長或有對質(zhì)量有不良影響特殊狀況時，應(yīng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。應(yīng)由專門指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，保證合格物料經(jīng)精準(zhǔn)稱量或計量，然后裝入干凈容器中，并作好恰當(dāng)標(biāo)記。配制每一物料及其重量或體積應(yīng)由她人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。用于同一批藥物生產(chǎn)所有配料應(yīng)集中存儲，并作好相應(yīng)明顯標(biāo)記。第三節(jié)中間產(chǎn)品與待包裝產(chǎn)品中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)在恰當(dāng)條件下貯存。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有明確標(biāo)記，至少標(biāo)明下述內(nèi)容：產(chǎn)品名稱和公司內(nèi)部產(chǎn)品代碼；生產(chǎn)批號；數(shù)量（如：毛重、凈重、皮重）；生產(chǎn)工序（必要時）；物料狀態(tài)（必要時，如：待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）如使用完全計算機(jī)化倉儲管理系統(tǒng)，則不必以可讀方式在標(biāo)簽上標(biāo)出上述信息。第四節(jié)包裝材料與藥物直接接觸包裝材料和印刷包裝材料采購、管理和控制規(guī)定與原輔料相似。包裝材料應(yīng)由專人按照操作規(guī)程發(fā)放，應(yīng)采用辦法避免混淆和差錯，保證用于藥物生產(chǎn)包裝材料對的無誤。應(yīng)有印刷包裝材料設(shè)計、審核、批準(zhǔn)操作規(guī)程。公司應(yīng)保證印刷包裝材料必要與藥物監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)內(nèi)容、式樣、文字相一致，并建立專門文檔，保存經(jīng)簽名批準(zhǔn)印刷包裝材料原版實(shí)樣。印刷包裝材料版本變更時，應(yīng)特別注意采用辦法，保證產(chǎn)品印刷包裝材料版本對的無誤。宜收回作廢舊版印刷模版并予以銷毀。印刷包裝材料應(yīng)存儲在足夠安全區(qū)域內(nèi)，以免未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入。切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)分別置于密閉容器內(nèi)儲運(yùn)，以防混淆。印刷包裝材料應(yīng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和實(shí)際需要量計數(shù)發(fā)放。每批或每次發(fā)放印刷包裝材料或與藥物直接接觸包裝材料，均應(yīng)有辨認(rèn)標(biāo)志，標(biāo)明所用產(chǎn)品名稱和生產(chǎn)批號。過期或廢棄印刷包裝材料或與藥物直接接觸包裝材料，應(yīng)予以銷毀并有相應(yīng)記錄。第五節(jié)成品按公司所制定原則最后放行前，成品應(yīng)待驗(yàn)貯存。成品貯存條件應(yīng)符合注冊批準(zhǔn)規(guī)定。第六節(jié)特殊管理物料和產(chǎn)品麻醉藥物、精神藥物、毒性藥物（涉及藥材）、放射性藥物及易燃、易爆和其他危險品驗(yàn)收、儲存、管理應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行國家關(guān)于規(guī)定。第七節(jié)其他不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品每個包裝容器上均應(yīng)有清晰醒目的志，并存儲在足夠安全、單獨(dú)控制區(qū)內(nèi)。不合格物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品任何解決均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門指定人員批準(zhǔn)并有相應(yīng)記錄。不合格制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品普通不得進(jìn)行返工或重新加工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合質(zhì)量原則，且依照預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)操作規(guī)程以及對有關(guān)風(fēng)險充分評估后，才容許返工或重新加工解決。返工或重新加工應(yīng)有相應(yīng)記錄。只有經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，方可將此前生產(chǎn)所有或某些批次合格中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品，在某一擬定生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品一種批次中予以回收。應(yīng)對有關(guān)質(zhì)量風(fēng)險（涉及也許對產(chǎn)品有效期影響）進(jìn)行充分評估后，方可按預(yù)定操作規(guī)程進(jìn)行回收解決。回收應(yīng)有相應(yīng)記錄。超過有效期產(chǎn)品不得回收。對返工或重新加工或回收合并后生產(chǎn)成品，質(zhì)量管理部門應(yīng)考慮需要進(jìn)行額外有關(guān)項(xiàng)目檢查和穩(wěn)定性考察。公司應(yīng)建立藥物退貨操作規(guī)程，并有相應(yīng)記錄，內(nèi)容應(yīng)至少涉及：品名、生產(chǎn)批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨因素及日期、最后解決意見。同一產(chǎn)品同一批號不同渠道退貨應(yīng)分別記錄、存儲和解決。不符合貯存和運(yùn)送規(guī)定退貨產(chǎn)品應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。只有經(jīng)檢查、檢查和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量管理部門依照操作規(guī)程嚴(yán)格評價后，方可考慮將退貨產(chǎn)品重新貼簽、重新發(fā)放銷售。評價考慮因素應(yīng)至少涉及藥物性質(zhì)、所需儲存條件、藥物現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退貨之間間隔時間等因素。如對藥物質(zhì)量存有任何懷疑時，退貨產(chǎn)品不得重新發(fā)放。如對退貨產(chǎn)品進(jìn)行回收解決，回收后產(chǎn)品應(yīng)符合預(yù)定質(zhì)量原則和第一百四十四條規(guī)定。任何退貨解決均應(yīng)有相應(yīng)記錄。第七章確認(rèn)與驗(yàn)證公司廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢查儀器應(yīng)通過確認(rèn)和驗(yàn)證，應(yīng)采用通過驗(yàn)證生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢查辦法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢查，并保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)。公司應(yīng)擬定需要進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證工作，以證明其特定操作核心某些是受控。公司確認(rèn)和驗(yàn)證工作核心信息應(yīng)在驗(yàn)證總籌劃中以文獻(xiàn)形式清晰闡明。應(yīng)建立確認(rèn)和驗(yàn)證文獻(xiàn)和記錄，并能以文獻(xiàn)和記錄證明達(dá)到如下預(yù)定目的：設(shè)計確認(rèn)（DesignQualification或DQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備設(shè)計符合本規(guī)范規(guī)定；安裝確認(rèn)（InstallationQualification或IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備建造和安裝符合設(shè)計原則；運(yùn)營確認(rèn)（OperationalQualification或OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備運(yùn)營符合設(shè)計原則

