藥理學全套課件

緒論一、基本概念1.藥物（drug）：是影響機體生理機能及生化過程的化學物質，用以防治、診斷疾病。也包括避孕藥及保健藥。古代藥物：植物、動物、礦物質及加工品，都不是單純的化學物質。現(xiàn)代藥物：人工合成品、天然藥物的有效成分及生物制品。2.食物、藥物、毒物關系食物藥物毒物3.藥理學（pharmacology）：是研究藥物與生物體（organism）之間相互作用規(guī)律及其機制的。有些是藥食同源，如海帶、苦瓜等；藥物與毒物間僅存在量的差異。4.藥理學在醫(yī)學領域中的地位：——橋梁學科，多學科融匯。

藥學基礎醫(yī)學臨床醫(yī)學藥理學二、藥理學的內容1.藥物效應動力學（pharmacodynamics）

（藥效學）：研究藥物對機體的作用，包括藥物的作用、機制、臨床應用及不良反應等。2.藥物代謝動力學（pharmacokinetics）

（藥動學）：研究機體對藥物作用，包括藥物的吸收、分布、轉化及排泄的過程，特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。1.闡明藥物作用的基本規(guī)律及其機制2.指導臨床合理用藥3.研究開發(fā)新藥。4.發(fā)展中醫(yī)藥。為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供先進的研究方法。三、藥理學的學科任務1.本草學或/藥物學階段《神農(nóng)本草經(jīng)》是世界上第一部藥物書。《新修本草》（唐代），是我國第一部藥典，也是世界上最早的藥典?！侗静菥V目》（明代），是我國傳統(tǒng)醫(yī)學的經(jīng)典巨著。四、藥物與藥理學的發(fā)展簡史2.現(xiàn)代藥理學階段（1）有效成分的提?。簡岱龋?803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等。

（2）作用機理的研究：器官藥理學

-受體的概念-第二信使學說-化學合成藥(磺胺類、抗生素

)。

3.隨著化學藥的發(fā)展，藥物的不良反應日趨嚴重（3）發(fā)展分支學科：基礎藥理學、臨床藥理學、分子藥理學、中藥藥理學、遺傳藥理學、生化藥理學、時間藥理學等。

現(xiàn)代藥理學的發(fā)展和理論體系的建立需要藥理學實驗方法的建立和發(fā)展。1.基礎藥理學方法（1）實驗藥理學方法：以健康正常動物為實驗對象，分整體/離體器官

、細胞、微生物等作為研究對象，進行藥效學和藥動學研究。五、藥理學的研究方法（2）實驗治療學方法：將正常動物造成類似于人體疾病的病理模型（如四氧嘧啶、SHR）進行藥效學或藥動學研究。2.臨床藥理學方法：以人體整體或離體器官、組織、體液等為研究對象，研究藥物的藥效學、藥動學和藥物的不良反應，并對藥物的療效和安全性進行評價。

藥理學研究必須遵循科學研究的一般規(guī)律，進行科學的實驗設計（隨機、對照、重復、均衡的原則）和嚴格的實驗操作。

4.新技術應用：分子生物技術（DNA克隆、Pr表達、轉基因技術）放免分析技術等。六、新藥開發(fā)與研究1、新藥：指未在我國上市銷售過的藥品。已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑或制成新的復方制劑也屬于新藥。(1)藥物臨床前研究包括：藥物的合成工藝、提取方法、理化性質、純度、處方篩選、劑型選擇、制劑工藝、質量控制、穩(wěn)定性；藥理、毒理、動物藥動學等研究。

2、新藥研究過程：三個階段(2)臨床研究：觀察藥物的療效和不良反應。Ⅰ期自愿者20-30例，找出安全劑量；Ⅱ期隨機雙盲法對照臨床試驗（100例）；Ⅲ期選擇特異體征病人300例。

(3)上市后藥物監(jiān)測。社會性考查分析。

藥效學是研究藥物對機體的作用及作用的機制，作用強度與劑量之間的關系以及臨床適應癥等。第一節(jié)藥物的基本作用一、方式/類型藥物效應動力學1.藥物作用：是指藥物與機體細胞間的初始作用，是動因，是分子反應機制。2.藥物效應（宏觀）：是藥物引起機體器官原有機能的改變，指藥物作用的結果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對眼的作用是阻M-R，而其效應則是擴瞳。（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：

1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。

(二)對因治療和對癥治療按用藥目的分：1.對因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治療腦膜炎。2.對癥治療（治標）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。(三)原發(fā)作用和繼發(fā)作用從藥物作用先后分:原發(fā)（直接）作用：指藥物被吸收后對機體首先產(chǎn)生的作用。繼發(fā)（間接）作用：通過神經(jīng)反射或體液調節(jié)機制引起遠隔器官功能改變。（四）藥物的作用性質

（1）調節(jié)功能：調整機體原有生理生化功能水平。興奮（亢進）/抑制(麻痹)（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達到治療目的作用。（3）補充不足（補充治療）:補充機體某些物質如維生素、激素、微量元素不足。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過化學反應而產(chǎn)生藥理效應。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學結構。如ISO、AD、NA與a、β-R結合，而對其他受體影響不大。特點：2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當劑量時，只對少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強，使用針對性強；選擇性低的藥物，應用時針對性差，不良反應較多，但作用范圍廣。產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構、機體（包括病原體）的組織結構的差異如P-G；（2）機體生化功能及藥物在體內的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對藥物的敏感性。（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應預防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用

