藥理學(xué)全套課件

緒論一、基本概念1.藥物（drug）：是影響機(jī)體生理機(jī)能及生化過(guò)程的化學(xué)物質(zhì)，用以防治、診斷疾病。也包括避孕藥及保健藥。古代藥物：植物、動(dòng)物、礦物質(zhì)及加工品，都不是單純的化學(xué)物質(zhì)?，F(xiàn)代藥物：人工合成品、天然藥物的有效成分及生物制品。2.食物、藥物、毒物關(guān)系食物藥物毒物3.藥理學(xué)（pharmacology）：是研究藥物與生物體（organism）之間相互作用規(guī)律及其機(jī)制的。有些是藥食同源，如海帶、苦瓜等；藥物與毒物間僅存在量的差異。4.藥理學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的地位：——橋梁學(xué)科，多學(xué)科融匯。

藥學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)藥理學(xué)二、藥理學(xué)的內(nèi)容1.藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）

（藥效學(xué)）：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，包括藥物的作用、機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)等。2.藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）

（藥動(dòng)學(xué)）：研究機(jī)體對(duì)藥物作用，包括藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化及排泄的過(guò)程，特別是血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。1.闡明藥物作用的基本規(guī)律及其機(jī)制2.指導(dǎo)臨床合理用藥3.研究開發(fā)新藥。4.發(fā)展中醫(yī)藥。為中醫(yī)藥現(xiàn)代化提供先進(jìn)的研究方法。三、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)1.本草學(xué)或/藥物學(xué)階段《神農(nóng)本草經(jīng)》是世界上第一部藥物書?！缎滦薇静荨罚ㄌ拼?，是我國(guó)第一部藥典，也是世界上最早的藥典?！侗静菥V目》（明代），是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典巨著。四、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史2.現(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）有效成分的提?。?jiǎn)岱龋?803年）、咖啡因（1819年）、阿托品（1831年）等。

（2）作用機(jī)理的研究：器官藥理學(xué)

-受體的概念-第二信使學(xué)說(shuō)-化學(xué)合成藥(磺胺類、抗生素

)。

3.隨著化學(xué)藥的發(fā)展，藥物的不良反應(yīng)日趨嚴(yán)重（3）發(fā)展分支學(xué)科：基礎(chǔ)藥理學(xué)、臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、中藥藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、生化藥理學(xué)、時(shí)間藥理學(xué)等。

現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展和理論體系的建立需要藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的建立和發(fā)展。1.基礎(chǔ)藥理學(xué)方法（1）實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：以健康正常動(dòng)物為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，分整體/離體器官

、細(xì)胞、微生物等作為研究對(duì)象，進(jìn)行藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)研究。五、藥理學(xué)的研究方法（2）實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：將正常動(dòng)物造成類似于人體疾病的病理模型（如四氧嘧啶、SHR）進(jìn)行藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)研究。2.臨床藥理學(xué)方法：以人體整體或離體器官、組織、體液等為研究對(duì)象，研究藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥物的不良反應(yīng)，并對(duì)藥物的療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

藥理學(xué)研究必須遵循科學(xué)研究的一般規(guī)律，進(jìn)行科學(xué)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡的原則）和嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)操作。

4.新技術(shù)應(yīng)用：分子生物技術(shù)（DNA克隆、Pr表達(dá)、轉(zhuǎn)基因技術(shù)）放免分析技術(shù)等。六、新藥開發(fā)與研究1、新藥：指未在我國(guó)上市銷售過(guò)的藥品。已上市的藥品改變劑型、改變給藥途徑或制成新的復(fù)方制劑也屬于新藥。(1)藥物臨床前研究包括：藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)、純度、處方篩選、劑型選擇、制劑工藝、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性；藥理、毒理、動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)等研究。

2、新藥研究過(guò)程：三個(gè)階段(2)臨床研究：觀察藥物的療效和不良反應(yīng)。Ⅰ期自愿者20-30例，找出安全劑量；Ⅱ期隨機(jī)雙盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)（100例）；Ⅲ期選擇特異體征病人300例。

(3)上市后藥物監(jiān)測(cè)。社會(huì)性考查分析。

藥效學(xué)是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用的機(jī)制，作用強(qiáng)度與劑量之間的關(guān)系以及臨床適應(yīng)癥等。第一節(jié)藥物的基本作用一、方式/類型藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)1.藥物作用：是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。2.藥物效應(yīng)（宏觀）：是藥物引起機(jī)體器官原有機(jī)能的改變，指藥物作用的結(jié)果。二者稍有區(qū)別。如阿托品對(duì)眼的作用是阻M-R，而其效應(yīng)則是擴(kuò)瞳。（一）藥物作用的方式按藥物作用部位分：

1.局部作用：藥物被吸收入血液前在用藥部位直接產(chǎn)生作用。

2.吸收作用：藥物被吸收入血循環(huán)后分布到機(jī)體各部位而產(chǎn)生的作用，也稱為吸收作用。

(二)對(duì)因治療和對(duì)癥治療按用藥目的分：1.對(duì)因治療（治本）：消除致病因子，如P-G治療腦膜炎。2.對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀，如嗎啡鎮(zhèn)痛，阿斯匹林解熱。(三)原發(fā)作用和繼發(fā)作用從藥物作用先后分:原發(fā)（直接）作用：指藥物被吸收后對(duì)機(jī)體首先產(chǎn)生的作用。繼發(fā)（間接）作用：通過(guò)神經(jīng)反射或體液調(diào)節(jié)機(jī)制引起遠(yuǎn)隔器官功能改變。（四）藥物的作用性質(zhì)

（1）調(diào)節(jié)功能：調(diào)整機(jī)體原有生理生化功能水平。興奮（亢進(jìn)）/抑制(麻痹)（2）抗病原體及抗腫瘤：殺滅或抑制病原體和抑瘤，達(dá)到治療目的作用。（3）補(bǔ)充不足（補(bǔ)充治療）:補(bǔ)充機(jī)體某些物質(zhì)如維生素、激素、微量元素不足。二、藥物作用的特異性、選擇性和兩重性

1.藥物作用的特異性（specificity）

通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。具有的專一性，專一性主要取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。如ISO、AD、NA與a、β-R結(jié)合，而對(duì)其他受體影響不大。特點(diǎn)：2.藥物作用的選擇性（selectivity）：

多數(shù)藥物在適當(dāng)劑量時(shí)，只對(duì)少數(shù)器官或組織發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組織的作用較小或不發(fā)生作用。

選擇性高的藥物大多藥理活性較強(qiáng)，使用針對(duì)性強(qiáng)；選擇性低的藥物，應(yīng)用時(shí)針對(duì)性差，不良反應(yīng)較多，但作用范圍廣。產(chǎn)生原因：（1）藥物的化構(gòu)、機(jī)體（包括病原體）的組織結(jié)構(gòu)的差異如P-G；（2）機(jī)體生化功能及藥物在體內(nèi)的分布（與組織器官的親和力）的差異，如碘；（3）組織器官對(duì)藥物的敏感性。（三）藥物作用的兩重性—防治作用與不良反應(yīng)預(yù)防作用：提前用藥以防止疾病或癥狀發(fā)生的作用。1、防治作用：凡符合用藥目的并產(chǎn)生防治效果的作用