；性能確認(rèn)（PerformanceQualification或PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作辦法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合原則規(guī)定。工藝驗(yàn)證（ProcessValidation或PV）應(yīng)證明一種生產(chǎn)工藝在規(guī)定工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途、符合藥物注冊批準(zhǔn)或規(guī)定規(guī)定和質(zhì)量原則產(chǎn)品。采用新生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應(yīng)驗(yàn)證其對常規(guī)生產(chǎn)合用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終身產(chǎn)出符合預(yù)定用途、符合藥物注冊批準(zhǔn)或規(guī)定規(guī)定和質(zhì)量原則產(chǎn)品。核心生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，保證其可以達(dá)到預(yù)期成果。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量重要因素，如原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢查辦法及其他因素發(fā)生變更時，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，必要時，還應(yīng)通過藥物監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。清潔辦法應(yīng)通過驗(yàn)證，證明其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用狀況、所使用清潔劑和消毒劑、取樣辦法和位置以及相應(yīng)取樣回收率、殘留物性質(zhì)和限度、殘留物檢查辦法敏捷度等因素。確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性行為，初次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)依照產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析狀況進(jìn)行再驗(yàn)證。公司應(yīng)在驗(yàn)證總籌劃或其他有關(guān)文獻(xiàn)中規(guī)定廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢查儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢查辦法保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)。應(yīng)依照驗(yàn)證對象制定驗(yàn)證方案，并通過審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證方案應(yīng)明的確施驗(yàn)證職責(zé)。驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先擬定和批準(zhǔn)方案實(shí)行；驗(yàn)證工作完畢后，應(yīng)寫出驗(yàn)證報告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。驗(yàn)證成果和結(jié)論（涉及評價和建議）應(yīng)有記錄并存檔。應(yīng)依照驗(yàn)證成果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第八章文獻(xiàn)管理第一節(jié)原則良好文獻(xiàn)是質(zhì)量保證系統(tǒng)基本要素。本規(guī)范所指文獻(xiàn)涉及質(zhì)量原則、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。應(yīng)精心設(shè)計、制定、審核和發(fā)放文獻(xiàn)，文獻(xiàn)內(nèi)容應(yīng)與藥物生產(chǎn)允許、藥物注冊批準(zhǔn)有關(guān)規(guī)定一致，與本規(guī)范關(guān)于文獻(xiàn)應(yīng)通過質(zhì)量管理部門審核。公司必要有內(nèi)容對的書面質(zhì)量原則、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、管理和操作規(guī)程以及記錄。文獻(xiàn)應(yīng)按照操作規(guī)程管理，內(nèi)容應(yīng)清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品歷史狀況。應(yīng)建立文獻(xiàn)起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替代或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等管理制度，并有相應(yīng)文獻(xiàn)分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。文獻(xiàn)起草、修訂、審核、批準(zhǔn)均應(yīng)由恰當(dāng)人員簽名并注明日期。文獻(xiàn)內(nèi)容應(yīng)確切，不能模棱兩可；文獻(xiàn)應(yīng)標(biāo)明題目、種類、目以及文獻(xiàn)編號和版本號。文獻(xiàn)不得手工書寫。文獻(xiàn)應(yīng)分類存儲、條理分明，便于查閱。以原版文獻(xiàn)復(fù)制工作文獻(xiàn)時，不得產(chǎn)生任何差錯；復(fù)制文獻(xiàn)應(yīng)清晰可辨。文獻(xiàn)應(yīng)定期審核、修訂；文獻(xiàn)修訂后，應(yīng)按規(guī)定管理，防止因疏忽導(dǎo)致舊版文獻(xiàn)誤用。分發(fā)、使用文獻(xiàn)應(yīng)為批準(zhǔn)現(xiàn)行文本，已撤銷和過時文獻(xiàn)除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場浮現(xiàn)。記錄應(yīng)留有數(shù)據(jù)填寫足夠空格。記錄填寫應(yīng)做到內(nèi)容真實(shí)，筆跡清晰、易讀，不易擦掉。應(yīng)盡量采用生產(chǎn)和檢查設(shè)備自動打印記錄、圖譜和曲線圖等，并標(biāo)明產(chǎn)品或樣品名稱、批號和記錄設(shè)備信息，操作人應(yīng)簽注姓名和日期。記錄應(yīng)保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫任何更改都應(yīng)簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)闡明更改理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應(yīng)作為重新謄寫記錄附件保存。與本規(guī)范關(guān)于每項(xiàng)活動均應(yīng)有記錄，以便追溯品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動。所有記錄至少應(yīng)保存至藥物有效期后一年，確認(rèn)和驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察記錄和報告等重要文獻(xiàn)應(yīng)長期保存。每批藥物應(yīng)有批檔案，涉及批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢查記錄和藥物放行審核記錄、批銷售記錄等與本批產(chǎn)品關(guān)于記錄和文獻(xiàn)。批檔案應(yīng)由質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)存儲、歸檔。如使用電子數(shù)據(jù)解決系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)有所用系統(tǒng)詳細(xì)規(guī)程；記錄精確性應(yīng)通過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)解決系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機(jī)輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除狀況應(yīng)有記錄；應(yīng)使用密碼或其他方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)登錄；核心數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)由她人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子辦法保存批記錄，應(yīng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他辦法進(jìn)行備份，以保證記錄安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)應(yīng)便于查閱。第二節(jié)質(zhì)量原則物料和成品應(yīng)有通過批準(zhǔn)現(xiàn)行質(zhì)量原則；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)有質(zhì)量原則。物料質(zhì)量原則原輔料、與藥物直接接觸包裝材料或印刷包裝材料質(zhì)量原則普通應(yīng)涉及：對物料描述，涉及：公司統(tǒng)一指定物料名稱和內(nèi)部使用物料代碼；藥典各論名稱（如有）；經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商（最佳是原始生產(chǎn)商）；印刷包裝材料實(shí)樣。取樣、檢查辦法或有關(guān)操作規(guī)程編號；定性和定量限度規(guī)定；貯存條件和注意事項(xiàng)；有效期或貯存期。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品質(zhì)量原則外購或外銷中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量原則；如果中間產(chǎn)品檢查成果用于成品質(zhì)量評價，則也應(yīng)制定與成品質(zhì)量原則相相應(yīng)中間產(chǎn)品質(zhì)量原則。成品質(zhì)量原則成品質(zhì)量原則應(yīng)涉及：產(chǎn)品名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）；相應(yīng)產(chǎn)品處方及編號；對產(chǎn)品規(guī)格和包裝詳細(xì)闡明；取樣、檢查辦法或有關(guān)操作規(guī)程編號；定性和定量限度規(guī)定；貯存條件和注意事項(xiàng)；有效期。第三節(jié)工藝規(guī)程每種藥物每種生產(chǎn)批量均應(yīng)有相應(yīng)經(jīng)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝，每種藥物每種規(guī)格和每種包裝類型均應(yīng)有各自包裝操作規(guī)定。工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改，應(yīng)按制定操作規(guī)程修訂、審核、批準(zhǔn)。