治療作用：藥物針對治療疾病的需要所發(fā)生的作用。青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對因治療（治本）：消除致病因子②對癥治療（治標）：減輕或消除疾病癥狀三、藥物的不良反應1、歷史上嚴重藥物不良反應事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）2、我國于1989年正式成立國家藥品不良反應監(jiān)測中心。制訂了相應法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。3、不良反應的種類

不符合用藥目的，并為病人帶來不適或痛苦的反應，稱之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴重、較難恢復的不良反應。如GM引起的N性耳聾。

不良反應包括：副反應、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)反應、特異質反應、“三致”反應、藥物依賴性等。（一）副作用（副反應）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無關的反應。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點：是藥物固有的作用?？梢灶A料，難以避免。（二）毒性反應（toxicreaction）

指用藥時間過長、用藥劑量過大而引起的機體損害性反應。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變三致反應也屬于慢性毒性反應范疇。特點：反應比副作用大，對人體健康危害大，可預料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過大或用藥時間過長。（三）變態(tài)反應（allergicreaction）（過敏反應）：指少數(shù)有過敏體質的病人對某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應，無法預知，與藥使用劑量及療程無關。用藥理拮抗劑解救無效。

產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機體產(chǎn)生抗體，當再次用藥時，形成抗原抗體復合物，導致機體組織損傷、功能紊亂的反應，也稱過敏反應。特點：（1）反應與藥物原有效應無關（2）反應性質、嚴重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無關。（3）停藥后反應逐漸消失，再用時可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過敏試驗但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應。（五）繼發(fā)反應（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。（四）后遺效應（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。如巴比妥類。（六）特異質反應（idiocrasy）：指少數(shù)特特異質病人對某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質可能與常人不同的損害性反應，如G-6-PD缺乏。

反應程度與劑量成正比。8.藥物依賴性（drugdependence）

：包括軀體性和精神性（即習慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻ㄖ虏。╊A防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應、變態(tài)反應、后遺效應、繼發(fā)反應、特異質反應、依賴性等小結第二節(jié)藥物量效關系一、量效關系

藥理效應與劑量在一定范圍內成正比關系。（一）藥物劑量

1.無效量：不出現(xiàn)效應的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應的劑量。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國家藥典規(guī)定對某些藥物允許使用的最高劑量。

5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。

6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。

7.致死量（lethaldose）:

導致死亡的劑量。

作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量

量反應：藥理效應強弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應的百分率表示。

質反應：藥理效應只能用全或無，陰性或陽性表示。必需用多個動物或多個實驗標本以陽性率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標，以藥效為縱坐標作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應的能力。此時增加劑量，效應不再增強。

強度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點。一般來講藥物的效能更為重要。（1）強度（效價）：藥物產(chǎn)生一定效應所需要的劑量。劑量與效價成反比。利尿藥的作用強度及效能比較10000.10.3131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150（4）半數(shù)效應濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實驗動物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實驗動物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實驗動物有一半死亡所需的劑量。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第三節(jié)藥物的作用機制

一、藥物作用的受體機制（三）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結合并能傳遞信息和引起效應的大分子物質（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

2.受點：受體某個部位的構象具有高度選擇性，能正確識別并特異地結合某些立體特異性配體，這種特異的結合部位稱為受點。3.配體（ligand）：能與受體特異性結合的物質稱配體。是指內源性遞質、激素、自身活性物質或結構特異的藥物。（五）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產(chǎn)生特定的生理效應。受體數(shù)目有限，且在體內有特定的分布點，藥物與受體結合可達到飽和。受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結合與解離處于動態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產(chǎn)生不同的效應。（六）受體與藥物結合（受體動力學）

多數(shù)藥物與受體上的受點結合是通過分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復合物。受體與藥物結合引起生理效應，必須具備兩個條件—親和力和內在活性。1．親和力：是指藥物與受體結合的能力。

2.內在活性（intrinsicactivity,效應力）：指藥物與受體結合引起受體激活產(chǎn)生生物效應的能力。是藥物本身內在固有的藥理活性。內在活性是藥物最大效應或作用性質的決定因素。

與受體結合的藥物，根據(jù)其結合后產(chǎn)生的反應，可分為三種類型：（2）部分激動藥：既有較強的親和力，內在活性弱的藥物。具有激動藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動劑（興奮藥）：既有較強的親和力，又有較強的內在活性藥物。（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強的親和力，而無內在活性藥物。①競爭性拮抗藥:可與激動藥競爭相同受體，其結合是可逆的。使激動藥親和力降低，不影響內在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競爭性拮抗藥：與激動藥并用，激動藥的親和力和內在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結合是多不可逆。（八）受體調節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機體內環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：2．受體增敏(受體的上調

):指長期使用拮抗藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性升高的現(xiàn)象。如長期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調）：指長期使用激動藥，組織或細胞對激動藥的敏感性和反應性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr，產(chǎn)生耐受性。

（九）跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質與受體結合后-受體構象變化-引起信息轉導過程。根據(jù)受體蛋白結構、信號轉導過程、效應性質、受體位置等特點，可以把受體的跨膜信息傳遞機制分為下列六類：

1、配體門控離子通道受體

由配體結合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時離子通道開放，C膜去極化，產(chǎn)生效應。2、G-蛋白（GPr

