藥物化學(xué)課件

緒論導(dǎo)入新課:

藥物一般知識(shí)簡(jiǎn)介

一、藥物的概念藥物是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病、有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量的物質(zhì)。二、藥物的類型按來源分為：

天然藥物

植物藥礦物藥動(dòng)物藥

合成藥物

全合成藥半合成藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：

無(wú)機(jī)藥有機(jī)藥

醇、酚、醚、醛、酮類胺類巴比妥類磺胺類雜環(huán)類生物堿類糖和苷類甾體激素類維生素按藥理作用分為：

麻醉用藥鎮(zhèn)靜催眠藥解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳祛痰藥中樞興奮藥利尿藥按藥物的管理分為：

非處方藥處方藥一般藥品特殊管理藥品

麻醉藥品精神藥品醫(yī)用毒性藥品放射性藥品三、藥物的制劑液體：

溶液劑、糖漿劑、合劑、酊劑注射液劑、氣霧劑等固體：

片劑、膠囊劑、丸劑、散劑注射粉針等半固體：軟膏劑、硬膏劑、栓劑等四、藥物的生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)、有效期、失效期1．生產(chǎn)日期表示方法：年月日舉例：020312、200312032．生產(chǎn)批號(hào)表示方法：年月日-批舉例：020312-2、20031203-53．有效期表示方法：年月舉例：0203、200312意義：可用到2002年3月31日可用到2003年12月31日4．失效期表示方法：年月舉例：0203、2003120意義：2002年3月1日失效2003年12月1日失效第一節(jié)藥物化學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù)一、藥物化學(xué)研究的內(nèi)容藥物化學(xué)是應(yīng)用化學(xué)的理論和方法來研究化學(xué)藥物的一門學(xué)科，主要研究化學(xué)藥物的組成、制備、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、轉(zhuǎn)運(yùn)代謝、化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系等內(nèi)容。二、藥物化學(xué)的主要任務(wù)為有效地利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供更好的方法和工藝探索尋找新藥的途徑，尋找和開發(fā)新藥三、新中國(guó)成立后藥物化學(xué)事業(yè)的成就1．藥物生產(chǎn)方面2．在化學(xué)藥物的研究方面3．在藥品監(jiān)督管理方面4．藥學(xué)教育方面四、藥劑專業(yè)學(xué)生如何學(xué)習(xí)藥物化學(xué)課1．藥物化學(xué)課程的學(xué)習(xí)方法宜以結(jié)構(gòu)為中心，由結(jié)構(gòu)聯(lián)系性質(zhì)、作用和貯存方法等，使學(xué)習(xí)內(nèi)容互有聯(lián)系，形成一體。2．學(xué)習(xí)中宜重視結(jié)構(gòu)與性質(zhì)、結(jié)構(gòu)與藥效兩種關(guān)系，并以結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和藥物的貯存方法為學(xué)習(xí)重點(diǎn)。第二節(jié)藥物的質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一、評(píng)價(jià)一個(gè)藥物質(zhì)量的方面：1．藥物的療效和毒副作用（1）療效確切，效力高（2）毒副作用小2．藥物的純度(1)定義是指藥物的純雜程度，又稱藥用純度或藥用規(guī)格。對(duì)藥物所含有雜質(zhì)及其最高限量的規(guī)定，便是藥物的純度。(2)表示方法藥物的性狀、物理常數(shù)、雜質(zhì)限量、有效成分的含量、生物活性等(3)意義藥物的純度會(huì)影響到藥物的療效和副作用。藥物要能供藥用，必須達(dá)到一定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能安全有效。二、雜質(zhì)1．定義通常將藥物以外的其他化學(xué)物質(zhì)稱為雜質(zhì)。2．雜質(zhì)來源（1）生產(chǎn)過程引入或產(chǎn)生原料不純反應(yīng)不完全反應(yīng)的中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物加入的試劑制備所用的設(shè)備（2）由貯存過程中引入三、藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1．我國(guó)現(xiàn)行的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。（1）《中華人民共和國(guó)藥典》，簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》（2）《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)》，簡(jiǎn)稱《局頒國(guó)標(biāo)》2．藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定義

國(guó)家級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)藥品的各項(xiàng)規(guī)定即為藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)藥物所含有雜質(zhì)及其最高限量的規(guī)定，便是藥物的純度。3．藥品的等級(jí)