制劑工藝規(guī)程內(nèi)容應(yīng)涉及：生產(chǎn)處方產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量；所用原輔料清單（涉及生產(chǎn)過程中也許消失、不在成品中浮現(xiàn)物料），闡明每一物料指定名稱、唯一代碼和用量；如原輔料用量需要折算時，還應(yīng)闡明計算辦法；生產(chǎn)操作規(guī)定對生產(chǎn)場合和所用重要設(shè)備闡明（如操作間位置和編號、干凈度級別、必要溫濕度規(guī)定、設(shè)備型號和編號等）；核心設(shè)備準(zhǔn)備所采用辦法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號；詳細(xì)生產(chǎn)環(huán)節(jié)闡明（如物料核對、預(yù)解決、加入物料順序、混合時間、溫度等）；所有中間控制辦法及評判原則；預(yù)期最后產(chǎn)量限度，必要時，還應(yīng)闡明中間產(chǎn)品產(chǎn)量限度，以及物料平衡計算辦法和限度；待包裝產(chǎn)品貯存規(guī)定，涉及容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；需要闡明特別注意事項(xiàng)。包裝操作規(guī)定以最后包裝容器中產(chǎn)品數(shù)量、重量或體積表達(dá)包裝規(guī)格；所需所有包裝材料完整清單，涉及包裝材料名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量原則關(guān)于每一包裝材料代碼；印刷包裝材料實(shí)樣或復(fù)制品，以及標(biāo)明產(chǎn)品批號、有效期打印位置實(shí)樣；需要闡明特別注意事項(xiàng)，涉及對生產(chǎn)區(qū)和設(shè)備進(jìn)行檢查，在包裝操作開始前，確認(rèn)包裝生產(chǎn)線清場已經(jīng)完畢等；包裝操作環(huán)節(jié)闡明，涉及重要輔助性操作條件和所用設(shè)備注意事項(xiàng)、包裝材料使用前核對；中間控制詳細(xì)操作，涉及取樣辦法及合格原則；待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料物料平衡計算辦法和限度。第四節(jié)批生產(chǎn)記錄每批藥物均應(yīng)有相應(yīng)批生產(chǎn)記錄，可追溯該批藥物生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量關(guān)于狀況。批生產(chǎn)記錄應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)工藝規(guī)程有關(guān)內(nèi)容制定。記錄設(shè)計應(yīng)避免抄錄差錯。批生產(chǎn)記錄每一頁應(yīng)標(biāo)注藥物名稱、規(guī)格和生產(chǎn)批號。原版空白批生產(chǎn)記錄應(yīng)通過生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn)。批生產(chǎn)記錄復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)書面程序進(jìn)行控制并有記錄，每批藥物生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄復(fù)制件。生產(chǎn)開始前應(yīng)進(jìn)行檢查，保證設(shè)備和工作場合沒有上批遺留產(chǎn)品、文獻(xiàn)或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)物料，設(shè)備處在已清潔及待用狀態(tài)。檢查狀況應(yīng)有記錄。在生產(chǎn)過程中，每項(xiàng)操作進(jìn)行時應(yīng)即時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)由生產(chǎn)操作負(fù)責(zé)人確認(rèn)并簽注姓名和日期。批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)涉及：產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號；生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束日期和時間；每畢生產(chǎn)工序負(fù)責(zé)人簽名；生產(chǎn)工序操作人員簽名；必要時，還應(yīng)有操作（如稱量）復(fù)核人員簽名；每一原輔料批號和（或）檢查控制號以及實(shí)際稱量數(shù)量（涉及投入回收或返工解決產(chǎn)品批號及數(shù)量）；所有有關(guān)生產(chǎn)操作或活動，以及所用重要生產(chǎn)設(shè)備編號；中間控制成果記錄以及操作人員簽名；不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時物料平衡計算；特殊問題記錄，涉及對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程偏差狀況詳細(xì)闡明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。第五節(jié)批包裝記錄每批產(chǎn)品或每批中某些產(chǎn)品包裝，都應(yīng)有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量關(guān)于狀況。批包裝記錄應(yīng)根據(jù)工藝規(guī)程中與包裝有關(guān)內(nèi)容制定。記錄設(shè)計應(yīng)注意避免抄錄差錯。批包裝記錄每一頁均應(yīng)標(biāo)注所包裝藥物名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。批包裝記錄應(yīng)有待包裝產(chǎn)品生產(chǎn)批號、數(shù)量以及成品生產(chǎn)批號和籌劃數(shù)量。原版空白批包裝記錄審核、批準(zhǔn)、復(fù)制和發(fā)放規(guī)定同原版空白批生產(chǎn)記錄（見第一百八十二條）。包裝開始前應(yīng)進(jìn)行檢查，保證設(shè)備和工作場合無上批遺留產(chǎn)品、文獻(xiàn)或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)物料，設(shè)備應(yīng)處在已清潔及待用狀態(tài)，還應(yīng)檢查所領(lǐng)用包裝材料對的無誤。檢查狀況應(yīng)有記錄。在包裝過程中，每項(xiàng)操作進(jìn)行時應(yīng)即時記錄，操作結(jié)束后，應(yīng)由包裝操作負(fù)責(zé)人確認(rèn)并簽注姓名和日期。批包裝記錄內(nèi)容涉及：產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號；包裝操作日期和時間；包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；包裝工序操作人員簽名；每一包裝材料名稱、批號和實(shí)際使用數(shù)量；依照生產(chǎn)工藝規(guī)程所進(jìn)行檢查記錄，涉及中間控制成果；包裝操作詳細(xì)狀況，涉及所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線編號；所用印刷包裝材料實(shí)樣或復(fù)制件，涉及印有批號、有效期及其他打印內(nèi)容印刷包裝材料實(shí)樣；對特殊問題及異常事件注釋，涉及對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程偏差狀況詳細(xì)闡明或調(diào)查報告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫數(shù)量、實(shí)際產(chǎn)量以及物料平衡檢查。第六節(jié)操作規(guī)程和記錄操作規(guī)程內(nèi)容應(yīng)涉及：題目、編號、版本號、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制定人、審核人、批準(zhǔn)人簽名并注明日期，標(biāo)題及正文。收料下述活動應(yīng)有相應(yīng)操作規(guī)程、所采用辦法或所得成果有關(guān)記錄：驗(yàn)證；設(shè)備裝配和校準(zhǔn)；廠房和設(shè)備維護(hù)、清潔和消毒；培訓(xùn)、著裝及衛(wèi)生等與人員有關(guān)事宜；環(huán)境監(jiān)測；蟲害控制；變更控制；偏差解決；投訴；藥物召回；退貨。第九章生產(chǎn)管理第一節(jié)原則必要嚴(yán)格按照明確操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，以保證藥物達(dá)到規(guī)定質(zhì)量原則，并符合藥物生產(chǎn)允許和藥物注冊批準(zhǔn)規(guī)定。應(yīng)由稱職人員從事藥物生產(chǎn)操作和管理。所有藥物生產(chǎn)和包裝均應(yīng)按照工藝規(guī)程和操作規(guī)程執(zhí)行，并有有關(guān)記錄。應(yīng)建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次規(guī)定，生產(chǎn)批次劃分應(yīng)能保證同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性均一性。應(yīng)建立編制藥物生產(chǎn)批號和擬定生產(chǎn)日期操作規(guī)程。每批藥物均應(yīng)編制唯畢生產(chǎn)批號。生產(chǎn)日期應(yīng)至少以產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合操作日期為生產(chǎn)日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。每批產(chǎn)品應(yīng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，保證物料平衡符合設(shè)定限度。如有差別，必要查明因素，在得出合理解釋、確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險后，方可按正常產(chǎn)品解決。不同品種和規(guī)格藥物生產(chǎn)操作不得在同畢生產(chǎn)操作間同步進(jìn)行。在生產(chǎn)每一階段，應(yīng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。在干燥物料或產(chǎn)品，特別是高活性或高致敏性物料或產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，應(yīng)采用特殊辦法，防止粉塵產(chǎn)生和擴(kuò)散。