）偶聯(lián)受體

是由一大類通過G蛋白介導其生物效應的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質及多肽激素類的受體需要Gpr的介導其細胞作用，如生物胺、激素及N遞質等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活AC、磷酯酶C（PLC）及調節(jié)Ca2+、K+通道。3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當該受體被激動后，能促進酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細胞內蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細胞的生長分化等效應。如：胰島素樣生長因子、血小板生長因子等的受體。4、細胞內受體指甾體激素受體與親脂性的激素等結合，形成復合物，通過調節(jié)基因的表達產(chǎn)生作用。5、細胞因子受體

由細胞外和細胞內兩部分形成雙分子聚合體，當與適當?shù)呐潴w結合以后，可參與特異性基因調節(jié)過程，如白細胞介素受體。

（十）細胞內信號傳導（小字排）

多數(shù)信息轉導需要第一信使、第二信使及第三信使的轉導。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質、細胞因子等，能與特異性R結合，調節(jié)細胞功能。2、第二信使：R與藥物或配體結合后，細胞內第二信息增強，分化、整合并傳遞給效應器才能發(fā)揮效應。（1）cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP

、D1、H2受體激動藥,通過Gs作用

AC活化

cAMP；

、D2、Ach受體激動藥,通過Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP

心肌抑制、血管擴張、腸腺分泌（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，NC活化，細胞生長、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+

：對細胞功能有重要的調節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、WBC、BPC活化等。細胞內Ca2+的來源：一是從胞外內流，二是胞內肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而釋放。3、第三信使指細胞核內外信息傳遞的物質，如生長因子，細胞因子。參與基因調控、細胞增殖與分化、腫瘤的形成等過程。二、藥物作用的非受體機制1.影響酶的活性

抑制：如新斯的明競爭性抑制AchE;奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。

激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導肝微粒體酶;復活：如碘解磷定能使AchE復活。2．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻鈣離子內流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質轉運如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4.影響代謝抗癌藥通過干擾細胞DNA或RNA代謝過程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細胞核酸代謝過程。5．影響免疫免疫增強藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。6.理化反應化學反應：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。7.補充機體缺乏的物質如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。

主要研究藥物的體內過程及體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律(運用數(shù)學原理和方法研究藥物在體內的量變)。藥物代謝動力學

藥物要產(chǎn)生特有的效應，必須在作用部位達到適當濃度。要達到適當濃度，與藥物劑量及藥動學有密切相關，它對藥物的起效時間、效應強度、持續(xù)時間有很大影響。

本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動學參數(shù)的意義。

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉運

藥物的藥動學，首先必須跨越多層生物膜，進行多次轉運。轉運：藥物吸收、分布、排泄的過程。

生物膜是由蛋白質和液態(tài)的脂質雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質性的特點，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過。

藥物的跨膜轉運方式，按其性質不同可分為兩大類：一、被動轉運（下山轉運）特點：（1）藥物順濃度差轉運（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競爭性抑制分為簡單擴散和濾過擴散兩種。1、脂溶擴散（lipiddiffusion）（簡單擴散）：大多數(shù)藥物是通過該方式轉運。影響因素：①膜兩側濃度差：藥物在脂質膜的一側濃度越高，擴散速度越快，當膜兩側濃度相同時，擴散即停止。

②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴散就越快。

③藥物的解離度：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質膜中，易于通過生物膜。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。pH對弱酸或弱堿類藥物的影響，可用數(shù)學公式進行定量計算。

對弱酸性藥物：10pH-pKa=[解離型]/[非解離型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]對弱堿性藥物：10pKa-pH=[解離型藥]/[非解離型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]2、濾過擴散（膜孔或水溶擴散）：指分子量小的水溶性物質如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過膜膜孔被動轉運。歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當藥物pKa不變時，改變溶液的pH，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉運。

二、載體轉運

特點：需要載體參與，故有飽和限速及競爭抑制。（一）主動轉運（activetransport）

特點：（1）藥物逆濃度差轉運（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競爭性抑制

主動轉運方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關系不大。如青霉素從腎小管的主動排泌等都屬于這種轉運類型。與丙磺舒合用時，可發(fā)生競爭性抑制。（二）易化擴散（facilitateddiffusion）易化擴散指順濃度差的載體轉運，不耗能。如體內葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉運的速度比脂溶擴散要快。另外，極少數(shù)藥物還可通過膜動轉運方式轉運，如胞飲和胞吐。定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進入血液，沒有吸收過程。

第二節(jié)吸收常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1.藥物的理化性質：脂溶性、解離度、分子量等。一、口服給藥4.首關消除（首關效應）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。

2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑。3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。6.其他：胃腸內pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對藥物的影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時易被破壞或有明顯首過消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。二、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點是防止藥物對上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進入門靜脈到達肝臟。四、注射給藥特點是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過消除明顯的藥物（硝酸甘油）。

但有些藥物注射后因為注射部位發(fā)生理化性質改變，導致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

六、經(jīng)皮吸收僅脂溶性極強的有機溶劑和有機磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內側等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達到局部或全身療效。

第三節(jié)分布

定義：指吸入血液的藥物被轉運至組織器官的過程。

藥物作用快慢和強弱取決藥物分布進入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。

藥物+蛋白質復合物無活性、貯存型、難進入組織一、與血漿蛋白結合率

特點：①差異性。②暫時失活和暫時貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競爭性。

由于血漿蛋白總量和結合能力有限，加上結合的非特異性，出現(xiàn)兩個問題：①當藥物結合達到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應增強；②同時使用兩種以上的藥物時，相互競爭與血漿蛋白結合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應增強。如同時口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時，前者可被后者置換。