（1）合格品（2）不合格品

藥品應(yīng)以藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為判斷準(zhǔn)則，達(dá)不到藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品為劣質(zhì)藥品，若生產(chǎn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上沒有的藥品則為假藥。所以，藥品必須符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，否則，不得生產(chǎn)、出廠、銷售和使用。第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)和代謝反應(yīng)導(dǎo)入新課:藥物的變質(zhì)反應(yīng)是指藥物在生產(chǎn)、制劑、貯存、調(diào)配和使用等各個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)生的化學(xué)變化即質(zhì)量發(fā)生了改變。藥物的代謝反應(yīng)是指藥物在人體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)）過程可發(fā)生代謝反應(yīng)，而引起的化學(xué)變化。第一節(jié)藥物的變質(zhì)反應(yīng)一、藥物的水解反應(yīng)（一）藥物的水解反應(yīng)的類型：1．鹽類藥物類型①?gòu)?qiáng)酸弱堿鹽：硫酸連霉素、氯化胺②強(qiáng)堿弱酸鹽：磺胺嘧啶鈉、碳酸鈉2．有機(jī)藥物類型①酯（-CO-O-）②酸酐（-CO-O-CO-）③酰鹵（-CO-O-CO-）④酰胺（-CO-NH-）⑤酰肼（-CO-NH-NH-）⑥酰脲（-CO-NH-CO-NH-）（二）影響藥物水解的因素：1．影響藥物水解的內(nèi)因①藥物的水解過程對(duì)水解的影響②藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)水解的影響在羧酸衍生物中，離去酸的酸性越強(qiáng)的藥物越易水解。因?yàn)轸人嵫苌镌谒鈺r(shí)，羰基正碳原子的正電荷增加時(shí)，易受親核試劑的進(jìn)攻而水解。鄰助作用的影響羧酸衍生物的?；徑杏H核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化作用，使水解加速，這一過程稱為鄰助作用。c．電性效應(yīng)的影響在羧酸衍生物中，不同的取代基的電性效應(yīng)使羧酸的酸性增強(qiáng)時(shí)，水解速度加快，反之，水解速度減慢。d．空間位阻的影響在羧酸衍生物中，若在羰基的兩側(cè)具有較大空間體積的取代基時(shí)，由于空間掩蔽的作用，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間位阻，而減緩了水解速度。2．影響藥物水解的外因及防止藥物水解的方法序號(hào)影響藥物水解的外因防止藥物水解的方法1水分應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；干燥處貯存2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟?，如流通蒸汽滅?0分鐘4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na二、藥物的氧化反應(yīng)（一）藥物的氧化反應(yīng)的類型：1．無(wú)機(jī)藥物類型①碘化物：碘解磷定、碘化鉀②亞鹽：硫酸亞鐵2．有機(jī)藥物類型①酚②烯醇③巰基④芳胺⑤雜環(huán)（二）影響藥物氧化的因素：1．影響藥物氧化的內(nèi)因主要為電性效應(yīng)的影響2．影響藥物氧化的外因及防止藥物水解的方法序號(hào)影響藥物氧化的外因防止藥物氧化的方法1氧氣應(yīng)盡量考慮制成固體藥劑使用；盡量將安瓿裝滿；加入抗氧劑；干燥處貯存。2溶液的酸堿性調(diào)節(jié)穩(wěn)定pH值。3溫度注射劑滅菌時(shí)，應(yīng)考慮藥物水溶液的穩(wěn)定性而選擇適當(dāng)?shù)臏囟龋缌魍ㄕ羝麥缇?0分鐘。4重金屬離子加入配合劑EDTA-Na。5光應(yīng)避光保存，一般要用棕色玻璃瓶或遮光容器盛放。三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)藥物的異構(gòu)化反應(yīng)藥物的脫羧反聚合反應(yīng)三、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)1．幾何異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如維生素A在長(zhǎng)期貯存過程中，可部分發(fā)生順反異構(gòu)化，使活性降低。2．光學(xué)異構(gòu)化反應(yīng)①消旋異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如腎上腺素的溶液由于pH過低或過高，加熱或室溫放置過久等會(huì)加速其消旋化，使藥效降低(右旋體的效率僅為左旋體的1／15)。②差向異構(gòu)化反應(yīng)舉例：如四環(huán)素遇某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根可生成差向四環(huán)素，而失去活性。（二）藥物的脫羧反應(yīng)舉例：如維生素C貯存中顏色加深，其主要原因是在空氣、光線、溫度等的影響下，氧化生成去氫維生素C，在一定條件下發(fā)生脫水，水解和脫羧反應(yīng)而生成糠醛，以至聚合呈色。舉例：如普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸，進(jìn)一步脫羧產(chǎn)生苯胺，苯胺有較強(qiáng)的毒性，并易氧化使溶液變色。（三）聚合反應(yīng)舉例：如甲醛在貯存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。舉例：如維生素K3光照后變?yōu)樽仙且驗(yàn)榉纸獠⒕酆铣呻p分子化合物而引起的。第二節(jié)藥物的代謝反應(yīng)藥物的代謝反應(yīng)是在體內(nèi)各種酶類的催化下進(jìn)行的。主要有藥物在酶的作用下發(fā)生的氧化、還原、水解等以官能團(tuán)轉(zhuǎn)化為主的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)和與內(nèi)源性物質(zhì)縮合的結(jié)合反應(yīng)。藥物的代謝反應(yīng)類型Ⅰ相反應(yīng)氧化反應(yīng)還原反應(yīng)水解反應(yīng)Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）一、Ⅰ相反應(yīng)1．氧化反應(yīng)芳環(huán)的氧化脂烴和脂環(huán)烴的氧化胺類藥物的氧化烯烴的氧化醇和醛的氧化2．還原反應(yīng)①藥物分子結(jié)構(gòu)中的羰基可以還原成仲醇②藥物分子結(jié)構(gòu)中鹵代化合物還原脫鹵③藥物分子結(jié)構(gòu)中偶氮鍵還原生成具有芳伯氨基舉例：如百浪多息的偶氮鍵，在體內(nèi)還原生成具有芳伯氨基的對(duì)氨基苯磺酰胺，進(jìn)而抑制細(xì)菌感染④藥物分子結(jié)構(gòu)中硝基可被還原成芳伯氨基化合物舉例：如氯霉素結(jié)構(gòu)中的硝基在體內(nèi)可被還原成芳伯氨基化合物而代謝。⑤藥物分子結(jié)構(gòu)中其它基團(tuán)：雙鍵可被飽和；雙硫鍵可被還原成巰基；叔胺的氮氧化物可再被還原回復(fù)成叔胺等，3．水解反應(yīng)①體內(nèi)水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶②存在部位：廣泛存在于血漿、肝、腎和消化系統(tǒng)等處。③特點(diǎn)：蛋白水解酶催化水解速度與酸堿催化水解相似，一般比酯的水解要慢。第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系導(dǎo)入新課:

尋求新藥、開發(fā)新藥的主要途徑就是利用生物電子等排原理和前藥原理對(duì)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾和改造。第一節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造一、生物電子等排原理1．電子等排體在藥物結(jié)構(gòu)改造和構(gòu)效關(guān)系的研究中，把具有外層電子相同的原子和原子團(tuán)稱為電子等排體。2．生物電子等排體①定義：將凡具有相似的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子都稱為生物電子等排體。②類型：⑴經(jīng)典生物電子等排體a．一價(jià)原子和基團(tuán)如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7個(gè)外層電子。b．二價(jià)原子和基團(tuán)如O、S、—NH—、—CH2—

等都有6個(gè)外層電子。c．三價(jià)原子和基團(tuán)如—CH＝、—N＝等都有5個(gè)外層電子。d．四價(jià)基團(tuán)如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四個(gè)外層電子。意義：這些電子等排體常以等價(jià)交換形式相互替換，作用相似。舉例：如普魯卡因中酯鍵上的氧以NH取代，替換成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的強(qiáng)弱和穩(wěn)定性方面有差別。舉例：如苯妥英乙琥胺⑵非經(jīng)典生物電子等排體a．常見可相互替代的非經(jīng)典生物電子等排體，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—

b．在藥物結(jié)構(gòu)中可以通過基團(tuán)的倒轉(zhuǎn)、極性相似基團(tuán)的替換、范德華半徑相似原子的替換、開鏈成環(huán)和分子相近似等進(jìn)行電子等排體的相互替換。3．生物電子等排原理利用藥物基本結(jié)構(gòu)的可變部分，以生物電子等排體的相互替換，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)的改造，以提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用的理論稱為藥物的生物電子等排原理。二、前藥原理1．藥物結(jié)構(gòu)修飾保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)作一些修改，以克服藥物的缺點(diǎn)，這稱為藥物結(jié)構(gòu)修飾。2．前藥結(jié)構(gòu)修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用（多為水解）又轉(zhuǎn)化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。這種無(wú)活性的衍生物稱為前藥。3．前藥原理采用這種方法來改造藥物的結(jié)構(gòu)以獲得更好藥效的理論稱為前藥原理。4．前藥原理的意義①改善藥物在體內(nèi)的吸收②延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間③提高藥物的組織選擇性④提高藥物的穩(wěn)定性⑤改善藥物的溶解度⑥消除藥物的苦味4．前藥原理的意義第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系一、溶解度和分配系數(shù)1．脂水分配系數(shù)定義脂水分配系數(shù)P是藥物在非水相中的平衡濃度C0和水相中的中性形式平衡濃度CW之比值。2．脂水分配系數(shù)表示方法P值LgP（因P數(shù)值較大）3．?dāng)?shù)學(xué)表達(dá)式為：4．意義4．意義P值表示藥物的脂溶性的大小。藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)脂水分配系數(shù)發(fā)生顯著的影響；不同類型的藥物對(duì)脂水分配系數(shù)的要求不同，只有適合的脂水分配系數(shù)，才能充分發(fā)揮藥物的療效。二、解離度1．酸性藥物：隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸收率降低。2．堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率升高。第三節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響一、基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響①定義在藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用的藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)。②舉例：如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)為，磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)為，擬腎上腺素類藥物的基本結(jié)構(gòu)為：③應(yīng)用基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥的設(shè)計(jì)。④特點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同，有其結(jié)構(gòu)的專屬性。二、官能團(tuán)對(duì)藥效的影響1．烴基2．鹵素3．羥基和巰基4．醚和硫醚鍵5．磺酸、羧酸、酯6．酰胺7．胺類

三、立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響1．原子間距離對(duì)藥效的影響2．立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響幾何異構(gòu)舉例：如反式己烯雌酚的活性比順式異構(gòu)體約強(qiáng)14倍；抑制纖維蛋白溶解酶原激活因子的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體的止血作用比順式強(qiáng)。光學(xué)異構(gòu)舉例：如維生素C的L（+）-異構(gòu)體的活性為D（-）-異構(gòu)體的20倍；D（-）-腎上腺素的血管收縮作用較L（+）-腎上腺素異構(gòu)體強(qiáng)12-15倍；D（-）-異丙腎上腺素的支氣管擴(kuò)張作用為L(zhǎng)（+）-異丙腎上腺素異構(gòu)體的800倍。導(dǎo)入新課:1．麻醉藥的應(yīng)用和發(fā)展為外科手術(shù)創(chuàng)造了有利條件，極大地促進(jìn)了現(xiàn)代外科學(xué)的發(fā)展。2．最早應(yīng)用于外科手術(shù)的吸入全身麻醉藥有乙醚（1842年），氧化亞氮（1844年）和氯仿（1847年）。3．局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)。一、麻醉麻醉是機(jī)體或機(jī)體的一部分，在藥物或其它因素影響下，暫時(shí)失去對(duì)外界刺激反應(yīng)性的一種狀態(tài)。二、麻醉藥能夠引起麻醉的藥物稱為“麻醉藥”。三、麻醉藥的類型及常用藥物1．全身麻醉藥吸入麻醉藥：氟烷、麻醉乙醚靜脈麻醉藥：鹽酸氯胺酮、硫噴妥鈉、羥丁酸鈉2．局部麻醉藥芳酸酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因、鹽酸布比卡因四、局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系1．基本結(jié)構(gòu)2．親脂部分可為芳烴及芳雜環(huán)，但以苯環(huán)的作用較強(qiáng)。當(dāng)其苯環(huán)的對(duì)位上引入氨基，丁氨基等局部麻醉藥作用尤佳。3．中間鏈與局部麻醉藥作用持效時(shí)間有關(guān)。當(dāng)X分別為O，S，NH和CH2時(shí)，則根據(jù)水解的難易程度，其麻醉持續(xù)時(shí)間為：—COCH2—＞—CONH—＞—COS—＞—COO—