治療作用：藥物針對(duì)治療疾病的需要所發(fā)生的作用。青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。①對(duì)因治療（治本）：消除致病因子②對(duì)癥治療（治標(biāo)）：減輕或消除疾病癥狀三、藥物的不良反應(yīng)1、歷史上嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)事件：1877年—氯仿麻醉意外致死1937美國(guó)使用乙二醇作磺胺藥的溶劑造成100多人死亡1959年—反應(yīng)停事件1960年—氯碘喹所致的亞急性脊髓視N炎（SMON事件）2、我國(guó)于1989年正式成立國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。制訂了相應(yīng)法規(guī)，如新藥藥理、毒理研究指南等。3、不良反應(yīng)的種類

不符合用藥目的，并為病人帶來(lái)不適或痛苦的反應(yīng)，稱之。藥源性疾?。菏怯捎谒幬锼鸬?、較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的不良反應(yīng)。如GM引起的N性耳聾。

不良反應(yīng)包括：副反應(yīng)、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、“三致”反應(yīng)、藥物依賴性等。（一）副作用（副反應(yīng)）（sidereaction）

：藥物在常用量（治療量）下發(fā)生的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)。隨著用藥目的的不同，副作用與防治作用在一定條件下可互相轉(zhuǎn)化。產(chǎn)生的原因：藥物的選擇性低，作用范圍廣。特點(diǎn)：是藥物固有的作用。可以預(yù)料，難以避免。（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

指用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、用藥劑量過(guò)大而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。包括急性毒性和慢性毒性，

致癌、致畸、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性反應(yīng)范疇。特點(diǎn)：反應(yīng)比副作用大，對(duì)人體健康危害大，可預(yù)料和避免的。產(chǎn)生原因：用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。（三）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）（過(guò)敏反應(yīng)）：指少數(shù)有過(guò)敏體質(zhì)的病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，無(wú)法預(yù)知，與藥使用劑量及療程無(wú)關(guān)。用藥理拮抗劑解救無(wú)效。

產(chǎn)生原因：藥物本身或其代謝物、藥劑中雜質(zhì)、或自然界中類似物，作為抗原或半抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，當(dāng)再次用藥時(shí)，形成抗原抗體復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體組織損傷、功能紊亂的反應(yīng)，也稱過(guò)敏反應(yīng)。特點(diǎn)：（1）反應(yīng)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)（2）反應(yīng)性質(zhì)、嚴(yán)重度差異很大，與劑量和給藥途經(jīng)無(wú)關(guān)。（3）停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時(shí)可能再發(fā)。（4）臨床用藥前常做皮膚過(guò)敏試驗(yàn)但仍有少數(shù)假陽(yáng)性或假陰性反應(yīng)。（五）繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）：由于藥物的治療作用所引起的不良反應(yīng)，又稱治療矛盾，如四環(huán)素引起的菌群交替癥。（四）后遺效應(yīng)（residualeffect）：是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。如巴比妥類。（六）特異質(zhì)反應(yīng)（idiocrasy）：指少數(shù)特特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)，如G-6-PD缺乏。

反應(yīng)程度與劑量成正比。8.藥物依賴性（drugdependence）

：包括軀體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），都有主觀需要連續(xù)用藥的愿望。(2)成癮性：指使用麻醉藥品如嗎啡后，產(chǎn)生欣快感，停藥后出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀(生理功能紊亂)。(1)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺(jué)，精神上渴望再次連續(xù)用藥。按國(guó)際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

藥物作用的雙重性防治作用（治?。┎涣挤磻?yīng)（致?。╊A(yù)防作用如接種乙肝疫苗治療作用如抗菌，降壓副作用、毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性等小結(jié)第二節(jié)藥物量效關(guān)系一、量效關(guān)系

藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成正比關(guān)系。（一）藥物劑量

1.無(wú)效量：不出現(xiàn)效應(yīng)的劑量。

2.最小有效量（閾劑量）：剛引起效應(yīng)的劑量。最大有效量（maximaleffectivedose）:

藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)所需使用的劑量。極量（maximumdose）

國(guó)家藥典規(guī)定對(duì)某些藥物允許使用的最高劑量。

5.治療量（常用量）：比閾劑量大，比極量小的劑量。

6.最小中毒量：剛引起中毒的劑量。

7.致死量（lethaldose）:

導(dǎo)致死亡的劑量。

作用強(qiáng)度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無(wú)效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量

量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱連續(xù)增減的量變。用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。

質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能用全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性表示。必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽(yáng)性率表示。（二）量效曲線：以藥物濃度為橫坐標(biāo)，以藥效為縱坐標(biāo)作圖所得的曲線。表示藥效隨劑量的變化而變化。（2）效能：指藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。此時(shí)增加劑量，效應(yīng)不再增強(qiáng)。

強(qiáng)度高的藥物，用量小，而效能大的藥物療效較好，各有特點(diǎn)。一般來(lái)講藥物的效能更為重要。（1）強(qiáng)度（效價(jià)）：藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需要的劑量。劑量與效價(jià)成反比。利尿藥的作用強(qiáng)度及效能比較10000.10.3131030100300劑量(mg)200050100150環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪返回200050100150（4）半數(shù)效應(yīng)濃度或劑量（ED50）：反映藥物的作用強(qiáng)度。

?半數(shù)有效量（ED50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)產(chǎn)生有效的作用所需的劑量。?半數(shù)中毒量（TD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半中毒所需的劑量。?半數(shù)致死量（LD50）：使全部實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有一半死亡所需的劑量。（4）治療指數(shù)（TI）：TI＝LD50/ED50。是表示藥物安全性的指標(biāo)。此數(shù)值越大，表示有效劑量與中毒劑量（或致死劑量）間距離越大，越安全。（5）安全指數(shù)（SI）：LD5/ED95的比值。（6）安全范圍：是指最小有效量和中毒量之間的距離。第三節(jié)藥物的作用機(jī)制

一、藥物作用的受體機(jī)制（三）受體的概念

1．受體（receptor）能與配體特異性結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的大分子物質(zhì)（主要為糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。

2.受點(diǎn)：受體某個(gè)部位的構(gòu)象具有高度選擇性，能正確識(shí)別并特異地結(jié)合某些立體特異性配體，這種特異的結(jié)合部位稱為受點(diǎn)。3.配體（ligand）：能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)稱配體。是指內(nèi)源性遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)或結(jié)構(gòu)特異的藥物。（五）受體特性

（1）特異性（2）敏感性（3）飽和性（4）可逆性（5）變異性

藥物能準(zhǔn)確識(shí)別并與其相應(yīng)的受體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)。受體數(shù)目有限，且在體內(nèi)有特定的分布點(diǎn)，藥物與受體結(jié)合可達(dá)到飽和。受體分子只占細(xì)胞的極微小部分，而D-R復(fù)合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應(yīng)用微量的藥物即能引起高度生理活性。藥物與受體的結(jié)合與解離處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，藥物解離后仍是其原形。

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時(shí)產(chǎn)生不同的效應(yīng)。（六）受體與藥物結(jié)合（受體動(dòng)力學(xué)）

多數(shù)藥物與受體上的受點(diǎn)結(jié)合是通過(guò)分子間的吸引力（范德華力、離子鍵、氫鍵形成藥物受體復(fù)合物。受體與藥物結(jié)合引起生理效應(yīng)，必須具備兩個(gè)條件—親和力和內(nèi)在活性。1．親和力：是指藥物與受體結(jié)合的能力。