當血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質（尿毒癥），使可與藥物結合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強和中毒。研究此規(guī)律，預測藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對調整劑量、合理用藥意義重大。二、細胞膜屏障1.血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質細胞形成的血漿與腦細胞外液間的屏障和由脈絡膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時SD易通過。2.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過胎盤屏障進入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關節(jié)囊屏障三、體液的pH和藥物pKa

藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細胞內濃度較高，弱酸性藥物在細胞外液濃度較高。利用這一原理對藥物中毒進行解毒。四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力定義：藥物作為外源性活性物質在體內發(fā)生化學結構的改變。第四節(jié)代謝（生物轉化）代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺。一、藥物轉化的方式、步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結合

第二步：藥物或代謝物

結合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代謝的結果：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉化后，由無活性轉變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）

3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。二、藥物轉化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細胞內質網(wǎng)上，可促進多種脂溶性藥物的轉化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進藥物轉化的主要酶系統(tǒng)。特點：●①選擇性低。能同時催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉化。●②變異性大。易受遺傳、年齡、疾病等多種內在因素的影響，有明顯的個體差異?！瘼垡资芩幬锏韧饨缫蛩氐挠绊懚霈F(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。三、肝藥酶的誘導劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強或減弱現(xiàn)象。

藥酶誘導藥：凡能夠增強藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應增加其他藥的劑量。

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時，使其他藥效力增強，并可產(chǎn)生中毒，應減少其他藥的劑量。第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。

排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

一、經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球濾過：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細胞、大分子物質及結合型的藥物不能濾過。（2）腎小管被動重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度。

（3）腎小管主動分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主動分泌。

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結合率、尿液的pH和腎血流量有關。二、經(jīng)膽汁排泄

肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉化后，并自膽汁排入小腸，被相應的水解酶轉化成原型藥物，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長。2.其他途徑：通過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應注意。藥量-時間關系：血藥濃度隨時間變化的過程。一、時間-藥物濃度曲線：以時間作用橫坐標，血藥濃度作縱坐標，繪制出一條反映血藥濃度隨時間動態(tài)變化的曲線。第六節(jié)藥動學的基本概念圖3-8血管外單次用藥的時間-藥物濃度曲線圖

血藥濃度mg/l時間殘留期持續(xù)期藥峰時間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉化排泄過程一次給藥的藥時曲線二、藥物消除類型藥物消除：指生物轉化和排泄的統(tǒng)稱。一級動力學消除（恒比消除）：單位時間內按血藥濃度的恒比進行消除。消除速度與血藥濃度成正比。若以血藥濃度（C）的對數(shù)與時間（t）作圖，為一直線。零級動力學消除（恒量消除）：

單位時間內始終以一個恒定的數(shù)量進行消除。消除速度與血藥濃度無關。3．米氏消除動力學（混合型消除）：

是指包括零級和一級動力學消除在內的混合型消除方式。如當藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達飽和時，消除方式則可從一級動力學消除轉變?yōu)榱慵墑恿W消除。如乙醇血濃<0.05mg/ml時，按一級動力學消除；但當>0.05mg/ml時，則可轉成按零級動力學消除。

房室模型：藥代動力學研究中采用的一種數(shù)學模型。1.一室開放模型：是假定機體是由一個房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再從中消除。三、房室模型的基本概念

2.二室開放模型

假設機體由兩個房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉運和轉化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。分布藥物吸收

中央室

周邊室消除四、藥動學的主要參數(shù)

（一）藥峰時間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時間是指用藥以后，血藥濃度達到峰值所需的時間。藥峰濃度是指用藥后所能達到的最高血藥濃度。（二）時量曲線下面積AUC）是指由坐標橫軸與時-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時間內，血液中的藥物的相對累積量，也是研究藥物制劑的一個重要指標。

（三）生物利用度（F）

是指血管外給藥時，藥物吸收進入血液循環(huán)的相對數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進入體循環(huán)的藥量的比值。

F=A/D×100%

A為吸收進入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。(2）相對生物利用度：當藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標準，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標準藥AUC。為評價藥制劑的質量指標。(1）絕對生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動學計算用。（四）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內達到平衡后，按血藥濃度（C）推測體內藥物總量（A）在理論上應占有的液體容積，即Vd=A（mg）/C（mg/L）意義：主要估計藥物在體內分布的情況，Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。（五）半衰期（halflife，t1/2）

1.定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k

一般是指消除半衰期。t1/2是反映藥物在體內消除的一個重要的藥動學參數(shù)。（2）預測按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)所需時間為5個t1/2；（3）預測病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時間為5個t1/22.臨床指導意義：（1）確定給藥的間隔時間；（六）清除率（clearance，CL）

CL是指單位時間內有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。CL=Vd·K（消除速率常數(shù)）意義：CL小，首關消除少，F(xiàn)大；CL大，首關消除多，F(xiàn)小。（七）多次給藥的時間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度

大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬一級動力學消除的藥物如每隔一個t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過5～7個t1/2血藥濃度可達到一個穩(wěn)態(tài)/坪值。藥時曲線開始呈峰值與谷值交替組成的鋸齒形上升，然后逐漸趨于平穩(wěn)。多次給藥的藥時曲線011223456血藥濃度時間CmaxCmin