為防止混淆和差錯，生產(chǎn)期間所有使用物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品容器、重要設(shè)備及必要操作室均應(yīng)貼簽標(biāo)記或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)記應(yīng)清晰明了，其格式應(yīng)通過批準(zhǔn)。除在標(biāo)記上使用文字闡明外，還可采用不同顏色區(qū)別被標(biāo)記物狀態(tài)（如：待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。應(yīng)檢查產(chǎn)品從一種區(qū)域輸送至另一種區(qū)域管道和其他設(shè)備連接，保證連接對的無誤。每批藥物每畢生產(chǎn)階段完畢后必要由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容涉及：操作間編號、品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項(xiàng)目及成果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。應(yīng)盡量避免浮現(xiàn)任何偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程或操作規(guī)程偏差。一旦浮現(xiàn)偏差，應(yīng)及時報告主管人員和質(zhì)量管理部門，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)，必要時，應(yīng)由質(zhì)量管理部門參加調(diào)查并做出解決。生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)人員出入。第二節(jié)防止生產(chǎn)過程中污染和交叉污染必要采用辦法，防止原輔料或產(chǎn)品受到污染和交叉污染。生產(chǎn)過程中物料、產(chǎn)品、設(shè)備表面殘留物以及操作人員工作服有也許不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導(dǎo)致偶發(fā)性交叉污染，其風(fēng)險大小因污染物和被污染產(chǎn)品種類而異。最具危害性污染物是高致敏性物料或產(chǎn)品、具有活性微生物生物制品、某些激素、細(xì)胞毒性物質(zhì)以及其他高活性物質(zhì)；對注射劑、大劑量給藥和長期使用藥物而言，產(chǎn)品污染危害性最為嚴(yán)重。生產(chǎn)過程中應(yīng)盡量采用辦法，防止污染和交叉污染，如：在分隔區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種藥物；采用階段性生產(chǎn)方式并在恰當(dāng)清潔后生產(chǎn)不同品種藥物；設(shè)立必要?dú)怄i間和排風(fēng)；空氣干凈度級別不同區(qū)域應(yīng)有壓差控制；應(yīng)盡量減少因空氣循環(huán)使用，或未經(jīng)解決及未經(jīng)充分解決空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染風(fēng)險；產(chǎn)塵量大干凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵解決仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得運(yùn)用回風(fēng)；在容易發(fā)生污染和交叉污染藥物生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)穿戴防護(hù)服；采用通過驗(yàn)證并已知效果清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有空氣過濾器，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置；生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而導(dǎo)致污染辦法；必要時，應(yīng)對與物料直接接觸設(shè)備表面殘留物進(jìn)行檢測；應(yīng)使用設(shè)備清潔狀態(tài)標(biāo)記；液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)在規(guī)定期間內(nèi)完畢；軟膏劑、栓劑、非無菌眼膏劑生產(chǎn)中中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲存期和儲存條件。應(yīng)按制定操作規(guī)程，定期檢查防止污染和交叉污染辦法并評估其合用性和有效性。第三節(jié) 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作前，應(yīng)采用辦法，保證工作區(qū)和設(shè)備已處在清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產(chǎn)無關(guān)原輔料、遺留產(chǎn)品、標(biāo)簽或文獻(xiàn)。生產(chǎn)操作前，應(yīng)核對物料或中間產(chǎn)品名稱、代碼、批號和標(biāo)記，保證生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品是對的，且質(zhì)量狀態(tài)符合規(guī)定。應(yīng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程規(guī)定對的進(jìn)行生產(chǎn)操作，并予以記錄。應(yīng)進(jìn)行中間控制和必要環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。第四節(jié)包裝操作制定包裝操作規(guī)程時，應(yīng)特別注意采用辦法減少污染和交叉污染、混淆或差錯風(fēng)險。有數(shù)條包裝線同步進(jìn)行包裝時，應(yīng)采用隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆辦法。包裝操作前，應(yīng)采用恰當(dāng)辦法，保證工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處在清潔狀態(tài)，沒有任何與本批包裝無關(guān)產(chǎn)品、物料或文獻(xiàn)。包裝操作前，應(yīng)核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。每一包裝操作場合或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)有標(biāo)明包裝中產(chǎn)品名稱、批號和批量生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)記。待灌裝容器在灌裝前應(yīng)保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。普通狀況下，產(chǎn)品灌裝、封口后應(yīng)盡快貼簽；否則，應(yīng)按照有關(guān)操作規(guī)程操作，以保證不會發(fā)生混淆或貼錯標(biāo)簽等差錯。任何單獨(dú)打印或包裝過程中打印（如生產(chǎn)批號或有效期）均應(yīng)進(jìn)行檢查，保證其對的無誤，并予以記錄。應(yīng)特別注意手工打印狀況并定期復(fù)核。使用切割式標(biāo)簽，以及在包裝線以外打印標(biāo)簽時，應(yīng)有專門管理辦法，防止混淆。應(yīng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計數(shù)器或其他類似裝置進(jìn)行計數(shù)功能檢查，保證其精確運(yùn)營。檢查應(yīng)有記錄。包裝材料上印刷或模壓內(nèi)容應(yīng)清晰、不褪色、不易擦去。包裝期間，產(chǎn)品在線控制檢查至少應(yīng)涉及下述各項(xiàng)內(nèi)容：包裝外觀；包裝與否完整；產(chǎn)品和包裝材料與否對的；打印內(nèi)容與否對的；在線監(jiān)控裝置功能與否正常。樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。只有通過專門檢查、調(diào)查，并由指定人員批準(zhǔn)后，浮現(xiàn)異常狀況時產(chǎn)品方可返回上步工序重新包裝。此過程應(yīng)有詳細(xì)記錄。在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有明顯或異常差別時，應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，未得到合理解釋前，成品不得放行。包裝結(jié)束時，已打印批號剩余包裝材料應(yīng)由專人負(fù)責(zé)所有計數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號印刷包裝材料退庫，應(yīng)嚴(yán)格按照操作規(guī)程執(zhí)行。藥物零頭包裝只限兩個批號為一種合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明所有批號，并建立合箱記錄。第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室人員、場合、設(shè)備應(yīng)同生產(chǎn)操作性質(zhì)和規(guī)模相適應(yīng)。如有特殊因素，可以按照第十一章中委托檢查某些闡述原則，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢查，但應(yīng)在檢查報告中予以闡明。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人應(yīng)具備足夠管理實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)，可以管轄同一公司一種或各種實(shí)驗(yàn)室。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室檢查人員應(yīng)至少具備有關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并至少通過一定期限與所從事檢查操作有關(guān)實(shí)踐培訓(xùn)且通過考核。