2.內(nèi)在活性（intrinsicactivity,效應(yīng)力）：指藥物與受體結(jié)合引起受體激活產(chǎn)生生物效應(yīng)的能力。是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性。內(nèi)在活性是藥物最大效應(yīng)或作用性質(zhì)的決定因素。

與受體結(jié)合的藥物，根據(jù)其結(jié)合后產(chǎn)生的反應(yīng)，可分為三種類型：（2）部分激動(dòng)藥：既有較強(qiáng)的親和力，內(nèi)在活性弱的藥物。具有激動(dòng)藥和拮抗藥雙重特性。（1）激動(dòng)劑（興奮藥）：既有較強(qiáng)的親和力，又有較強(qiáng)的內(nèi)在活性藥物。（3）拮抗劑（阻滯藥）：有較強(qiáng)的親和力，而無(wú)內(nèi)在活性藥物。①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥:可與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，其結(jié)合是可逆的。使激動(dòng)藥親和力降低，不影響內(nèi)在活性。故量效曲線平行右移，最大效能不變。②非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)藥并用，激動(dòng)藥的親和力和內(nèi)在活性均下降。故量效曲線右移，最大效能降低。其結(jié)合是多不可逆。（八）受體調(diào)節(jié)指受體與配體作用，使受體的數(shù)目和親和力發(fā)生變化。是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素。有兩種類型：2．受體增敏(受體的上調(diào)

):指長(zhǎng)期使用拮抗藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性升高的現(xiàn)象。如長(zhǎng)期使用β-R拮抗藥普萘洛爾，誘發(fā)高血壓。

1．受體脫敏（受體的下調(diào)）：指長(zhǎng)期使用激動(dòng)藥，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。如哮喘病人用Adr，產(chǎn)生耐受性。

（九）跨膜信息傳遞的受體類型生物活性物質(zhì)與受體結(jié)合后-受體構(gòu)象變化-引起信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，可以把受體的跨膜信息傳遞機(jī)制分為下列六類：

1、配體門控離子通道受體

由配體結(jié)合部位及離子通道兩部分組成。如N-膽堿受體、GABA-R、甘氨酸受體等。R興奮時(shí)離子通道開放，C膜去極化，產(chǎn)生效應(yīng)。2、G-蛋白（GPr

）偶聯(lián)受體

是由一大類通過(guò)G蛋白介導(dǎo)其生物效應(yīng)的膜受體組成。

多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)及多肽激素類的受體需要Gpr的介導(dǎo)其細(xì)胞作用，如生物胺、激素及N遞質(zhì)等R（AD、Ach和5-HT等）。GPr分Gs、Gi，可激活A(yù)C、磷酯酶C（PLC）及調(diào)節(jié)Ca2+、K+通道。3、酪氨酸激酶受體是一種跨膜糖蛋白。當(dāng)該受體被激動(dòng)后，能促進(jìn)酪氨酸激酶殘基的磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，增加蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞的生長(zhǎng)分化等效應(yīng)。如：胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子等的受體。4、細(xì)胞內(nèi)受體指甾體激素受體與親脂性的激素等結(jié)合，形成復(fù)合物，通過(guò)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)產(chǎn)生作用。5、細(xì)胞因子受體

由細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)兩部分形成雙分子聚合體，當(dāng)與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合以后，可參與特異性基因調(diào)節(jié)過(guò)程，如白細(xì)胞介素受體。

（十）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)（小字排）

多數(shù)信息轉(zhuǎn)導(dǎo)需要第一信使、第二信使及第三信使的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

1、第一信使：指多肽類H、N遞質(zhì)、細(xì)胞因子等，能與特異性R結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。2、第二信使：R與藥物或配體結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)第二信息增強(qiáng)，分化、整合并傳遞給效應(yīng)器才能發(fā)揮效應(yīng)。（1）cAMP

ATPACcAMPPDE5`-AMP

、D1、H2受體激動(dòng)藥,通過(guò)Gs作用

AC活化

cAMP；

、D2、Ach受體激動(dòng)藥,通過(guò)Gi作用

AC抑制cAMP（2）cGMP

GTPGCcGMP

心肌抑制、血管擴(kuò)張、腸腺分泌（3）肌醇磷酯

1、H1、5-TH、M受體興奮腺體分泌，血小板聚集，NC活化，細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化，Ca2+釋放。（4）Ca2+

：對(duì)細(xì)胞功能有重要的調(diào)節(jié)作用。如肌肉收縮，腺體分泌，血管縮舒、心臟興奮、WBC、BPC活化等。細(xì)胞內(nèi)Ca2+的來(lái)源：一是從胞外內(nèi)流，二是胞內(nèi)肌漿網(wǎng)的鈣池釋放。前者受膜電位、G蛋白等調(diào)控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而釋放。3、第三信使指細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，如生長(zhǎng)因子，細(xì)胞因子。參與基因調(diào)控、細(xì)胞增殖與分化、腫瘤的形成等過(guò)程。二、藥物作用的非受體機(jī)制1.影響酶的活性

抑制：如新斯的明競(jìng)爭(zhēng)性抑制AchE;奧美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H+-K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。

激活：如尿激酶激活血漿溶纖酶原;增加：如苯巴比妥誘導(dǎo)肝微粒體酶;復(fù)活：如碘解磷定能使AchE復(fù)活。2．影響離子通道

硝苯地平等鈣拮抗劑，阻鈣離子內(nèi)流，緩解腦血管痙攣。3.影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)如利尿藥抑制腎小管Na+－K+、Na+－H+交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4.影響代謝抗癌藥通過(guò)干擾細(xì)胞DNA或RNA代謝過(guò)程;還有磺胺類、喹諾酮類,干擾細(xì)胞核酸代謝過(guò)程。5．影響免疫免疫增強(qiáng)藥：如丙種球蛋白；免疫抑制藥：如環(huán)孢霉素。6.理化反應(yīng)化學(xué)反應(yīng)：抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。二巰基丙醇絡(luò)合汞、砷等重金屬離子而解毒。甘露醇提高血漿滲透壓而產(chǎn)生組織脫水作用等。7.補(bǔ)充機(jī)體缺乏的物質(zhì)如鐵鹽、維生素、多種微量元素等。還有胰島素治療糖尿病、甲狀腺素治療甲狀腺功能低下等。

主要研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律(運(yùn)用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥物在體內(nèi)的量變)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物要產(chǎn)生特有的效應(yīng)，必須在作用部位達(dá)到適當(dāng)濃度。要達(dá)到適當(dāng)濃度，與藥物劑量及藥動(dòng)學(xué)有密切相關(guān)，它對(duì)藥物的起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間有很大影響。

本章主要掌握藥物吸收、分布、代謝和排泄的基本規(guī)律，熟悉常用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的意義。

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行多次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥物吸收、分布、排泄的過(guò)程。

生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。由于生物膜的脂質(zhì)性的特點(diǎn)，故只有脂溶性大、極性小的藥物較易通過(guò)。

藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其性質(zhì)不同可分為兩大類：一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：（1）藥物順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無(wú)飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制分為簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過(guò)擴(kuò)散兩種。1、脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion）（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥物是通過(guò)該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響因素：①膜兩側(cè)濃度差：藥物在脂質(zhì)膜的一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停止。