影響藥效的因素及合理用藥原則第一節(jié)┃藥物方面的因素一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑

同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律：

i.v.>吸入>i.m.>i.h.>舌下>直腸>p.o.>貼皮。二、給藥時間與次數(shù)

應根據(jù)t?決定給藥間隔時間，療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時間的周期，也會影響藥物的作用。時間藥理學。如同等劑量的苯巴比妥，下午i.p動物全部死亡；午夜i.p則動物全部存活。三、聯(lián)合用藥及藥物的相互作用兩種或兩種以上的藥物同時應用時，藥物間的相互影響及干擾,可改變藥物的藥理作用及毒性。（一）影響藥動學的相互作用包括吸收、血漿蛋白結合、肝臟代謝、腎排泄。1．吸收：如四環(huán)素與Fe2+、Ca2+絡合2．分布：競爭血漿蛋白結合，如保泰松與抗凝藥雙香豆素合用3．轉化：

多種藥物同時使用時，應注意肝藥酶誘導劑/肝藥酶抑制藥對治療效果的影響。4．排泄

尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響藥物的排泄速度。

（二）影響藥效學的相互作用

藥效學的相互作用的結果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。1．生理性協(xié)同與拮抗：

即在原發(fā)生理作用機制上的相互作用，如飲酒加重鎮(zhèn)靜催眠藥（協(xié)同）；抗凝血藥與抗血小板聚集藥合用可（協(xié)同）；而濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用（拮抗）。2．受體水平的協(xié)同與拮抗：如

受體阻滯藥與Adr

合用，可導致升壓作用的反轉現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用(拮抗)。3．干擾神經(jīng)遞質的轉運

如三環(huán)類抗抑郁藥(丙米嗪)可因抑制外周NA的再攝取，增強NA的血壓升高等不良反應。（三）配伍禁忌（incompatibility）藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應。第二節(jié)┃機體方面的因素

一、年齡與性別

不同年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當?shù)牟町?，所以對藥物的藥動學和藥效學均可產(chǎn)生明顯影響。（一）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育,對藥物反應較敏感。（二）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對許多藥物反應也敏感，如中樞N藥易致精神錯亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應適量減少。（三）性別：特別注意婦女“三期”時的用藥：①

月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②

妊娠期應嚴格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③哺乳期二、個體差異不同的個體對藥物的作用、療效是不同的。原因：存在高敏性和耐受性。(1)耐受性：連續(xù)用藥后，機體對藥物的反應強度遞減，增加劑量可保持藥效不減。(2)習慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺，精神上渴望再次連續(xù)用藥。三、遺傳異常

與遺傳變異有關。對藥物體內轉化異常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺藥、砜類藥物易致溶血性貧血。代謝的異常：快代謝型，慢代謝型，如異煙肼在快代謝型人群中中國人占50%。四、病理情況

肝腎功能不良影響肝轉化及腎排泄藥物的清除率，易引起藥物蓄積。五、心理因素--安慰劑效應可獲得20-40%療效。第三節(jié)┃合理用藥原則

根據(jù)適應癥選藥2．根據(jù)藥理學知識選藥3．劑量個體化4．對因與對癥治療并重

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學概論第一節(jié)┃概述

一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學分類

自主神經(jīng)

運動神經(jīng)

交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心肌平滑肌腺體神經(jīng)節(jié)換元骨骼肌二、傳出神經(jīng)按遞質分類

1.膽堿能神經(jīng)（1）全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維（2）全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維（3）運動神經(jīng)（4）少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維2.去甲腎上腺素能神經(jīng)：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維?！狽A—Ach副交感神經(jīng)神經(jīng)中樞運動神經(jīng)交感神經(jīng)第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質及受體傳出神經(jīng)突觸的超微結構：突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜、囊泡、受體及其它結構。一、傳出神經(jīng)的突觸結構囊泡(內有遞質)膽堿酯酶受體二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質遞質：從神經(jīng)末梢釋放的傳遞神經(jīng)沖動的化學物質。受體：能與藥物特異性結合，能傳遞信息和產(chǎn)生藥理效應的細胞蛋白組分?；瘜W傳遞學說發(fā)展:

甲蛙心

乙蛙心不予電刺激迷走神經(jīng)心率減慢心率減慢電刺激迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)遞質的藥動學:

（1）合成：在膽堿能神經(jīng)內合成膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿（2）貯存在囊泡內（3）釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）（4）消失：Ach膽堿酯酶（AchE）膽堿+乙酸（一）乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）

（二）去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）

酪氨酸酪氨酸羥化酶多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺β-

羥化酶NA[NA]↑，反饋性抑制TH（1）合成：在去甲腎上腺素能神經(jīng)內（2）貯存在囊泡內（3）釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）（4）消失：攝取1：大部分被突觸前膜攝取貯存在囊泡中。攝取2：小部分被被非神經(jīng)組織重攝取，最后被COMT和MAO滅活。三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）膽堿受體

1．M膽堿受體(M-R)：又可分為3種亞型，M1–R：主要分布于胃壁細胞、神經(jīng)節(jié)、CNSM2–R：主要分布在心臟、腦、平滑肌等。M3-R

：分布于外分泌腺、平滑肌、血管內皮、腦、自主神經(jīng)節(jié)2．N膽堿受體（N-R）

主要分布在神經(jīng)節(jié)、骨骼肌和CNS。又分為N1受體和N2受體。

能與AD或NA結合的受體?？煞譃閮纱箢悾处列湍I上腺素受體（α-R）和β型腎上腺素受體（β-R）。（二）腎上腺素受體

1．α腎上腺素受體（α-R）：又可分為α1-R：主要分布在血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟。α2-R