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具備藥典、原則圖譜等必要工具書，還應(yīng)具備原則品或?qū)φ掌返扔嘘P(guān)原則物質(zhì)。文獻(xiàn)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文獻(xiàn)應(yīng)符合第八章原則，應(yīng)有下列詳細(xì)文獻(xiàn)，如：質(zhì)量原則；取樣操作規(guī)程和記錄；檢查操作規(guī)程和記錄（涉及檢查記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；檢查報告或證書；必要環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；必要檢查辦法驗(yàn)證記錄；儀器校準(zhǔn)和設(shè)備維護(hù)操作規(guī)程及記錄。每批藥物檢查記錄應(yīng)涉及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品質(zhì)量檢查記錄。宜采用便于趨勢分析辦法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢查成果、產(chǎn)量、環(huán)境控制、制藥用水微生物污染狀況）。除與批檔案有關(guān)資料信息外，還應(yīng)保存其他原始資料，如實(shí)驗(yàn)室記事薄或記錄，以以便查閱。取樣應(yīng)有取樣操作規(guī)程，涉及：經(jīng)授權(quán)取樣人、取樣辦法、取樣用設(shè)備、取樣量、取樣后剩余某些及樣品處置和標(biāo)記，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生各種風(fēng)險防止辦法等。質(zhì)量管理部門人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查。應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)詳細(xì)闡述：取樣辦法；所用器具；樣品量；分樣辦法；所用樣品容器類型和狀態(tài)；樣品容器標(biāo)記；取樣注意事項(xiàng)，特別是無菌或有害物料取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染注意事項(xiàng)；貯存條件；取樣器具清潔辦法和貯存規(guī)定。取樣辦法應(yīng)科學(xué)、合理，以保證樣品代表性。留樣應(yīng)能代表被取樣批次產(chǎn)品或物料，也可抽取其她樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)開始或結(jié)束）。樣品容器應(yīng)貼有唯一性標(biāo)簽標(biāo)明內(nèi)容物，注明樣品名稱、批號、取樣日期、被取樣包裝容器編號。樣品應(yīng)按規(guī)定貯存條件保存，成品樣品應(yīng)按照注冊批準(zhǔn)成品貯存條件保存。檢查應(yīng)有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品書面檢查操作規(guī)程，闡述所用辦法、儀器和設(shè)備。檢查成果應(yīng)有記錄。每批藥物應(yīng)有批檢查記錄，涉及中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品檢查記錄和相應(yīng)檢查報告，可追溯該批藥物所有有關(guān)質(zhì)量檢查狀況。公司應(yīng)保證藥物按照注冊批準(zhǔn)辦法進(jìn)行全項(xiàng)檢查。符合下列情形之一，應(yīng)對檢查辦法進(jìn)行驗(yàn)證：采用新檢查辦法；檢查辦法需變更；采用《中華人民共和國藥典》未收載檢查辦法；法規(guī)規(guī)定其他需要驗(yàn)證檢查辦法。對不需要進(jìn)行驗(yàn)證檢查辦法，公司應(yīng)進(jìn)行辦法確認(rèn)，以保證檢查數(shù)據(jù)精確、可靠。檢查應(yīng)有可追溯記錄并應(yīng)復(fù)核，保證成果與記錄一致。所有計算均應(yīng)嚴(yán)格核對。檢查記錄至少應(yīng)涉及如下內(nèi)容：物料或產(chǎn)品名稱、劑型、規(guī)格；供貨批號或生產(chǎn)批號、供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）名稱或來源；根據(jù)質(zhì)量原則和檢查操作規(guī)程；檢查所用儀器或設(shè)備型號和編號；檢查所用試液和培養(yǎng)基配制批號、對照品或原則品來源和批號；檢查所用動物有關(guān)信息；檢查過程，涉及對照品溶液配制、環(huán)境溫濕度、各項(xiàng)詳細(xì)檢查操作；檢查成果，涉及觀測狀況、計算和圖譜或曲線圖，以及根據(jù)檢查報告編號；檢查日期；檢查人員簽名和日期；檢查、計算復(fù)核人員簽名和日期。所有中間控制（涉及生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)所進(jìn)行中間控制），均應(yīng)按經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)辦法進(jìn)行，檢查應(yīng)有記錄。應(yīng)特別注意實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基質(zhì)量。原輔料、與藥物直接接觸包裝材料或產(chǎn)品檢查用動物，必要時應(yīng)在使用前檢查或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)保證動物合用于預(yù)定用途。動物應(yīng)有標(biāo)記，并應(yīng)保存使用歷史記錄。超標(biāo)成果調(diào)查質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立超標(biāo)調(diào)查操作規(guī)程。任何超標(biāo)成果都必要按照操作規(guī)程進(jìn)行完整調(diào)查，并有相應(yīng)記錄。留樣公司按規(guī)定保存、用于藥物質(zhì)量追溯或調(diào)查物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察樣品不屬于留樣。應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)操作規(guī)程對留樣進(jìn)行管理。留樣應(yīng)能代表被取樣批次物料或產(chǎn)品。成品留樣成品留樣應(yīng)存儲在質(zhì)量受權(quán)人進(jìn)行放行審核公司內(nèi)。每批藥物均應(yīng)有留樣；如果一批藥物提成多次進(jìn)行包裝，則每次包裝應(yīng)至少抽取一件最小市售包裝成品作為留樣。留樣包裝形式應(yīng)與藥物市售包裝形式相似，原料藥留樣如不采用市售包裝形式，可采用模仿包裝。每批藥物留樣數(shù)量普通應(yīng)至少能保證按照注冊批準(zhǔn)質(zhì)量原則完畢二次全檢（無菌檢查和熱原檢查除外）。如果不影響留樣包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對留樣進(jìn)行一次目檢觀測，以發(fā)現(xiàn)藥物變質(zhì)跡象。如發(fā)現(xiàn)留樣變質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采用相應(yīng)解決辦法。留樣觀測應(yīng)有記錄，并與藥物穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)共同保存。留樣應(yīng)按標(biāo)示條件至少保存至藥物有效期后一年。如公司終結(jié)藥物生產(chǎn)或關(guān)閉，應(yīng)將留樣轉(zhuǎn)交受權(quán)單位保存，并告知本地藥物監(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時獲得留樣進(jìn)行檢查。物料留樣制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥物直接接觸包裝材料均應(yīng)有留樣，體積較大與藥物直接接觸包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。除穩(wěn)定性較差原輔料外，用于制劑生產(chǎn)原輔料（不涉及生產(chǎn)過程中使用溶劑、氣體或制藥用水）和包裝材料留樣應(yīng)至少保存至藥物放行后兩年。物料留樣應(yīng)按規(guī)定條件貯存，必要時還應(yīng)恰當(dāng)包裝密封。中間產(chǎn)品留樣必要時，中間產(chǎn)品也應(yīng)按有關(guān)規(guī)定留樣。試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌試劑和培養(yǎng)基應(yīng)從可靠供應(yīng)商處采購，并對其供應(yīng)商進(jìn)行評估。應(yīng)有接受試劑、試液、培養(yǎng)基記錄，必要時，應(yīng)在試劑、試液、培養(yǎng)基容器上標(biāo)注接受日期。應(yīng)按照有關(guān)規(guī)定或使用闡明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊狀況下，在接受或使用前，還應(yīng)對試劑進(jìn)行鑒別或其他檢查。試液和已配制培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（涉及滅菌）記錄。不穩(wěn)定試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。原則液、滴定液還應(yīng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化日期和標(biāo)化因子，并有標(biāo)化記錄。每次配制培養(yǎng)基使用時均應(yīng)進(jìn)行無菌性和敏捷度檢查，并有有關(guān)記錄。應(yīng)有培養(yǎng)基使用記錄。應(yīng)有檢查所需各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀操作規(guī)程和相應(yīng)記錄。檢定菌應(yīng)有恰當(dāng)標(biāo)記，內(nèi)容至少涉及菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。檢定菌應(yīng)按規(guī)定條件貯存，貯存方式和時間不應(yīng)對檢定菌生長特性有不利影響。原則品或?qū)φ掌窇?yīng)優(yōu)先使用法定原則品或?qū)φ掌罚ǘㄔ瓌t品或?qū)φ掌肥褂们盁o需檢查。