4．中間鏈中的N以2～3個(gè)碳原子為好，碳鏈增長(zhǎng)，可延效，但毒性增大。5．親水部分以叔胺為好，仲胺次之。當(dāng)為叔胺時(shí)，以兩個(gè)烷基相同者最常見，因合成較方便。烷基以3～4個(gè)碳原子時(shí)作用最強(qiáng)。6．有合適的脂／水分配系數(shù)。五、主要藥物介紹

麻醉乙醚

(一)結(jié)構(gòu)(二)性質(zhì)與應(yīng)用1．性狀本品為無(wú)色澄明，易流動(dòng)的液體；有特臭，味灼烈，微甜。2．有極強(qiáng)的揮發(fā)性及燃燒性，蒸氣與空氣混合后，遇火能爆炸。應(yīng)用：在陰涼避火處保存3．易氧化失效本品在光照和空氣中可發(fā)生自動(dòng)氧化，生成過氧化物、醛等雜質(zhì)。顏色逐漸變黃。應(yīng)用：①過氧化物及醛等對(duì)呼吸道有刺激性，能引起肺水腫及肺炎等，嚴(yán)重時(shí)甚至引起死亡。因此麻醉乙醚啟封24小時(shí)后不可供藥用。②應(yīng)遮光，幾乎滿裝，嚴(yán)封或熔封保存③過氧化物為不易揮發(fā)的油狀液體，遇熱易爆炸，在蒸餾乙醚時(shí)，它常殘留于瓶底。因此要特別注意，勿將乙醚蒸干，以免爆炸。鹽酸普魯卡因

(一)結(jié)構(gòu)：

(二)化學(xué)名稱：

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酸鹽酸鹽，又名為奴佛卡因。(三)合成方法：(四)性質(zhì)與應(yīng)用芳香第一胺酯鍵叔胺氯離子1．芳香第一胺的性質(zhì)①顯弱堿性②易氧化變質(zhì)應(yīng)用：制備其注射液時(shí)需采取防氧化措施，如調(diào)pH為3.5～5.5之間，并嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，以100℃流通蒸氣滅菌30min為宜。③重氮偶合反應(yīng)應(yīng)用：鑒別。在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色的偶氮化合物。④與對(duì)芳醛縮合反應(yīng)應(yīng)用：鑒別。在鹽酸條件下能與對(duì)二甲氨基苯甲醛縮合，生成黃色希夫堿。應(yīng)用：用薄層法檢查鹽酸普魯卡因?qū)Π被郊姿犭s質(zhì)。2．酯鍵的性質(zhì)

易水解失效應(yīng)用：制備其注射液時(shí)需采取防氧化措施，如調(diào)pH為3.5～5.5之間，并嚴(yán)格控制滅菌溫度和時(shí)間，以100℃流通蒸氣滅菌30min為宜。應(yīng)用：應(yīng)遮光，密封保存。應(yīng)用：鑒別。其水溶液加氫氧化鈉溶液，則析出普魯卡因白色沉淀，加熱酯水解，產(chǎn)生二乙氨基乙醇（蒸氣使紅色石蕊試紙變藍(lán)）和對(duì)氨基苯甲酸鈉，放冷，加鹽酸酸化，即析出對(duì)氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能在適量的鹽酸中溶解。3．叔胺的性質(zhì)①顯弱堿性應(yīng)用：可與酸成鹽，如常制成鹽酸普魯卡因②能與一些生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀應(yīng)用：鑒別。其水溶液遇氯化金試液、碘化鉍鉀試液、碘試液、碘化汞鉀試液和苦味酸試液等反應(yīng)生成沉淀。4．氯化物的性質(zhì)可與硝酸銀試液反應(yīng)白色生成沉淀。（五）用途為常用的局部麻醉藥，作用強(qiáng)，毒性小且無(wú)成癮性，臨床上用于腰麻，硬膜外麻醉，傳導(dǎo)麻醉等。

巴比妥類

（一）巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)通式（二）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系（三）巴比妥類藥物的通性

1．弱酸性

2．水解性

3．銀鹽反應(yīng)

4．銅吡啶反應(yīng)（四）巴比妥類藥物特性

苯并二氮雜卓類西泮類:

地西泮、氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奧沙西泮（e）

唑侖類：艾司唑侖（f）、阿普唑侖（g）、三唑侖（h）

地西泮

（一）結(jié)構(gòu)