②藥物的脂溶性：藥物的脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥物擴(kuò)散就越快。

③藥物的解離度：非解離型藥物因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于通過(guò)生物膜。④藥物的pKa及所在環(huán)境的pH。決定藥物的解離度。pH對(duì)弱酸或弱堿類藥物的影響，可用數(shù)學(xué)公式進(jìn)行定量計(jì)算。

對(duì)弱酸性藥物：10pH-pKa=[解離型]/[非解離型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]對(duì)弱堿性藥物：10pKa-pH=[解離型藥]/[非解離型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]2、濾過(guò)擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指分子量小的水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓的影響，通過(guò)膜膜孔被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。歸納：弱酸性藥物在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當(dāng)藥物pKa不變時(shí)，改變?nèi)芤旱膒H，可明顯影響藥物的解離度，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：需要載體參與，故有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)抑制。（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

特點(diǎn)：（1）藥物逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥物的排泄較大，與藥物的吸收關(guān)系不大。如青霉素從腎小管的主動(dòng)排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒合用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。（二）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）易化擴(kuò)散指順濃度差的載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)的速度比脂溶擴(kuò)散要快。另外，極少數(shù)藥物還可通過(guò)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。定義：藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒(méi)有吸收過(guò)程。

第二節(jié)吸收常用的給藥途徑：消化道給藥影響因素：（一）藥物方面1.藥物的理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。一、口服給藥4.首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥物在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。

2.藥物劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑。3.藥物制劑：藥物崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。6.其他：胃腸內(nèi)pH，藥物在胃腸中相互作用、食物等對(duì)藥物的影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動(dòng)功能；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有明顯首過(guò)消除的藥物。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。二、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍避免不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是防止藥物對(duì)上消化道的刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈到達(dá)肝臟。四、注射給藥特點(diǎn)是吸收迅速、完全。適用于在胃腸道易被破壞或不易吸收的藥物（青霉素G、慶大霉素）；也適用于肝中首過(guò)消除明顯的藥物（硝酸甘油）。

但有些藥物注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，導(dǎo)致吸收障礙和注射部位的不適或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥物經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用的給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

六、經(jīng)皮吸收僅脂溶性極強(qiáng)的有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚單薄部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變的皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥物加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可達(dá)到局部或全身療效。

第三節(jié)分布

定義：指吸入血液的藥物被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過(guò)程。

藥物作用快慢和強(qiáng)弱取決藥物分布進(jìn)入靶器官的速度和濃度，消除的快慢取決藥物分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）的速度。

藥物+蛋白質(zhì)復(fù)合物無(wú)活性、貯存型、難進(jìn)入組織一、與血漿蛋白結(jié)合率

特點(diǎn)：①差異性。②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。

由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合的非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問(wèn)題：①當(dāng)藥物結(jié)合達(dá)到飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥物濃度增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；②同時(shí)使用兩種以上的藥物時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使其中某些藥物游離型增加，出現(xiàn)藥物作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前者可被后者置換。

當(dāng)血液血漿蛋白過(guò)少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，也容易發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥物作用、毒性及藥物間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。二、細(xì)胞膜屏障1.血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間的屏障和由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障。具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過(guò)，流腦時(shí)SD易通過(guò)。2.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。幾乎所有藥物都能穿過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不同。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障三、體液的pH和藥物pKa

藥物pKa和體液的pH決定藥物分布重要因素，一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒。四、其他因素

(1)組織器官的血流量

吸收的藥物通過(guò)循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥物與組織的親和力定義：藥物作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。第四節(jié)代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝的場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。一、藥物轉(zhuǎn)化的方式、步驟

第一步：

藥物氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合

第二步：藥物或代謝物

結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）代謝的結(jié)果：

1、大多數(shù)藥物滅活成為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物；（滅活：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失的現(xiàn)象）2、少數(shù)藥物仍有藥理活性；（活化：藥物經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無(wú)活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘默F(xiàn)象。）

3、藥物經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。二、藥物轉(zhuǎn)化的酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大的藥物。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功能氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)多種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥物的轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源?。易受遺傳、年齡、疾病等多種內(nèi)在因素的影響，有明顯的個(gè)體差異?！瘼垡资芩幬锏韧饨缫蛩氐挠绊懚霈F(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。三、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑

CYP450選擇性低、變異性大、易受藥物的影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。

藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性的藥物（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。合用時(shí)，使其他藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其他藥的劑量。

藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性的藥物（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。合用時(shí)，使其他藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)減少其他藥的劑量。第五節(jié)排泄

排泄途徑：腎臟是主要的排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。

排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的最終過(guò)程，腎臟是藥物排泄的主要器官。

一、經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球?yàn)V過(guò)：絕大多數(shù)游離型藥物和其代謝產(chǎn)物均可濾過(guò)。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型的藥物不能濾過(guò)。（2）腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非解離型的藥物和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥物的解離度。

（3）腎小管主動(dòng)分泌：少數(shù)藥物是經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素的主動(dòng)分泌。

腎臟排泄藥物的多少，與藥物和血漿蛋白結(jié)合率、尿液的pH和腎血流量有關(guān)。二、經(jīng)膽汁排泄

肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被相應(yīng)的水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥物，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有明顯肝腸循環(huán)，使t1/2延長(zhǎng)。2.其他途徑：通過(guò)唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥物（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。藥量-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間變化的過(guò)程。一、時(shí)間-藥物濃度曲線：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反映血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的曲線。第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)的基本概念圖3-8血管外單次用藥的時(shí)間-藥物濃度曲線圖

血藥濃度mg/l時(shí)間殘留期持續(xù)期藥峰時(shí)間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過(guò)程一次給藥的藥時(shí)曲線二、藥物消除類型藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)按血藥濃度的恒比進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。若以血藥濃度（C）的對(duì)數(shù)與時(shí)間（t）作圖，為一直線。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）：

單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無(wú)關(guān)。3．米氏消除動(dòng)力學(xué)（混合型消除）：

是指包括零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)的混合型消除方式。如當(dāng)藥物劑量急劇增加或患者有某些疾病，血濃達(dá)飽和時(shí)，消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除。如乙醇血濃<0.05mg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；但當(dāng)>0.05mg/ml時(shí)，則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

房室模型：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采用的一種數(shù)學(xué)模型。1.一室開放模型：是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢Ｈ?、房室模型的基本概?/p>

2.二室開放模型

假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。分布藥物吸收

中央室

周邊室消除四、藥動(dòng)學(xué)的主要參數(shù)

（一）藥峰時(shí)間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度達(dá)到峰值所需的時(shí)間。藥峰濃度是指用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。（二）時(shí)量曲線下面積AUC）是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)-藥濃度曲線圍成的面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中的藥物的相對(duì)累積量，也是研究藥物制劑的一個(gè)重要指標(biāo)。

（三）生物利用度（F）

是指血管外給藥時(shí)，藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)數(shù)量。通常用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量的比值。

F=A/D×100%

A為吸收進(jìn)入體循環(huán)的藥量，D為服藥劑量。(2）相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評(píng)價(jià)藥制劑的質(zhì)量指標(biāo)。(1）絕對(duì)生物利用度：血管外給藥的AUC與靜注定量藥物后AUC之比。作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。（四）表觀分布容積（Vd）

藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃度（C）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（A）在理論上應(yīng)占有的液體容積，即Vd=A（mg）/C（mg/L）意義：主要估計(jì)藥物在體內(nèi)分布的情況，Vd大，分布廣，血藥濃度低；反之，血藥濃度高。（五）半衰期（halflife，t1/2）

1.定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示。t1/2=0.693/k

一般是指消除半衰期。t1/2是反映藥物在體內(nèi)消除的一個(gè)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。（2）預(yù)測(cè)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2；（3）預(yù)測(cè)病人治愈停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/22.臨床指導(dǎo)意義：（1）確定給藥的間隔時(shí)間；（六）清除率（clearance，CL）

CL是指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min。CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量。CL=Vd·K（消除速率常數(shù)）意義：CL小，首關(guān)消除少，F(xiàn)大；CL大，首關(guān)消除多，F(xiàn)小。（七）多次給藥的時(shí)間-藥物濃度曲線和穩(wěn)態(tài)濃度

大多數(shù)藥物均需多次給藥，屬一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物如每隔一個(gè)t1/2等量給藥一次，則經(jīng)過(guò)5～7個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)到一個(gè)穩(wěn)態(tài)/坪值。藥時(shí)曲線開始呈峰值與谷值交替組成的鋸齒形上升，然后逐漸趨于平穩(wěn)。多次給藥的藥時(shí)曲線011223456血藥濃度時(shí)間CmaxCmin

影響藥效的因素及合理用藥原則第一節(jié)┃藥物方面的因素一、劑量、劑型、制劑與給藥途徑

同一藥物可有不同劑型適用于不同給藥途徑的藥物的吸收速度不同，一般規(guī)律：

i.v.>吸入>i.m.>i.h.>舌下>直腸>p.o.>貼皮。二、給藥時(shí)間與次數(shù)

應(yīng)根據(jù)t?決定給藥間隔時(shí)間，療程根據(jù)疾病及病程決定。給藥時(shí)間的周期，也會(huì)影響藥物的作用。時(shí)間藥理學(xué)。如同等劑量的苯巴比妥，下午i.p動(dòng)物全部死亡；午夜i.p則動(dòng)物全部存活。三、聯(lián)合用藥及藥物的相互作用兩種或兩種以上的藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，藥物間的相互影響及干擾,可改變藥物的藥理作用及毒性。（一）影響藥動(dòng)學(xué)的相互作用包括吸收、血漿蛋白結(jié)合、肝臟代謝、腎排泄。1．吸收：如四環(huán)素與Fe2+、Ca2+絡(luò)合2．分布：競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合，如保泰松與抗凝藥雙香豆素合用3．轉(zhuǎn)化：

多種藥物同時(shí)使用時(shí)，應(yīng)注意肝藥酶誘導(dǎo)劑/肝藥酶抑制藥對(duì)治療效果的影響。4．排泄

尿液pH的變化能改變藥物在尿液中的解離度，從而影響藥物的排泄速度。

（二）影響藥效學(xué)的相互作用

藥效學(xué)的相互作用的結(jié)果，主要表現(xiàn)為協(xié)同作用或拮抗作用。1．生理性協(xié)同與拮抗：

即在原發(fā)生理作用機(jī)制上的相互作用，如飲酒加重鎮(zhèn)靜催眠藥（協(xié)同）；抗凝血藥與抗血小板聚集藥合用可（協(xié)同）；而濃茶或咖啡與鎮(zhèn)靜催眠藥合用（拮抗）。2．受體水平的協(xié)同與拮抗：如

受體阻滯藥與Adr

合用，可導(dǎo)致升壓作用的反轉(zhuǎn)現(xiàn)象；組胺與抗組胺藥合用(拮抗)。3．干擾神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)

如三環(huán)類抗抑郁藥(丙米嗪)可因抑制外周NA的再攝取，增強(qiáng)NA的血壓升高等不良反應(yīng)。（三）配伍禁忌（incompatibility）藥物在體外配伍直接發(fā)生物理性的或化學(xué)性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應(yīng)。第二節(jié)┃機(jī)體方面的因素

一、年齡與性別

不同年齡的患者，由于其許多生理功能，存在相當(dāng)?shù)牟町?，所以?duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)均可產(chǎn)生明顯影響。（一）兒童：小兒--各種生理功能及肝腎功能尚未充分發(fā)育,對(duì)藥物反應(yīng)較敏感。（二）老人：65歲以上--肝腎功能呈現(xiàn)生理性衰退，對(duì)許多藥物反應(yīng)也敏感，如中樞N藥易致精神錯(cuò)亂，心血管藥易致心律失常；抗膽堿藥易致尿潴留、便秘等，用藥劑量應(yīng)適量減少。（三）性別：特別注意婦女“三期”時(shí)的用藥：①

月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥，以免盆腔充血，月經(jīng)增多。②

妊娠期應(yīng)嚴(yán)格禁用已知有致畸的藥(酒精、華法林、苯妥英鈉、性激素等)及易引起流產(chǎn)、早產(chǎn)等的藥物。③哺乳期二、個(gè)體差異不同的個(gè)體對(duì)藥物的作用、療效是不同的。原因：存在高敏性和耐受性。(1)耐受性：連續(xù)用藥后，機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑量可保持藥效不減。(2)習(xí)慣性：由于停藥引起的主觀上不適的感覺(jué)，精神上渴望再次連續(xù)用藥。三、遺傳異常

與遺傳變異有關(guān)。對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化異常，如G-6PD缺乏者，用伯氨喹、磺胺藥、砜類藥物易致溶血性貧血。代謝的異常：快代謝型，慢代謝型，如異煙肼在快代謝型人群中中國(guó)人占50%。四、病理情況

肝腎功能不良影響肝轉(zhuǎn)化及腎排泄藥物的清除率，易引起藥物蓄積。五、心理因素--安慰劑效應(yīng)可獲得20-40%療效。第三節(jié)┃合理用藥原則

根據(jù)適應(yīng)癥選藥2．根據(jù)藥理學(xué)知識(shí)選藥3．劑量個(gè)體化4．對(duì)因與對(duì)癥治療并重

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)概論第一節(jié)┃概述

一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)分類

自主神經(jīng)

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)

交感神經(jīng)副交感神經(jīng)心肌平滑肌腺體神經(jīng)節(jié)換元骨骼肌二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類

1.膽堿能神經(jīng)（1）全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維（2）全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維（3）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（4）少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維2.去甲腎上腺素能神經(jīng)：絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維?！狽A—Ach副交感神經(jīng)神經(jīng)中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)交感神經(jīng)第二節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)及受體傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)：突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜、囊泡、受體及其它結(jié)構(gòu)。一、傳出神經(jīng)的突觸結(jié)構(gòu)囊泡(內(nèi)有遞質(zhì))膽堿酯酶受體二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)遞質(zhì)：從神經(jīng)末梢釋放的傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)物質(zhì)。受體：能與藥物特異性結(jié)合，能傳遞信息和產(chǎn)生藥理效應(yīng)的細(xì)胞蛋白組分?；瘜W(xué)傳遞學(xué)說(shuō)發(fā)展:

甲蛙心

乙蛙心不予電刺激迷走神經(jīng)心率減慢心率減慢電刺激迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)遞質(zhì)的藥動(dòng)學(xué):