如無法定原則品或?qū)φ掌罚究梢宰灾乒ぷ髟瓌t品或?qū)φ掌?，?yīng)建立工作原則品或?qū)φ掌焚|(zhì)量原則以及制備、鑒別、檢查、批準(zhǔn)和貯存操作規(guī)程。如有法定原則品或?qū)φ掌?，但公司仍自制工作原則品或?qū)φ掌罚瑒t每批工作原則品或?qū)φ掌窇?yīng)用法定原則品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并擬定有效期，還應(yīng)通過定期標(biāo)化證明工作原則品或?qū)φ掌沸r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)記錄。原則品或?qū)φ掌窇?yīng)有恰當(dāng)標(biāo)記，內(nèi)容至少涉及名稱、批號、制備日期、有效期、初次啟動日期、含量或效價、貯存條件。原則品或?qū)φ掌窇?yīng)按規(guī)定條件和方式貯存和使用。第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行應(yīng)分別建立物料和產(chǎn)品批準(zhǔn)放行操作規(guī)程，明確批準(zhǔn)放行原則、職責(zé)，并有相應(yīng)記錄。物料放行物料質(zhì)量評價內(nèi)容應(yīng)至少涉及供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）檢查報告、物料包裝完整性、密封性檢查狀況和檢查成果。物料質(zhì)量評價應(yīng)有明確結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。物料放行應(yīng)由指定人員（可不同于質(zhì)量受權(quán)人）簽名批準(zhǔn)放行。產(chǎn)品放行質(zhì)量受權(quán)人在批準(zhǔn)放行前，應(yīng)對每批藥物進(jìn)行質(zhì)量評價，保證藥物生產(chǎn)符合本規(guī)范規(guī)定，并確認(rèn)符合如下各項(xiàng)規(guī)定：該批藥物及其生產(chǎn)符合注冊批準(zhǔn)規(guī)定和質(zhì)量原則；重要生產(chǎn)工藝和檢查辦法通過驗(yàn)證；已完畢所有必須檢查、檢查，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄；任何變更或生產(chǎn)、質(zhì)量控制方面偏差已按照詳細(xì)規(guī)定報告系統(tǒng)告知質(zhì)量受權(quán)人；需要經(jīng)藥物監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)變更已得到批準(zhǔn)；對變更或偏差已完畢所有額外取樣、檢查、檢查和審核；所有必要生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完畢并由經(jīng)有關(guān)主管人員簽名；所有與該批產(chǎn)品關(guān)于偏差均已有明確解釋或闡明，或者已通過徹底調(diào)查和恰當(dāng)解決；如偏差還涉及其他批次產(chǎn)品，應(yīng)一并解決。藥物質(zhì)量評價應(yīng)有明確結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不合格或其他決定。每批經(jīng)批準(zhǔn)放行藥物均應(yīng)有質(zhì)量受權(quán)人簽名放行證書。生物制品和血液制品放行還應(yīng)符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》規(guī)定。第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃應(yīng)按照恰當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃監(jiān)控已上市藥物穩(wěn)定性，以發(fā)現(xiàn)市售包裝藥物與生產(chǎn)有關(guān)任何穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性變化）。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃目是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥物質(zhì)量，并擬定藥物可以或預(yù)期可以在標(biāo)示貯存條件下，符合質(zhì)量原則各項(xiàng)規(guī)定。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃重要針對市售包裝藥物，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完畢包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)送到包裝廠，還需要長期儲存時，應(yīng)在相應(yīng)環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性影響。此外，還應(yīng)考慮對儲存時間較長中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃應(yīng)有考察方案，成果應(yīng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃設(shè)備（特別是穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)箱）應(yīng)按照第七章和第五章規(guī)定進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)?？疾旆桨笐?yīng)涵蓋藥物有效期，應(yīng)至少涉及如下內(nèi)容：每種規(guī)格、每種生產(chǎn)批量藥物考察批次；有關(guān)物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢查辦法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬檢查辦法；檢查辦法根據(jù)；合格原則；容器密封系統(tǒng)描述；實(shí)驗(yàn)間隔時間（測試時間點(diǎn)）；貯存條件（應(yīng)采用與藥物標(biāo)示貯存條件相相應(yīng)《中華人民共和國藥典》長期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)原則條件）；檢查項(xiàng)目，如檢查項(xiàng)目少于成品質(zhì)量原則所包括項(xiàng)目，應(yīng)闡明理由?？疾炫螖?shù)和檢查頻率應(yīng)能獲得足夠數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。普通狀況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式藥物，至少每年應(yīng)考察一種批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。某些狀況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察籌劃中應(yīng)額外增長批次，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差藥物應(yīng)列入穩(wěn)定性考察。此外，任何采用非常規(guī)工藝重新加工、返工、或有回收操作批次，也應(yīng)考慮列入考察籌劃，除非已通過驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察。核心人員，特別是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)理解持續(xù)穩(wěn)定性考察成果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品生產(chǎn)公司進(jìn)行時，則有關(guān)各方之間應(yīng)有書面合同。生產(chǎn)公司應(yīng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察成果以供藥物監(jiān)督管理部門審查。應(yīng)對不符合質(zhì)量原則成果或重要異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。任何已確認(rèn)不符合質(zhì)量原則成果或重大不良趨勢，都應(yīng)向本地藥物監(jiān)督管理部門報告；公司還應(yīng)考慮與否也許對已上市藥物導(dǎo)致影響，并與本地藥物監(jiān)督管理部門磋商。應(yīng)依照所獲得所有數(shù)據(jù)資料，涉及考察籌劃階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)定期審核總結(jié)報告。第四節(jié)變更控制公司應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量變更進(jìn)行評估和管理。應(yīng)建立操作規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量原則、檢查辦法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計算機(jī)軟件變更申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)行。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。任何申請變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響。公司可以依照變更性質(zhì)、范疇、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響限度將變更分類（如重要、次要變更）。判斷變更所需驗(yàn)證、額外檢查以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)根據(jù)。任何與本規(guī)范關(guān)于變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門評估、審核和批準(zhǔn)，制定變更實(shí)行籌劃，明的確施職責(zé)分工，并監(jiān)督實(shí)行。變更實(shí)行應(yīng)有相應(yīng)完整記錄。