(二）性質(zhì)及應(yīng)用（三）用途（四）貯存本品

第二節(jié)抗癲癇藥

巴比妥類：苯巴比妥苯并二氮雜卓類：地西泮乙內(nèi)酰脲類：苯妥英丁二酰亞胺類：乙琥胺

苯妥英鈉

（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用（與巴比妥類藥物的通性相相似）

1．弱酸性

2．水解性

3．與銀鹽反應(yīng)

4．銅吡啶反應(yīng)（顯藍(lán)色）（三）用途為抗癲癇藥及抗心律失常藥，臨床用于治療癲癇大發(fā)作最為有效。（四）貯存應(yīng)遮光，密封（供口服用）或嚴(yán)封（供注射用）保存。

第三節(jié)抗精神失常藥用以治療各種精神失常疾病的藥物，統(tǒng)稱抗精神失常藥?？咕袷СＫ幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分為：吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪丁酰苯類：氟哌啶醇、三氟哌啶醇（5-18）、氟哌啶鹽酸氯丙嗪

（一）結(jié)構(gòu)

阿司匹林

（一）結(jié)構(gòu)（二）制備

（二）性質(zhì)及應(yīng)用羧基顯酸性酯鍵易水解失效:

鄰助作用（三）用途（四）貯存

對(duì)乙酰氨基酚

（一）結(jié)構(gòu)

(二)制備

（三）性質(zhì)及應(yīng)用1．酰胺鍵性質(zhì)但水溶液穩(wěn)定，在酸性或堿性溶液中可水解。應(yīng)用：鑒別，如即與稀鹽酸共熱，水解后放冷，與亞硝酸鈉試液作用生成重氮鹽，再加堿性β-苯酚，生成猩紅色的偶氮化合物，供鑒別之用。2．酚羥基性質(zhì)（四）用途（五）貯存

貝諾酯

（一）結(jié)構(gòu)

（二）性質(zhì)及應(yīng)用酯鍵和酰胺鍵性質(zhì)應(yīng)用：鑒別，如將其與氫氧化鈉溶液共熱煮沸，可水解生成水楊酸鈉，放冷，過濾，濾液用鹽酸酸化，生成水楊酸，加三氯化鐵試液顯紫堇色；應(yīng)用：鑒別，如將其與稀鹽酸共熱煮沸，可水解生成對(duì)氨基苯酚，放冷，過濾，濾液顯芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)。（三）用途（四）貯存

第二節(jié)非甾類抗炎藥常用的非甾類抗炎藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：吲哚乙酸類：吲哚美辛芳基烷酸類：布洛芬、萘普生苯并噻嗪類：吡羅昔康鄰氨基苯甲酸類：雙氯芬酸鈉

吲哚美辛（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用水解產(chǎn)物性質(zhì)：本品分子結(jié)構(gòu)中具有酰胺鍵，可被強(qiáng)堿或強(qiáng)酸水解，生成對(duì)氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者可脫羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚。水解產(chǎn)物及其脫羧物都可進(jìn)一步氧化生成有色物質(zhì)（變成棕色或經(jīng)藍(lán)色再變?yōu)樽厣?。隨著溫度升高，水解變色更快。（三）用途（四）貯存

布洛芬（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用（三）用途（四）貯存萘普生

（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用（三）用途（四）貯存

吡羅昔康

（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用（三）用途（四）貯存

第三節(jié)抗痛風(fēng)藥

抗痛風(fēng)藥按其作用特點(diǎn)可分為三大類：抗痛風(fēng)發(fā)作藥類：吲哚美辛尿酸排泄劑類：丙磺舒尿酸合成阻斷劑類：別嘌醇丙磺舒

（一）結(jié)構(gòu)

巴比妥類

（一）巴比妥類藥物結(jié)構(gòu)通式（二）巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系（三）巴比妥類藥物的通性

1．弱酸性

2．水解性

3．銀鹽反應(yīng)

4．銅吡啶反應(yīng)（四）巴比妥類藥物特性

苯并二氮雜卓類西泮類:

地西泮、氟地西泮（a）、氟托西泮（b）、硝西泮（c）、氯硝西泮（d）、奧沙西泮（e）

唑侖類：艾司唑侖（f）、阿普唑侖（g）、三唑侖（h）

地西泮

（一）結(jié)構(gòu)

(二）性質(zhì)及應(yīng)用（三）用途（四）貯存本品

第二節(jié)抗癲癇藥

巴比妥類：苯巴比妥苯并二氮雜卓類：地西泮乙內(nèi)酰脲類：苯妥英丁二酰亞胺類：乙琥胺

苯妥英鈉

（一）結(jié)構(gòu)（二）性質(zhì)及應(yīng)用（與巴比妥類藥物的通性相相似）

1．弱酸性

2．水解性

3．與銀鹽反應(yīng)

4．銅吡啶反應(yīng)（顯藍(lán)色）（三）用途為抗癲癇藥及抗心律失常藥，臨床用于治療癲癇大發(fā)作最為有效。（四）貯存應(yīng)遮光，密封（供口服用）或嚴(yán)封（供注射用）保存。

第三節(jié)抗精神失常藥用以治療各種精神失常疾病的藥物，統(tǒng)稱抗精神失常藥?？咕袷СＫ幇椿瘜W(xué)結(jié)構(gòu)分為：吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪丁酰苯類：氟哌啶醇、三氟哌啶醇（5-18）、氟哌啶鹽酸氯丙嗪

（一）結(jié)構(gòu)