（1）合成：在膽堿能神經(jīng)內(nèi)合成膽堿+乙酰輔酶A乙酰膽堿（2）貯存在囊泡內(nèi)（3）釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）（4）消失：Ach膽堿酯酶（AchE）膽堿+乙酸（一）乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）

（二）去甲腎上腺素（noradrenaline，NA）

酪氨酸酪氨酸羥化酶多巴多巴脫羧酶多巴胺多巴胺β-

羥化酶NA[NA]↑，反饋性抑制TH（1）合成：在去甲腎上腺素能神經(jīng)內(nèi)（2）貯存在囊泡內(nèi)（3）釋放：胞裂外排（需Ca2+參與）（4）消失：攝取1：大部分被突觸前膜攝取貯存在囊泡中。攝取2：小部分被被非神經(jīng)組織重?cái)z取，最后被COMT和MAO滅活。三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體（一）膽堿受體

1．M膽堿受體(M-R)：又可分為3種亞型，M1–R：主要分布于胃壁細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)、CNSM2–R：主要分布在心臟、腦、平滑肌等。M3-R

：分布于外分泌腺、平滑肌、血管內(nèi)皮、腦、自主神經(jīng)節(jié)2．N膽堿受體（N-R）

主要分布在神經(jīng)節(jié)、骨骼肌和CNS。又分為N1受體和N2受體。

能與AD或NA結(jié)合的受體?？煞譃閮纱箢?，即α型腎上腺素受體（α-R）和β型腎上腺素受體（β-R）。（二）腎上腺素受體

1．α腎上腺素受體（α-R）：又可分為α1-R：主要分布在血管平滑肌、瞳孔開大肌、心臟和肝臟。α2-R

：主要分布神經(jīng)末梢突觸前膜。

2．β腎上腺素受體（β-R

），可分為3種亞型。β1-R

：主要分布于心臟、腎小球旁系細(xì)胞。β2-R

：主要分布于平滑肌、骨骼肌血管、肝等。

β3-R

：主要分布在脂肪細(xì)胞。

（三）多巴胺受體

主要分布于腎、腸系膜、內(nèi)臟血管平滑肌。（1）M-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。MR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。（四）傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機(jī)制

（2）N-R：屬于配體門控離子通道型受體。由α、β、r、δ

亞基組成五聚體的細(xì)胞膜通道。Ach與α亞基結(jié)合,可使離子通道開放，Na+、Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生肌肉收縮。（3）AD-R：屬于G蛋白耦聯(lián)R。具有7次跨膜區(qū)段結(jié)構(gòu)。ADR興奮后與G蛋白耦聯(lián)，激活磷酯酶C，增加第二信使，即1,4,5-三磷酸肌醇（IP3

）、二?；视停―AG），從而產(chǎn)生效應(yīng)。

α2-R抑制AC使cAMP減少,β-R興奮AC使cAMP增加,產(chǎn)生不同效應(yīng)。第三節(jié)┃傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理效應(yīng)

α樣作用：皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管收縮，(α-R興奮)外周阻力升高，血壓增高。β樣作用：心臟興奮(β1-R)(β-R興奮)支氣管平滑肌擴(kuò)張(β2-R)

骨骼肌血管擴(kuò)張(β2-R)。心血管方面腎上腺素受體占優(yōu)勢(shì)，平滑肌、腺體方面膽堿能受體占優(yōu)勢(shì)。M1-R：胃酸分泌增加、中樞興奮

M2-R：心臟抑制

M3-R：平滑肌收縮、腺體分泌增加、瞳孔縮小、血管平滑肌松弛。1.M膽堿受體(M-R)

神經(jīng)節(jié)—興奮骨骼肌—收縮N1-R—N2-R—N-R2.N膽堿受體（N-R）3.腎上腺素受體α1-R—皮膚、粘膜及內(nèi)臟血管平滑肌

—收縮瞳孔

—擴(kuò)大α2-R—突觸前膜—負(fù)反饋調(diào)節(jié)NA釋放α腎上腺素受體

（α-R）β1-R—心臟—興奮β腎上腺素受體（β-R）β2-R—骨骼肌血管--擴(kuò)張冠脈血管支氣管平滑肌--松弛

突觸前膜—正反饋調(diào)節(jié)NA釋放.能與多巴胺結(jié)合的受體。DA-R：腎、腸系膜、心、腦血管—擴(kuò)張

4.多巴胺受體（DA-R）：1、直接作用于受體膽堿受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥膽堿受體阻斷藥腎上腺素受體阻斷藥第四節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類

一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式2、影響遞質(zhì)（1）影響遞質(zhì)的釋放：促進(jìn)NA釋放(麻黃堿)、促進(jìn)Ach釋放(氨甲酰膽堿)（2）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)化：抗膽堿酯酶藥（新斯的明）（3）影響遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存：抑制NA再攝?。ɡ剑┒?、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的分類

主要按其作用性質(zhì)和對(duì)不同類型受體的選擇性來(lái)分類。

1.膽堿激動(dòng)藥M受體激動(dòng)藥抗膽堿酯酶藥（新斯的明）Ｍ、Ｎ－Ｒ激動(dòng)藥（Ach）Ｍ－Ｒ激動(dòng)藥（毛果蕓香堿）Ｎ－Ｒ激動(dòng)藥（煙堿）2.膽堿受體阻斷藥Ｍ-Ｒ阻斷藥：阿托品、東莨菪堿等

阿托品的合成代用品：后馬托品M1-R阻斷藥：哌侖西平Ｎ１-Ｒ阻斷藥（美加明）Ｎ2-Ｒ阻斷藥（琥珀酰膽堿）膽堿酯酶復(fù)活藥（碘解磷定）3.腎上腺素激動(dòng)藥β1、β2-R激動(dòng)藥：ISOβ1-R激動(dòng)藥：多巴酚丁胺β2-R激動(dòng)藥：沙丁胺醇α、β–R激動(dòng)藥：AD、麻黃堿α、β、DA–R激動(dòng)藥：DAα1、α2-R激動(dòng)藥：NA、間羥胺α1-R激動(dòng)藥：新福林β-R激動(dòng)藥α-R激動(dòng)藥4.腎上腺素受體阻斷藥β-R阻斷藥α-R阻斷藥α1α2-R阻斷藥（酚妥拉明）α1-R阻斷藥（哌唑嗪）β1、β2-R阻斷藥（普萘洛爾）β1-R阻斷藥（阿替洛爾）α、β-R阻斷藥（拉貝洛爾）擬膽堿藥

定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經(jīng)興奮效應(yīng)相似的藥物。2、分類：按其作用方式不同可分為（1）直接作用于膽堿受體藥①M(fèi)、N膽堿受體激動(dòng)藥:如Ach②M膽堿受體激動(dòng)藥:如毛果蕓香堿③N膽堿受體激動(dòng)藥:如煙堿（2）抗膽堿酯酶藥：如新斯的明、毒扁豆堿第一節(jié)┃直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥一、膽堿受體激動(dòng)藥（一）膽堿酯類乙酰膽堿（acetylcholine,Ach）M樣作用血管舒張心臟抑制：心力↓、心率↓、傳導(dǎo)↓胃腸壁平滑肌及膀胱平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮瞳孔括約肌收縮—縮瞳腺體分泌增加Ｎ樣作用Ｎ1樣作用：神經(jīng)節(jié)興奮Ｎ2樣作用：骨骼肌收縮卡巴膽堿