變化原輔料、與藥物直接接觸包裝材料、生產(chǎn)工藝、重要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥物質(zhì)量重要因素時，還應(yīng)對變更實(shí)行后最初至少三個批次藥物質(zhì)量進(jìn)行評估。如果變更也許影響藥物有效期，則質(zhì)量評估還應(yīng)涉及對變更實(shí)行后生產(chǎn)藥物進(jìn)行穩(wěn)定性考察。變更實(shí)行時，應(yīng)保證與變更有關(guān)文獻(xiàn)均已修訂。質(zhì)量管理部門應(yīng)保存所有變更文獻(xiàn)和記錄。第五節(jié)偏差解決各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證所有人員嚴(yán)格、對的執(zhí)行預(yù)定生產(chǎn)工藝、質(zhì)量原則、檢查辦法和操作規(guī)程，防止偏差產(chǎn)生。公司應(yīng)建立偏差解決操作規(guī)程，規(guī)定偏差報告、記錄、調(diào)查、解決程序或所采用糾正辦法，并有相應(yīng)記錄。任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響。公司可以依照偏差性質(zhì)、范疇、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響限度將偏差分類（如重大、次要偏差），對重大偏差評估還應(yīng)考慮與否需要對產(chǎn)品進(jìn)行額外檢查以及對產(chǎn)品有效期影響，必要時，應(yīng)對涉及重大偏差產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。任何偏離預(yù)定生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量原則、檢查辦法、操作規(guī)程等狀況均應(yīng)有記錄并及時報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)有清晰解釋或闡明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量管理部門指定人員審核并簽字。偏差及其解決狀況應(yīng)向質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人通報。公司還應(yīng)采用充分防止辦法有效防止類似偏差再次發(fā)生。質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)偏差分類，保存偏差調(diào)查、解決文獻(xiàn)和記錄。第六節(jié)糾正和防止辦法公司應(yīng)建立糾正和防止辦法系統(tǒng)，對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查成果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采用糾正和防止辦法。調(diào)查深度和形式應(yīng)與風(fēng)險級別相適應(yīng)。糾正和防止辦法系統(tǒng)采用辦法應(yīng)能改進(jìn)產(chǎn)品和工藝，增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝?yán)斫狻９緫?yīng)建立實(shí)行糾正和防止辦法操作規(guī)程，內(nèi)容涉及：對投訴、產(chǎn)品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查成果、工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測趨勢以及其他來源質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，擬定已有和潛在質(zhì)量問題。必要時，應(yīng)采用恰當(dāng)記錄學(xué)辦法。調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)關(guān)于因素；擬定所需采用糾正和防止辦法，防止問題再次發(fā)生；評估糾正和防止辦法合理性、有效性和充分性；對實(shí)行糾正和防止辦法過程中所有發(fā)生變更應(yīng)予以記錄；保證有關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和防止問題再次發(fā)生直接負(fù)責(zé)人；保證有關(guān)信息及其糾正和防止辦法已通過高層管理人員評審。實(shí)行糾正和防止辦法應(yīng)有文獻(xiàn)記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。第七節(jié)供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門應(yīng)對所有生產(chǎn)用物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量評估，會同關(guān)于部門對重要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計,并對質(zhì)量審計或評估不符合規(guī)定供應(yīng)商行使否決權(quán)。重要物料擬定應(yīng)綜合考慮公司所生產(chǎn)藥物質(zhì)量風(fēng)險、物料用量以及物料對藥物質(zhì)量影響限度等因素。公司法人代表、公司負(fù)責(zé)人及其他部門人員不得干擾或妨礙質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商獨(dú)立做出質(zhì)量評估。應(yīng)建立物料供應(yīng)商審計和批準(zhǔn)操作規(guī)程，明確供應(yīng)商資質(zhì)、選取原則、質(zhì)量評估方式、質(zhì)量審計內(nèi)容、評估原則、質(zhì)量審計人員構(gòu)成及資質(zhì)，擬定現(xiàn)場質(zhì)量審計周期以及物料供應(yīng)商批準(zhǔn)程序。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商質(zhì)量審計和質(zhì)量評估，分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)合格供應(yīng)商名單。被指定人員應(yīng)具備有關(guān)法規(guī)和專業(yè)知識，具備足夠質(zhì)量審計和評估實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。現(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)核算供應(yīng)商資質(zhì)證明文獻(xiàn)和檢查報告真實(shí)性，核算與否具備檢查條件。應(yīng)對其人員機(jī)構(gòu)、廠房設(shè)施和設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)工藝流程和生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、儀器、文獻(xiàn)管理等進(jìn)行檢查，以全面評估其質(zhì)量保證體系?，F(xiàn)場質(zhì)量審計應(yīng)有報告。必要時，應(yīng)對重要物料供應(yīng)商提供樣品進(jìn)行小批量試生產(chǎn)，并對試生產(chǎn)藥物進(jìn)行穩(wěn)定性考察。質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商評估應(yīng)至少涉及：供應(yīng)商資質(zhì)證明文獻(xiàn)、質(zhì)量原則、檢查報告、公司對物料樣品檢查數(shù)據(jù)和報告。如進(jìn)行現(xiàn)場質(zhì)量審計和樣品小試，還應(yīng)涉及現(xiàn)場質(zhì)量審計報告，以及小試產(chǎn)品質(zhì)量檢查報告和穩(wěn)定性考察報告。質(zhì)量管理部門應(yīng)向物料管理部門分發(fā)經(jīng)批準(zhǔn)合格供應(yīng)商名單，該名單內(nèi)容至少涉及物料名稱、規(guī)格、質(zhì)量原則、生產(chǎn)商名稱和地址、經(jīng)銷商名稱（如有）等，并及時更新。質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對物料供應(yīng)商進(jìn)行評估和現(xiàn)場質(zhì)量審計，回顧分析物料質(zhì)量檢查成果、質(zhì)量投訴和不合格解決記錄。如物料浮現(xiàn)質(zhì)量問題或生產(chǎn)條件、工藝、質(zhì)量原則和檢查辦法等也許影響質(zhì)量核心因素發(fā)生重大變化時，還應(yīng)盡快進(jìn)行有關(guān)現(xiàn)場質(zhì)量審計。質(zhì)量管理部門應(yīng)與物料供應(yīng)商訂立質(zhì)量合同，在合同中應(yīng)明確雙方質(zhì)量部門所承擔(dān)責(zé)任。公司應(yīng)對每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)涉及供應(yīng)商資質(zhì)證明文獻(xiàn)、質(zhì)量合同、質(zhì)量原則、樣品檢查數(shù)據(jù)和報告、供應(yīng)商檢查報告、現(xiàn)場質(zhì)量審計報告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報告、定期質(zhì)量回顧分析報告等。第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析應(yīng)每年對所有生產(chǎn)藥物按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量原則合用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，擬定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)方向。應(yīng)考慮以往回顧分析歷史數(shù)據(jù)，回顧分析應(yīng)有文獻(xiàn)記錄。