一、擬腎上腺素藥的基本結(jié)構(gòu)：二、常用擬腎上腺素藥（按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類）苯乙胺類：腎上腺素、多巴胺、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、苯異丙胺類：麻黃堿間羥胺、甲氧明三、苯乙胺類擬腎上腺素藥的性質(zhì)酸堿兩性不穩(wěn)定性三氯化鐵顯色反應(yīng)第九章擬腎上腺素藥第十章抗組胺藥新課內(nèi)容組胺酸脫羧反應(yīng)組胺酸組胺導(dǎo)入新課

物理因素（煙、粉、動(dòng)物毛）組胺血管平滑肌擴(kuò)張內(nèi)臟平滑肌收縮H1受體H2受體胃酸分泌增多化學(xué)因素（毒素、食物、藥物）

組胺肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞

第一節(jié)H1–受體拮抗劑第十章抗組胺藥第二節(jié)H2–受體拮抗劑一、H1–受體拮抗劑的發(fā)展二、

H1–受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系三、H1–受體拮抗劑的常用藥物四、H1–受體拮抗劑的臨床用途五、H1–受體拮抗劑的代表藥物介紹六、課后練習(xí)鹽酸苯海拉明組胺H1–受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式第一節(jié)H1–受體拮抗劑一、H1–受體拮抗劑的發(fā)展二、H1–受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1．結(jié)構(gòu)通式：式中：R1、R2一般為芳環(huán)、雜環(huán)或聯(lián)成三環(huán)；

2．N與芳環(huán)之間距離為0.5~0.6nm好；3．兩個(gè)芳環(huán)不同平面時(shí)，具有最大的抗組胺活性，否則活性降低。三、H1–受體拮抗劑常用藥物

X=CHO氨基醚類：鹽酸苯海拉明

(苯那君)

X=N二胺類：鹽酸異丙嗪

（非那根）

X=CH丙胺類：馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）

X

哌啶類阿司咪唑（息斯敏）

特非那啶（敏迪）

四、H1–受體拮抗劑的作用與用途

1．抗過敏作用：用于皮膚粘膜的過敏性疾病、藥疹、接觸性皮炎等。

2．中樞抑制作用：用于煩躁、失眠等。

3．抗暈止吐作用：用于乘車、船的暈動(dòng)病等。補(bǔ)充：常用感冒藥的成分感冒藥解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)咳藥收縮血管藥抗過敏藥其它康必得撲熱息痛二氧丙嗪板藍(lán)根葡萄糖酸鋅泰諾撲熱息痛右美沙芬偽麻黃堿氯苯那敏銀得菲撲熱息痛偽麻黃堿氯苯那敏白加黑（白）撲熱息痛右美沙芬偽麻黃堿（黑）撲熱息痛右美沙芬偽麻黃堿苯海拉明

鹽酸苯海拉明

1.醚鍵：易水解，生成二苯甲醇和二甲氨基乙醇

2.叔胺：(1)顯堿性

(2)其鹽與氫氧化鈉試液作用生成白色沉淀

(3)與生物堿沉淀試劑作用生成沉淀3.氯離子：與硝酸銀試液作用生成白色凝乳狀沉淀鹽酸苯海拉明的水解反應(yīng)

A型題（最佳選擇題）１．可與中樞興奮藥8-氯茶堿形成復(fù)鹽，為臨床常用抗暈動(dòng)病藥的是

A.氯苯那敏；B.曲吡那敏；C.苯海拉明；

D.異丙嗪；E.特非那啶；

2．抗組胺藥鹽酸苯海拉明，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于下列哪一類

A.氨基醚類；B.乙二胺類；C.哌啶類；

D.丙胺類；E.三環(huán)類；

3．抗組胺藥阿司咪唑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于下列哪一類

A.氨基醚類；B.乙二胺類；C.哌啶類；

D.丙胺類；E.三環(huán)類；

課后練習(xí)第一節(jié)強(qiáng)心藥、抗心律失常藥物和抗心絞痛藥物

CardiacGlycosides,Antianginal,andAntiarrhythmicDrugs強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)

強(qiáng)心藥物(Cardiacagents)強(qiáng)心藥（正性肌力藥,按產(chǎn)生正性肌力作用的途徑)①抑制膜結(jié)合的Na＋、K＋-ATP酶的活性的強(qiáng)心苷類；②β-受體激動(dòng)作用的β-受體激動(dòng)劑類；③激活腺苷環(huán)化酶，使cAMP的水平增高，從而促進(jìn)鈣離子進(jìn)入細(xì)胞膜，增強(qiáng)心肌收縮力的磷酸二酯酶抑制劑；④加強(qiáng)肌纖維絲對(duì)Ca＋的敏感性的鈣敏化藥。強(qiáng)心苷類紫花洋地黃強(qiáng)心苷類毛花洋地黃強(qiáng)心苷類毒毛旋花子強(qiáng)心苷類羊角拗強(qiáng)心苷類夾竹桃強(qiáng)心苷類鈴蘭強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、毛花苷C(LanatosideC)、毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)、鈴蘭毒苷(Convallatoxin)洋地黃毒苷(Digitoxin)

毛花苷C(LanatosideC)毒毛花苷K(β-Strophanthin-K)