1、直接激動(dòng)M、N-R，但選擇性差；

2、主要限用于局部滴眼以治療青光眼。氯貝膽堿

性質(zhì)穩(wěn)定，可口服或皮下注射。興奮胃腸道和泌尿道平滑肌作用強(qiáng)。臨床用于治療手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品）［藥理作用]

選擇性激動(dòng)M膽堿受體，產(chǎn)生M樣作用。對(duì)眼和腺體的作用最明顯。

（二）生物堿類環(huán)狀肌（膽堿能神經(jīng)支配）輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）1．對(duì)眼的影響（1）縮瞳（2）降低眼內(nèi)壓：縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴(kuò)大→房水易于入血循環(huán)→眼內(nèi)壓降低。（3）調(diào)節(jié)痙攣：興奮M-R→睫狀肌向眼中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體變凸→屈光度加大→調(diào)節(jié)于近視。2.促進(jìn)腺體分泌：汗腺和唾液腺大量分泌。3.興奮平滑?。菏湛s腸道、支氣管、子宮、膀胱平滑肌。1、青光眼閉角型青光眼（充血性青光眼）開角型青光眼（單純性青光眼）[臨床應(yīng)用]2、治療虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥阿托品交替使用。3、口腔干燥4、對(duì)抗阿托品中毒的M樣癥狀第二節(jié)┃抗膽堿酯酶藥乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesteraseAChE）（也稱真性膽堿酯酶）：活性高,選擇性水解Ach的必需酶。假性膽堿酯酶：對(duì)Ach特異性很低

抗膽堿酯酶藥根據(jù)其與AChE結(jié)合形成復(fù)合物后水解的難易可分為：①易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明②難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類新斯的明（Neostigmine）一、易逆性抗膽堿酯酶藥

【體內(nèi)過(guò)程】脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類化合物，不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)明顯的中樞作用。滴眼時(shí)不易透過(guò)角膜進(jìn)入前房，對(duì)眼的作用較弱。（–）Ach膽堿+乙酸AchE新斯的明使Ach↑↑抑制AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用?！舅幚碜饔谩?/p>

機(jī)制：（1）抑制AchE活性，增強(qiáng)Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2-R；（3）促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。1.興奮骨骼肌作用強(qiáng)大。2.興奮胃腸及膀胱平滑肌作用較強(qiáng)。

[臨床應(yīng)用]

1.治療重癥肌無(wú)力（自身免疫性疾?。?/p>

2.治療術(shù)后腹氣脹和尿潴留

3.治療陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速

4.非去極化型肌松藥(競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥)中毒的解救。[不良反應(yīng)]

較少，過(guò)量會(huì)加重肌無(wú)力癥狀，應(yīng)注意。M樣癥狀可用阿托品對(duì)抗。

毒扁豆堿（依色林，Eserine）作用特點(diǎn)：

1.對(duì)眼的作用比毛果蕓香堿強(qiáng)而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。

2.易透過(guò)血腦屏障，對(duì)CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。用于中藥麻醉的催醒劑。二、難逆性抗膽堿酯酶藥

有機(jī)磷酸酯類包括：(1)農(nóng)藥：甲拌磷（3911）、對(duì)硫磷（parathion，1605）、內(nèi)硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂(lè)果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經(jīng)毒劑的化學(xué)毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等

胃腸道吸收呼吸道吸收皮膚粘膜吸收[中毒途徑][中毒機(jī)制]

有機(jī)磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去活性，體內(nèi)Ach蓄積過(guò)多而引起中毒?！局卸景Y狀】廣泛而多樣，可分為急性毒性和慢性毒性。

（1）M樣癥狀：瞳孔縮小；腺體分泌增加；呼吸困難甚至肺水腫；胃腸道有惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉；泌尿系有小便失禁；心率減慢、Bp下降。

（2）N樣癥狀：N1受體興奮的廣泛性，要綜合考慮；N2受體興奮產(chǎn)生骨骼肌震顫，呼吸肌麻痹而死亡。1．急性毒性

（3）中樞癥狀：興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進(jìn)而由過(guò)度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷、呼吸中樞麻痹慢性中毒：神經(jīng)衰弱和其他。[中毒類型]

輕度中毒：只有M樣癥狀。中度中毒：M、N樣癥狀并重度中毒：M、N樣癥狀，并有中樞癥狀。【解救原則】

1.清除毒物:清洗皮膚；洗胃；導(dǎo)瀉。2.應(yīng)用特效解毒藥（1）必須及早、足量、反復(fù)使用阿托品，達(dá)阿托品化阿托品化的主要表現(xiàn)：病人出現(xiàn)口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴(kuò)大、心跳增加等。（2）必須與膽堿酯酶復(fù)活藥合用（3）對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。附┃膽堿酯酶復(fù)活藥

碘解磷定（派姆PAM）氯磷定（PAM-Cl）

肟類化合物氯磷定（PAM—Cl）水溶性高，溶液穩(wěn)定，可iv或im給藥，價(jià)格低廉?！舅幚碜饔谩?/p>

1.氯磷定與磷?；憠A酯酶（中毒酶）的磷?；Y(jié)合，形成磷?；攘锥ǎo(wú)毒），使AchE游離（復(fù)活）。

2.直接與有機(jī)磷酸酯結(jié)合，形成磷酰化氯磷定，由尿排出。[使用原則]及早、足量、反復(fù)用藥.1.對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷、對(duì)硫磷中毒療效好；對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差；對(duì)樂(lè)果中毒無(wú)效。

2.迅速制止肌顫，對(duì)CNS中毒癥狀也有效，對(duì)M、N1樣癥狀療效較差。

3.不能直接對(duì)抗已積聚的ACh。【臨床應(yīng)用】[不良反應(yīng)]

副作用小，偶見(jiàn)輕度的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。特點(diǎn)：①

藥理作用與PAM相似，水溶性大，溶液穩(wěn)定，副作用小。②

可靜注或肌內(nèi)給藥，給藥方便，價(jià)廉，現(xiàn)已逐漸取代PAM而成為首選藥。

抗膽堿藥

定義：是一類能阻斷乙酰膽堿(Ach)與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗乙酰膽堿和擬膽堿藥作用的藥物，其作用相當(dāng)于膽堿能神經(jīng)的功能被抑制。1.M膽堿受體阻斷藥：主要用于內(nèi)臟絞痛，又稱平滑肌解痙藥，阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、普魯本辛。2.N1膽堿受體阻斷藥：主要阻斷神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膜上的N1受體，又稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥，美加明，六甲雙銨。3.N2膽堿受體阻斷藥：主要阻斷骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體能引起骨骼肌松弛，故又稱骨骼肌松弛藥，如：琥珀膽堿、筒箭毒堿。[分類]：根據(jù)抗膽堿藥對(duì)受體作用的選擇性可分為三類：第一節(jié)┃M膽堿受體阻滯藥一、天然生物堿天然來(lái)源的阿托品類生物堿：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。

【來(lái)源】從茄科植物的顛茄、蔓陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取。2.人工合成的阿托品類代用品：后馬托品、普魯本辛(654)【構(gòu)效關(guān)系】【體內(nèi)過(guò)程】

口服吸收快，達(dá)血藥峰濃度需1h，t1/2為4h，作用維持為3～4h。吸收后分布于全身組織，可透過(guò)胎盤屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。i.m12h內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。阿托品（Atropine）掌握