公司至少應(yīng)對下列各方面進(jìn)行回顧分析：產(chǎn)品所用原輔料所有變更，特別是來自新供應(yīng)商原輔料；核心中間控制點(diǎn)及成品檢查成果；所有不符合質(zhì)量原則批次及其調(diào)查；所有重大偏差（涉及不符合規(guī)定）及有關(guān)調(diào)查、所采用整治辦法和防止辦法有效性；生產(chǎn)工藝或檢查辦法所有變更；藥物注冊所有變更申報、批準(zhǔn)或退審；穩(wěn)定性考察成果及任何不良趨勢；所有因質(zhì)量因素導(dǎo)致退貨、投訴、召回及其當(dāng)時調(diào)查；其他以往產(chǎn)品工藝或設(shè)備整治辦法與否完善；新獲得注冊批準(zhǔn)藥物和注冊批準(zhǔn)有變更藥物上市后質(zhì)量狀況；有關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等確認(rèn)狀態(tài)；對技術(shù)合同回顧分析，以保證內(nèi)容更新。應(yīng)當(dāng)對回顧分析成果進(jìn)行評估，并有與否需要采用整治和防止性辦法或進(jìn)行再驗(yàn)證評估意見。應(yīng)有文獻(xiàn)和記錄闡明采用整治辦法理由。應(yīng)及時、有效地完畢經(jīng)批準(zhǔn)整治籌劃。應(yīng)有檢查、回顧此類辦法管理規(guī)程，自檢過程中，應(yīng)檢查管理規(guī)程有效性。當(dāng)有合理科學(xué)根據(jù)時，可按產(chǎn)品劑型分類進(jìn)行質(zhì)量回顧，如固體制劑、液體制劑和無菌制劑等。當(dāng)公司為藥物委托生產(chǎn)受托方時，委托方和受托方之間應(yīng)有書面技術(shù)合同，規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析中各方責(zé)任，負(fù)責(zé)最后產(chǎn)品放行質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)保證質(zhì)量回顧分析準(zhǔn)時進(jìn)行并符合規(guī)定。第九節(jié)投訴應(yīng)依照操作規(guī)程，詳細(xì)審核所有投訴以及關(guān)于產(chǎn)品潛在質(zhì)量缺陷其他信息。所有產(chǎn)品缺陷投訴，都應(yīng)詳細(xì)記錄投訴各個細(xì)節(jié)，并徹底進(jìn)行調(diào)查。質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)負(fù)責(zé)進(jìn)行質(zhì)量投訴調(diào)查和解決。應(yīng)指定專人以及足夠輔助人員負(fù)責(zé)解決投訴并決定所采用辦法。如投訴解決負(fù)責(zé)人不是質(zhì)量受權(quán)人，則所有投訴、調(diào)查或藥物召回信息應(yīng)向質(zhì)量受權(quán)人通報。應(yīng)有操作規(guī)程，詳細(xì)闡述因也許產(chǎn)品缺陷發(fā)生投訴時應(yīng)采用辦法，涉及考慮與否有必要從市場召回藥物。如果發(fā)現(xiàn)或懷疑某批藥物存在缺陷，應(yīng)考慮檢查其他批次藥物，以查明其與否受到影響，特別應(yīng)調(diào)查其中重新加工解決批次。因投訴做出所有決定和采用辦法，均應(yīng)有記錄，并應(yīng)注明所查有關(guān)批記錄信息。應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意問題，以及也許需要從市場召回藥物特殊問題或重復(fù)浮現(xiàn)問題。如公司浮現(xiàn)生產(chǎn)失誤、藥物變質(zhì)或其他重大質(zhì)量問題，在考慮采用相應(yīng)辦法同步，還應(yīng)及時向本地藥物監(jiān)督管理部門報告。第十一章委托生產(chǎn)與委托檢查第一節(jié)原則為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢查必要對的界定、經(jīng)雙方批準(zhǔn)并嚴(yán)格控制。委托方和受托方必要訂立書面合同，明確規(guī)定各方職責(zé)。合同必要明確闡明質(zhì)量受權(quán)人在批準(zhǔn)放行銷售每一批產(chǎn)品時，如何履行其所有職責(zé)。應(yīng)有書面合同，闡明委托生產(chǎn)或委托檢查內(nèi)容及有關(guān)技術(shù)事項(xiàng)。委托生產(chǎn)與委托檢查所有活動，涉及在技術(shù)或其他方面擬采用任何變更，均應(yīng)符合關(guān)于藥物注冊批準(zhǔn)規(guī)定。第二節(jié) 委托方委托方應(yīng)負(fù)責(zé)對受托方進(jìn)行評估，對受托方生產(chǎn)條件、生產(chǎn)技術(shù)水平、質(zhì)量管理狀況進(jìn)行詳細(xì)考查，確認(rèn)其順利完畢委托工作能力，確認(rèn)采用委托方式仍能保證遵循執(zhí)行本規(guī)范闡述原則和規(guī)定。委托方應(yīng)向受托方提供所有必要資料，以使受托方可以按藥物注冊批準(zhǔn)和其他法定規(guī)定正的確施所委托操作。委托方應(yīng)讓受托方充分理解與產(chǎn)品或操作有關(guān)各種問題，涉及產(chǎn)品或操作有也許對受托方廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品導(dǎo)致危害。委托方應(yīng)對受托生產(chǎn)全過程進(jìn)行指引和監(jiān)督。委托方應(yīng)保證受托方發(fā)運(yùn)來所有已生產(chǎn)產(chǎn)品和物料均符合相應(yīng)質(zhì)量原則，或該產(chǎn)品已由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行。第三節(jié)受托方受托方必要具備足夠廠房、設(shè)備、知識和經(jīng)驗(yàn)以及稱職人員，以順利完畢委托方所委托工作。受托方應(yīng)保證所有收到物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品合用于預(yù)定用途。受托方不得從事任何也許對委托生產(chǎn)或檢查產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響活動。第四節(jié)合同委托方與受托方之間應(yīng)訂立合同，詳細(xì)規(guī)定各自產(chǎn)品生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中技術(shù)性條款應(yīng)由具備制藥技術(shù)、檢查和熟悉本規(guī)范主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢查各項(xiàng)工作必要符合藥物注冊批準(zhǔn)規(guī)定并經(jīng)雙方批準(zhǔn)。合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行銷售每批藥物方式，保證每批產(chǎn)品都已按藥物注冊批準(zhǔn)規(guī)定完畢生產(chǎn)和檢查。合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料采購、檢查、批準(zhǔn)放行使用、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（涉及中間控制）；同步也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢查。在委托檢查狀況下，合同應(yīng)闡明受托方與否在委托方廠房內(nèi)取樣。生產(chǎn)、檢查和發(fā)放記錄及樣品應(yīng)由委托方保存；或由受托方保存，但委托方可以隨時調(diào)閱或檢查。在委托方質(zhì)量缺陷解決或藥物召回解決操作規(guī)程中應(yīng)有明確而詳細(xì)規(guī)定，即當(dāng)浮現(xiàn)投訴或懷疑有缺陷時，委托方必要可以以便地查閱所有與評價產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)記錄。合同應(yīng)容許委托方對受托方進(jìn)行檢查或質(zhì)量審計。在委托檢查狀況下，受托方應(yīng)接受藥物監(jiān)督管理部門檢查。第十二章產(chǎn)品發(fā)放與召回第一節(jié)原則為應(yīng)對所有藥物突發(fā)事件，公司應(yīng)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，以便在必要時可迅速、有效地從市場召回任何一批有質(zhì)量缺陷或懷疑有質(zhì)量缺陷所有產(chǎn)品。除有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響外，因質(zhì)量因素退貨和召回產(chǎn)品，應(yīng)在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下銷毀，涉及其他批號時，應(yīng)同樣解決。第二節(jié) 發(fā)放每批產(chǎn)品均應(yīng)有發(fā)放記錄。依照發(fā)放記錄，應(yīng)能追查每批產(chǎn)品售出狀況，必要時應(yīng)能及時所有追回，發(fā)放記錄內(nèi)容應(yīng)涉及：品名、生產(chǎn)批號、規(guī)格、數(shù)量、收貨單位和地址、工作及非工作時間聯(lián)系電話和傳真、發(fā)貨日期。發(fā)放記錄應(yīng)保存至藥物有效期后一年。第三節(jié) 召回應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)有關(guān)工作，并應(yīng)依照狀況緊急限度配備足夠數(shù)量人員參加這項(xiàng)工作。產(chǎn)品召回負(fù)責(zé)人普通應(yīng)獨(dú)立于銷售和市場部門；如召回負(fù)責(zé)人不是質(zhì)量受權(quán)人，則應(yīng)向質(zhì)量受權(quán)人通報所有產(chǎn)品召回解決狀況。為良好組織所有召回工作，應(yīng)制定書面召回解決操作規(guī)程，并定期檢查，必要時進(jìn)行修訂。召回解決應(yīng)能隨時啟動，并迅速實(shí)行。如因產(chǎn)品有不良事件或有缺陷或懷疑有缺陷而擬從市場召回時，應(yīng)及時向本地藥物監(jiān)督管理部門通報。負(fù)責(zé)產(chǎn)品召回人員應(yīng)能迅速查閱到藥物發(fā)放記錄。已召回產(chǎn)品應(yīng)有標(biāo)記，并單獨(dú)貯存在安全區(qū)域內(nèi)，等待最后解決決定。召回進(jìn)展過程應(yīng)有記錄，并有最后報告，內(nèi)容涉及產(chǎn)品發(fā)放數(shù)和召回數(shù)之間數(shù)量平衡。應(yīng)采用模仿召回方式定期對產(chǎn)品召回系統(tǒng)有效性進(jìn)行評價。第十三章藥物不良反映公司應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)收集和報告藥物不良反映，應(yīng)建立藥物不良反映監(jiān)察報告制度。應(yīng)詳細(xì)記錄和調(diào)查解決顧客藥物不良