鈴蘭毒苷(Convallatoxin)強(qiáng)心苷的作用機(jī)理：心肌細(xì)胞漿內(nèi)Ca2+是觸發(fā)心肌興奮-收縮偶連聯(lián)的關(guān)鍵物質(zhì)，胞漿內(nèi)游離Ca2+能和肌鈣蛋白(tropinin)結(jié)合，解除向肌球蛋白(tropomysin)對(duì)肌動(dòng)蛋白(actin)和肌球蛋白(myosin)相互作用的抑制，從而肌動(dòng)蛋白在橫橋間滑動(dòng)，把化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能。

強(qiáng)心苷能升高胞漿內(nèi)Ca2+游離，其時(shí)相和動(dòng)作電位改變與收縮張力提高平行。這種作用被認(rèn)為與強(qiáng)心苷抑制細(xì)胞膜Na+-K+ATP酶有關(guān)，Na+-K+ATP酶又稱為鈉泵，對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)外的離子梯度有重要的作用，它能利用水解釋放的能量，使3Na+個(gè)逆濃度梯度主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，2個(gè)K+主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。Na+-K+ATP酶受到抑制時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+游離濃度升高，Na+/Ca2+交換加強(qiáng)，從而使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+增多，細(xì)胞漿內(nèi)游離Ca2+的小量增多可觸發(fā)Ca2+從內(nèi)漿網(wǎng)釋放。所以強(qiáng)心苷藥物對(duì)Na+-K+ATP酶都有選擇性抑制作用。強(qiáng)心苷類藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

卡烯內(nèi)酯(Cardenolide)

蟾二烯羥酸內(nèi)酯(Bufadienolide)由苷元和糖兩部分組成環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合B-C為反式稠合分子的形狀是以U型為特征分子中位于C-10和C-13的兩個(gè)甲基與3位羥基均為β-構(gòu)型3位羥基通常與糖相連接

強(qiáng)心苷的糖

β-D-葡萄糖β-D-洋地黃毒糖β-L-鼠李糖β-D-加拿大麻糖糖基的作用具有強(qiáng)心作用，但它卻可以改變配糖基的作用，3位羥基上的糖越少其強(qiáng)心作用越強(qiáng)。糖苷基與配糖基相連的鍵為α-體或β-體對(duì)活性無(wú)影響。強(qiáng)心苷的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究

17-位的α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)和甾體環(huán)對(duì)于的酶抑制是非常重要的飽和的內(nèi)酯環(huán)活性較低，但此內(nèi)酯環(huán)也可以被立體、電性與內(nèi)酯環(huán)相似的開鏈不飽和腈取代，其活性還有所提高。2.強(qiáng)心苷分子的甾環(huán)部分對(duì)于其活性的貢獻(xiàn)也是必不可少的，單獨(dú)α,β-不飽和內(nèi)酯環(huán)是無(wú)強(qiáng)心作用的，特別甾核的四個(gè)環(huán)的結(jié)合方式，尤其是C-D環(huán)的順式是至關(guān)重要的。在甾核上的其他位置引入羥基，如在C1，C5，C11，12和C16等位置可以增加強(qiáng)心苷的極性，口服時(shí)其吸收率降低，因此強(qiáng)心作用持續(xù)較短。若當(dāng)羥基酯化后，口服生效速度較快，蓄積時(shí)間長(zhǎng)。但靜脈注射的強(qiáng)心作用較游離的羥基化合物弱。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。若以氫置換19甲基，活性也顯著降低若將強(qiáng)心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞毒副作用，因此苷元不能作為治療藥物。地高辛Digoxin化學(xué)名：(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內(nèi)酯(3β,5β,12β)-3-[(O-2,6-Dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-O-2,6-dideo-xy-β-D-ribo-hexopyranosyl-(1→4)-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-12,14-dihydroxycard-20(22)-enolide

治療血藥濃度為0.5ng/ml~1.5ng/ml，而中毒血藥濃度為2ng/ml臨床上用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對(duì)心房顫動(dòng)及室上性心動(dòng)過速

β-受體激動(dòng)劑類作用機(jī)理：心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。然而，大多數(shù)的腎上腺素激動(dòng)劑由于可加速心率和產(chǎn)生血管收縮作用，限制了治療心衰的價(jià)值。腎上腺素多巴胺多巴酚丁胺(Dobutamine)異波帕胺(Ibopamine)地諾帕明(Denopamine)多培沙明(Dopexamine)布托巴胺(Butopamine)磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase,PDE)的作用靶點(diǎn)；為水解和滅活cAMP和cGMP，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種同工酶，其中PDE-Ⅲ型位于細(xì)胞膜，活性也高、選擇性強(qiáng)，為心肌細(xì)胞降解cAMP的主要亞型，抑制PDE-Ⅲ的活性，將明顯減少心肌細(xì)胞cAMP降解而提高AMP含量。氨力農(nóng)(Amirinone)

米力農(nóng)(Milrinone)依洛昔酮(Enoximone)匹羅昔酮(Piroximone)對(duì)心臟有正性肌力作用，對(duì)血管平滑肌和支氣管平滑肌有松弛作用，對(duì)血小板聚集有抑制作用，并能增加心排出量，減輕前后負(fù)荷，緩解CHF癥狀。但氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無(wú)效的住院患者心衰時(shí)短期治療。限制其臨床應(yīng)用的原因是副作用較多，主要為血小板下降，肝酶異常，心律失常及嚴(yán)重低血壓等抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)

心律失常是心動(dòng)規(guī)律和頻率異常，此時(shí)心房心室正常激活和運(yùn)動(dòng)順序發(fā)生障礙。心律失常分為心動(dòng)過速和心動(dòng)過緩型兩種