競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ach對(duì)M受體的興奮作用，選擇性低，作用廣泛。不同器官對(duì)阿托品敏感性有差異，隨劑量的遞增，依次出現(xiàn)對(duì)腺體、眼、平滑肌、心臟等的作用，大劑量則出現(xiàn)中樞興奮的不良反應(yīng)?！舅幚碜饔谩?/p>

1.抑制腺體分泌(1)對(duì)唾液腺、汗腺抑制作用最強(qiáng);(2)對(duì)淚腺、呼吸道次之；(3)對(duì)胃酸分泌影響較小。2.解除平滑肌痙攣

松弛內(nèi)臟平滑肌，對(duì)過(guò)度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌松弛作用更明顯。作用強(qiáng)度比較：胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮(1)擴(kuò)瞳：3.對(duì)眼的作用環(huán)狀?。憠A能神經(jīng)支配）輻射?。ㄈゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配）阿托品阻斷虹膜環(huán)狀肌上的M受體，使環(huán)狀肌松弛退向四周邊緣所致。(2)升高眼內(nèi)壓

擴(kuò)瞳可使前房角間隙變窄，房水回流受阻。(3)調(diào)節(jié)麻痹

阻斷睫狀肌上的M受體，睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體變固定扁平狀，屈光度降低，視近物模糊不清，只能視遠(yuǎn)物。4.對(duì)心血管系統(tǒng)作用解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制作用(1～2mg)，表現(xiàn)為心率加快，傳導(dǎo)加速。5.興奮中樞

(2)

擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)：這與阻斷M受體作用無(wú)關(guān)。較大劑量阿托品:（1）直接擴(kuò)張皮膚血管；（2）解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。2.緩解內(nèi)臟絞痛:對(duì)胃腸絞痛療效最好對(duì)膀胱剌激癥狀療效次之對(duì)腎、膽絞痛常與度冷丁合用【臨床應(yīng)用】

1.減少腺體分泌：

(1)全身麻醉前給藥：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生。

(2)嚴(yán)重盜汗和流涎癥。3.眼科應(yīng)用

(1)虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥合用;(2)檢查眼底;(3)驗(yàn)光配鏡4.緩慢型心律失常用于迷走神經(jīng)過(guò)度興奮所致竇性心動(dòng)過(guò)緩，房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常。

5.感染性休克用于暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。Q＆A：對(duì)于休克伴有高熱或心率過(guò)速者能用阿托品嗎？為什么？6.解救有機(jī)磷酸酯類中毒

可以迅速消除中毒時(shí)的M樣癥狀。用藥原則：及早、足量、反復(fù)給藥，以達(dá)“阿托品化”。【不良反應(yīng)】1.治療量常見(jiàn)的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。2.大劑量興奮中樞：出現(xiàn)煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應(yīng)。3.嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死?！窘砂Y】前列腺肥大、青光眼患者禁用?！局卸窘饩取?/p>

外周癥狀用M膽堿受體興奮藥毛果蕓香堿對(duì)抗；中樞癥狀用毒扁豆堿對(duì)抗；呼吸抑制需給予吸氧及人工呼吸。地西泮：對(duì)抗中樞興奮。阿托品抑腺解痙治絞痛，興心擴(kuò)管抗休克。散瞳調(diào)麻眼壓升，農(nóng)藥中毒早足量。

1.松弛胃腸平滑肌作用較阿托品弱，但選擇性較高，毒副作用較小。

2.擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)作用與阿托品相當(dāng)。

3.抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳：為阿托品的1/20～1/10。

4.中樞作用弱。

常用于胃腸絞痛、中毒性休克?！咀饔锰攸c(diǎn)】山莨菪堿(Anisodamine654—2)熟悉【作用特點(diǎn)】東莨菪堿(Scopolamine)熟悉1.抗M-R作用似阿托品。2.對(duì)CNS抑制作用：

(1)小劑量有明顯鎮(zhèn)靜；

(2)較大劑量，催眠、麻醉。3.防暈止吐作用4.抗震顫麻痹作用5.對(duì)平滑肌及心血管作用較阿托品弱

臨床用作中藥麻醉，治療震顫麻痹癥，暈動(dòng)癥、妊娠及放射病所致的嘔吐(預(yù)防給藥或合用苯海拉明效果好)1.散瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品弱、短暫、維持1-2天。2.臨床應(yīng)用眼科檢查、驗(yàn)光。后馬托品(Homatropine)二、阿托品類合成代用品1.對(duì)胃腸道M受體選擇性高，解痙作用強(qiáng)而持久；2.主要用于胃及十二指腸潰瘍、胃炎、胰腺炎等。普魯本辛（Probanthine）了解三、選擇性M受體阻滯藥

哌侖西平（Pirenzepine）1.為選擇性M1受體阻斷藥；2.抑制胃酸、胃蛋白酶的分泌。臨床用于消化性潰瘍。3.不易進(jìn)入中樞，故無(wú)阿托品樣中樞興奮作用。了解擬腎上腺素藥

【概念】是一類化構(gòu)和藥理作用與AD相似的藥物，也稱擬交感胺。該類藥可以興奮A-R或促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，從而發(fā)揮與腎上腺素能神經(jīng)興奮相似的作用?！緲?gòu)效關(guān)系】1.基本結(jié)構(gòu)為β-苯乙胺2.擬Adr作用與結(jié)構(gòu)中的兒茶酚核有關(guān)。3、4位上的C有羥基，外周作用強(qiáng)而中樞作用弱，作用時(shí)間短，如NA、AD、ISO、DA；去掉這個(gè)羥基，則外周作用減弱，中樞作用增強(qiáng)，維持時(shí)間長(zhǎng)，如麻黃堿。3、烷胺側(cè)鏈α碳原子上的一個(gè)氫原子被甲基取代，可阻礙COMT氧化，作用時(shí)間延長(zhǎng)，如麻黃堿、間羥胺。4、氨基上氫原子被取代，則藥物對(duì)α、β受體選擇性將發(fā)生變化。取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對(duì)α受體的作用逐漸減弱，β受體作用逐漸加強(qiáng)。2.按結(jié)構(gòu)分類：

①兒茶酚胺類：Adr、Iso、NA、DA

②非兒茶酚胺類：間羥胺、麻黃堿（Eph）1.按與AD-R選擇性結(jié)合的不同分:

①

α受體激動(dòng)藥：NA、間羥胺

②

β受體激動(dòng)藥：Iso

③

α、β受體激動(dòng)藥：Adr、Eph

④

α、β、DA受體激動(dòng)藥：DA【分類】去甲腎上腺素（Noradrenaline，NA）

【體內(nèi)過(guò)程】1.不能p·o、i·m、i·h，只能i.v.gtt；

2.不能透過(guò)血腦屏障；

3.代謝：攝取1-重?cái)z取貯存于囊泡內(nèi)；攝取2-被MAO及COMT代謝滅活，作用時(shí)間短。第一節(jié)┃α受體激動(dòng)藥

【藥理作用】

非選擇性激動(dòng)α1、α2-R，對(duì)β1-R作用較弱，對(duì)β2-R幾乎無(wú)作用。1、收縮血管：興奮α1–R，明顯收縮皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管，但冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。

2、興奮心臟：興奮β1-R較弱。在整體情況下，因BP↑，反射性興奮迷走神經(jīng)，