：主要分布神經(jīng)末梢突觸前膜。

2．β腎上腺素受體（β-R

），可分為3種亞型。β1-R

：主要分布于心臟、腎小球旁系細胞。β2-R

：主要分布于平滑肌、骨骼肌血管、肝等。

β3-R

：主要分布在脂肪細胞。

（三）多巴胺受體

主要分布于腎、腸系膜、內臟血管平滑肌。（1）M-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。MR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應。（四）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機制

（2）N-R：屬于配體門控離子通道型受體。由α、β、r、δ

亞基組成五聚體的細胞膜通道。Ach與α亞基結合,可使離子通道開放，Na+、Ca2+內流，產(chǎn)生肌肉收縮。（3）AD-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。具有7次跨膜區(qū)段結構。ADR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3

）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應。

α2-R抑制AC使cAMP減少,β-R興奮AC使cAMP增加,產(chǎn)生不同效應。第三節(jié)┃傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理效應

α樣作用：皮膚、粘膜、內臟血管收縮，(α-R興奮)外周阻力升高，血壓增高。β樣作用：心臟興奮(β1-R)(β-R興奮)支氣管平滑肌擴張(β2-R)

骨骼肌血管擴張(β2-R)。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢，平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢。M1-R：胃酸分泌增加、中樞興奮

M2-R：心臟抑制

M3-R：平滑肌收縮、腺體分泌增加、瞳孔縮小、血管平滑肌松弛。1.M膽堿受體(M-R)

神經(jīng)節(jié)—興奮骨骼肌—收縮N1-R—N2-R—N-R2.N膽堿受體（N-R）3.腎上腺素受體α1-R—皮膚、粘膜及內臟血管平滑肌

—收縮瞳孔

—擴大α2-R—突觸前膜—負反饋調節(jié)NA釋放α腎上腺素受體

（α-R）β1-R—心臟—興奮β腎上腺素受體（β-R）β2-R—骨骼肌血管--擴張冠脈血管支氣管平滑肌--松弛

突觸前膜—正反饋調節(jié)NA釋放.能與多巴胺結合的受體。DA-R：腎、腸系膜、心、腦血管—擴張

4.多巴胺受體（DA-R）：1、直接作用于受體膽堿受體激動藥腎上腺素受體激動藥膽堿受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類

一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式2、影響遞質（1）影響遞質的釋放：促進NA釋放(麻黃堿)、促進Ach釋放(氨甲酰膽堿)（2）影響遞質的轉化：抗膽堿酯酶藥（新斯的明）（3）影響遞質的轉運和貯存：抑制NA再攝取（利血平）二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類

主要按其作用性質和對不同類型受體的選擇性來分類。

1.膽堿激動藥M受體激動藥抗膽堿酯酶藥（新斯的明）Ｍ、Ｎ－Ｒ激動藥（Ach）Ｍ－Ｒ激動藥（毛果蕓香堿）Ｎ－Ｒ激動藥（煙堿）2.膽堿受體阻斷藥Ｍ-Ｒ阻斷藥：阿托品、東莨菪堿等

阿托品的合成代用品：后馬托品M1-R阻斷藥：哌侖西平Ｎ１-Ｒ阻斷藥（美加明）Ｎ2-Ｒ阻斷藥（琥珀酰膽堿）膽堿酯酶復活藥（碘解磷定）3.腎上腺素激動藥β1、β2-R激動藥：ISOβ1-R激動藥：多巴酚丁胺β2-R激動藥：沙丁胺醇α、β–R激動藥：AD、麻黃堿α、β、DA–R激動藥：DAα1、α2-R激動藥：NA、間羥胺α1-R激動藥：新福林β-R激動藥α-R激動藥4.腎上腺素受體阻斷藥β-R阻斷藥α-R阻斷藥α1α2-R阻斷藥（酚妥拉明）α1-R阻斷藥（哌唑嗪）β1、β2-R阻斷藥（普萘洛爾）β1-R阻斷藥（阿替洛爾）α、β-R阻斷藥（拉貝洛爾）擬膽堿藥

定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經(jīng)興奮效應相似的藥物。2、分類：按其作用方式不同可分為（1）直接作用于膽堿受體藥①M、N膽堿受體激動藥:如Ach②M膽堿受體激動藥:如毛果蕓香堿③N膽堿受體激動藥:如煙堿（2）抗膽堿酯酶藥：如新斯的明、毒扁豆堿第一節(jié)┃直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥一、膽堿受體激動藥（一）膽堿酯類乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）M樣作用血管舒張心臟抑制：心力↓、心率↓、傳導↓胃腸壁平滑肌及膀胱平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮瞳孔括約肌收縮—縮瞳腺體分泌增加Ｎ樣作用Ｎ1樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮Ｎ2樣作用：骨骼肌收縮卡巴膽堿

1、直接激動M、N-R，但選擇性差；

2、主要限用于局部滴眼以治療青光眼。氯貝膽堿

性質穩(wěn)定，可口服或皮下注射。興奮胃腸道和泌尿道平滑肌作用強。臨床用于治療手術后腹氣脹及尿潴留等。

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品）［藥理作用]

選擇性激動M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼和腺體的作用最明顯。

（二）生物堿類環(huán)狀肌（膽堿能神經(jīng)支配）輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）1．對眼的影響（1）縮瞳（2）降低眼內壓：縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴大→房水易于入血循環(huán)→眼內壓降低。（3）調節(jié)痙攣：興奮M-R→睫狀肌向眼中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度加大→調節(jié)于近視。2.促進腺體分泌：汗腺和唾液腺大量分泌。3.興奮平滑?。菏湛s腸道、支氣管、子宮、膀胱平滑肌。1、青光眼閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼）[臨床應用]2、治療虹膜睫狀體炎：與擴瞳藥阿托品交替使用。3、口腔干燥4、對抗阿托品中毒的M樣癥狀第二節(jié)┃抗膽堿酯酶藥乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesteraseAChE）（也稱真性膽堿酯酶）：活性高,選擇性水解Ach的必需酶。假性膽堿酯酶：對Ach特異性很低

抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與AChE結合形成復合物后水解的難易可分為：①易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明②難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類新斯的明（Neostigmine）一、易逆性抗膽堿酯酶藥

【體內過程】脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時不易透過角膜進入前房，對眼的作用較弱。（–）Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑抑制AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用?！舅幚碜饔谩?/p>

機制：（1）抑制AchE活性，增強Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運動終板上的N2-R；（3）促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach。1.興奮骨骼肌作用強大。2.興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強。

[臨床應用]

1.治療重癥肌無力（自身免疫性疾?。?/p>

2.治療術后腹氣脹和尿潴留

3.治療陣發(fā)性室上性心動過速

4.非去極化型肌松藥(競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥)中毒的解救。[不良反應]

較少，過量會加重肌無力癥狀，應注意。M樣癥狀可用阿托品對抗。

毒扁豆堿（依色林，Eserine）作用特點：

1.對眼的作用比毛果蕓香堿強而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。

2.易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機制]

有機磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結合，形成磷酰化膽堿酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內Ach蓄積過多而引起中毒。【中毒癥狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮?。幌袤w分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。

（2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。[中毒類型]

輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀?！窘饩仍瓌t】

1.清除毒物:清洗皮膚；洗胃；導瀉。2.應用特效解毒藥（1）必須及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加等。（2）必須與膽堿酯酶復活藥合用（3）對癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。附┃膽堿酯酶復活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）

肟類化合物氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價格低廉。【藥理作用】

1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷酰基結合，形成磷酰化氯磷定（無毒），使AchE游離（復活）。

2.直接與有機磷酸酯結合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。[使用原則]及早、足量、反復用藥.1.對內吸磷、馬拉硫磷、對硫磷中毒療效好；對敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對樂果中毒無效。

2.迅速制止肌顫，對CNS中毒癥狀也有效，對M、N1樣癥狀療效較差。

3.不能直接對抗已積聚的ACh?！九R床應用】[不良反應]

副作用小，偶見輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。特點：①

藥理作用與PAM相似，水溶性大，溶液穩(wěn)定，副作用小。②

可靜注或肌內給藥，給藥方便，價廉，現(xiàn)已逐漸取代PAM而成為首選藥。

抗膽堿藥

定義：是一類能阻斷乙酰膽堿(Ach)與膽堿受體結合，從而拮抗乙酰膽堿和擬膽堿藥作用的藥物，其作用相當于膽堿能神經(jīng)的功能被抑制。1.M膽堿受體阻斷藥：主要用于內臟絞痛，又稱平滑肌解痙藥，阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、普魯本辛。2.N1膽堿受體阻斷藥：主要阻斷神經(jīng)節(jié)細胞膜上的N1受體，又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，美加明，六甲雙銨。3.N2膽堿受體阻斷藥：主要阻斷骨骼肌運動終板膜上的N2受體能引起骨骼肌松弛，故又稱骨骼肌松弛藥，如：琥珀膽堿、筒箭毒堿。[分類]：根據(jù)抗膽堿藥對受體作用的選擇性可分為三類：第一節(jié)┃M膽堿受體阻滯藥一、天然生物堿天然來源的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。

【來源】從茄科植物的顛茄、蔓陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取。2.人工合成的阿托品類代用品：后馬托品、普魯本辛(654)【構效關系】【體內過程】

口服吸收快，達血藥峰濃度需1h，t1/2為4h，作用維持為3～4h。吸收后分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。i.m12h內有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。阿托品（Atropine）掌握

競爭性阻斷Ach對M受體的興奮作用，選擇性低，作用廣泛。不同器官對阿托品敏感性有差異，隨劑量的遞增，依次出現(xiàn)對腺體、眼、平滑肌、心臟等的作用，大劑量則出現(xiàn)中樞興奮的不良反應?！舅幚碜饔谩?/p>

1.抑制腺體分泌(1)對唾液腺、汗腺抑制作用最強;(2)對淚腺、呼吸道次之；(3)對胃酸分泌影響較小。2.解除平滑肌痙攣

松弛內臟平滑肌，對過度活動或痙攣的內臟平滑肌松弛作用更明顯。作用強度比較：胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮(1)擴瞳：3.對眼的作用環(huán)狀肌（膽堿能神經(jīng)支配）輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）阿托品阻斷虹膜環(huán)狀肌上的M受體，使環(huán)狀肌松弛退向四周邊緣所致。(2)升高眼內壓

擴瞳可使前房角間隙變窄，房水回流受阻。(3)調節(jié)麻痹

阻斷睫狀肌上的M受體，睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體變固定扁平狀，屈光度降低，視近物模糊不清，只能視遠物。4.對心血管系統(tǒng)作用解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用(1～2mg)，表現(xiàn)為心率加快，傳導加速。5.興奮中樞

(2)

擴張血管，改善微循環(huán)：這與阻斷M受體作用無關。較大劑量阿托品:（1）直接擴張皮膚血管；（2）解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。2.緩解內臟絞痛:對胃腸絞痛療效最好對膀胱剌激癥狀療效次之對腎、膽絞痛常與度冷丁合用【臨床應用】

1.減少腺體分泌：

(1)全身麻醉前給藥：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生。

(2)嚴重盜汗和流涎癥。3.眼科應用

(1)虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥合用;(2)檢查眼底;(3)驗光配鏡4.緩慢型心律失常用于迷走神經(jīng)過度興奮所致竇性心動過緩，房室傳導阻滯等心律失常。

5.感染性休克用于暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。Q＆A：對于休克伴有高熱或心率過速者能用阿托品嗎？為什么？6.解救有機磷酸酯類中毒

可以迅速消除中毒時的M樣癥狀。用藥原則：及早、足量、反復給藥，以達“阿托品化”?！静涣挤磻?.治療量常見的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。2.大劑量興奮中樞：出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應。3.嚴重中毒可由興奮轉入抑制，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死?！窘砂Y】前列腺肥大、青光眼患者禁用。【中毒解救】

外周癥狀用M膽堿受體興奮藥毛果蕓香堿對抗；中樞癥狀用毒扁豆堿對抗；呼吸抑制需給予吸氧及人工呼吸。地西泮：對抗中樞興奮。阿托品抑腺解痙治絞痛，興心擴管抗休克。散瞳調麻眼壓升，農(nóng)藥中毒早足量。

1.松弛胃腸平滑肌作用較阿托品弱，但選擇性較高，毒副作用較小。

2.擴張血管，改善微循環(huán)作用與阿托品相當。

3.抑制腺體分泌、擴瞳：為阿托品的1/20～1/10。

4.中樞作用弱。

常用于胃腸絞痛、中毒性休克。【作用特點】山莨菪堿(Anisodamine654—2)熟悉【作用特點】東莨菪堿(Scopolamine)熟悉1.抗M-R作用似阿托品。2.對CNS抑制作用：

(1)小劑量有明顯鎮(zhèn)靜；

(2)較大劑量，催眠、麻醉。3.防暈止吐作用4.抗震顫麻痹作用5.對平滑肌及心血管作用較阿托品弱

臨床用作中藥麻醉，治療震顫麻痹癥，暈動癥、妊娠及放射病所致的嘔吐(預防給藥或合用苯海拉明效果好)1.散瞳和調節(jié)麻痹作用較阿托品弱、短暫、維持1-2天。2.臨床應用眼科檢查、驗光。后馬托品(Homatropine)二、阿托品類合成代用品1.對胃腸道M受體選擇性高，解痙作用強而持久；2.主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等。普魯本辛（Probanthine）了解三、選擇性M受體阻滯藥

哌侖西平（Pirenzepine）1.為選擇性M1受體阻斷藥；2.抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。臨床用于消化性潰瘍。3.不易進入中樞，故無阿托品樣中樞興奮作用。了解擬腎上腺素藥

【概念】是一類化構和藥理作用與AD相似的藥物，也稱擬交感胺。該類藥可以興奮A-R或促進腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質，從而發(fā)揮與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的作用?！緲嬓шP系】1.基本結構為β-苯乙胺2.擬Adr作用與結構中的兒茶酚核有關。3、4位上的C有羥基，外周作用強而中樞作用弱，作用時間短，如NA、AD、ISO、DA；去掉這個羥基，則外周作用減弱，中樞作用增強，維持時間長，如麻黃堿。3、烷胺側鏈α碳原子上的一個氫原子被甲基取代，可阻礙COMT氧化，作用時間延長，如麻黃堿、間羥胺。4、氨基上氫原子被取代，則藥物對α、β受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團從甲基到叔丁基，對α受體的作用逐漸減弱，β受體作用逐漸加強。2.按結構分類：

①兒茶酚胺類：Adr、Iso、NA、DA

②非兒茶酚胺類：間羥胺、麻黃堿（Eph）1.按與AD-R選擇性結合的不同分:

①

α受體激動藥：NA、間羥胺

②

β受體激動藥：Iso

③

α、β受體激動藥：Adr、Eph

④

α、β、DA受體激動藥：DA【分類】去甲腎上腺素（Noradrenaline，NA）

【體內過程】1.不能p·o、i·m、i·h，只能i.v.gtt；

2.不能透過血腦屏障；

3.代謝：攝取1-重攝取貯存于囊泡內；攝取2-被MAO及COMT代謝滅活，作用時間短。第一節(jié)┃α受體激動藥

【藥理作用】

非選擇性激動α1、α2-R，對β1-R作用較弱，對β2-R幾乎無作用。1、收縮血管：興奮α1–R，明顯收縮皮膚、粘膜、內臟血管，但冠狀動脈擴張。

2、興奮心臟：興奮β1-R較弱。在整體情況下，因BP↑，反射性興奮迷走神經(jīng)，