抗心律失常藥物的作用機(jī)理心臟電生理活動(dòng)的正常節(jié)律受到很多因素的影響。起搏細(xì)胞功能失調(diào)或房室節(jié)傳導(dǎo)阻滯都可以引起心律失常。一些疾病如動(dòng)脈粥樣硬化、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)以及肺病都可能是誘發(fā)因素。心律失?？捎蓻_動(dòng)形成障礙和沖動(dòng)傳導(dǎo)障礙或二者兼有所引起。心肌細(xì)胞的靜息膜電位，膜內(nèi)負(fù)于膜外約-90mV，處于極化狀態(tài)。心肌細(xì)胞興奮是哦，發(fā)生除極和復(fù)極，形成動(dòng)作電位。它分為5個(gè)時(shí)相，0相為除極，是Na+快速內(nèi)所致。1相為快速?gòu)?fù)極初期，由K+短暫外流所致。2相平臺(tái)期，緩慢復(fù)極，由Ca2+及少量Na+經(jīng)慢通道內(nèi)流與K+外流所致。3相為快速?gòu)?fù)極末期，由K+外流所致。0相至3相的時(shí)程合為稱為動(dòng)作電位時(shí)間(actionpotentialduration,APD)。4相為靜息期，非自律細(xì)胞中膜電位維持在靜息水平，在自律細(xì)胞則為自發(fā)性舒張期除極，是特殊Na+內(nèi)流所至，其通道在-50mV開始開放，它除極達(dá)到閾電位就重新激發(fā)動(dòng)作電位。復(fù)極過程中膜電位恢復(fù)到-60mV~-50mV時(shí)，細(xì)胞才對(duì)刺激發(fā)生可發(fā)生擴(kuò)布動(dòng)作電位。從除極開始到這以前的一段時(shí)間即為有效不應(yīng)期(effectiverefractoryperiod,ERP)，它反映快鈉通道恢復(fù)有效開放所需要的最短時(shí)間，其時(shí)間長(zhǎng)短一般與AOD的長(zhǎng)短變化相應(yīng)，但程度可有所不同。一個(gè)APD中，ERP數(shù)值大，就意味著心肌不起反映的時(shí)間延長(zhǎng)，不易發(fā)生快速性心律失常。

①降低自律性藥物抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流或抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流就能降低自律性。藥物促使K＋外流，增大最大舒張電位，使其較遠(yuǎn)離閾電位，也降低自律性。②減少后除極與觸發(fā)活動(dòng)早后除極的發(fā)生與Ca2＋內(nèi)流增多有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物對(duì)之有效。遲后除極所致的觸發(fā)活動(dòng)與細(xì)胞內(nèi)Ca2+過多和短暫Na+內(nèi)流有關(guān)，因此鈣拮抗劑藥物和鈉通道阻滯藥對(duì)之有效③改變膜反應(yīng)性而改變傳導(dǎo)性增強(qiáng)膜反應(yīng)性改善傳導(dǎo)或減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。④改變有效不應(yīng)期及動(dòng)作電位時(shí)程而減少折返抗心律失常藥的分類分類典型藥物作用IA、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺降低去極化最大速率，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟尼卡降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響Ⅱ普萘洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮、托西溴芐胺、索他洛爾抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米抑制鈣離子緩慢內(nèi)流①IA類抗心律失常藥物

奎尼丁(Quinidine)治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)和早搏的藥物化學(xué)名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇(9S)-6’-Methoxycinchonan-9-ol)。奎尼丁的理化性質(zhì)；奎尼丁游離堿為白色無(wú)定形粉末，味苦。微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，奎尼丁硫酸鹽為白色針狀結(jié)晶見光變暗，溶于水、沸水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[

]25D+212°(95%乙醇)，[]25D+260°(HCl)其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8?？岫》肿又杏袃蓚€(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)。可制成各種鹽類應(yīng)用，常用的有硫酸鹽、葡萄糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽等?？诜r(shí)這些鹽都有較好的吸收(大約95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。而葡萄糖酸鹽則水溶性大、刺激性少適于制成注射液，但在臨床上奎尼丁的注射液使用較少。

雙氫奎尼丁

藥物代謝奎尼丁主要發(fā)生在肝臟

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物化學(xué)名為4-氨基-N-[2-(二乙胺)乙基]苯甲酰胺鹽酸鹽。又名奴氟卡因胺。4-Amino-N-[2-(diethylamino)ethyl]benzamidemonohydrochloride。普魯卡因胺Procainamide普魯卡因胺源于發(fā)現(xiàn)局麻藥物普魯卡因具有短效的抗心律失常作用，但由于普魯卡因的中樞毒性、作用時(shí)間短以及由于在體內(nèi)迅速的水解和酶解不能口服的缺點(diǎn)，限制其在此方面的臨床價(jià)值。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。它對(duì)血漿的酯酶和化學(xué)水解都比較穩(wěn)定，因此可以口服，生物利用度可達(dá)70~80%。

普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸和有肝臟中的N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶催化生成N-乙?；蒸斂ㄒ虬?，后者為活性代謝物，被稱為乙?？峋哂锌剐穆墒С；钚?，屬于III類抗心律失常藥物。這種乙酰化作用受基因調(diào)控，因此存在個(gè)體差異。普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常。IB類抗心律失常藥物

主要有利多卡因(Lidocaine)、美西律(Meixletine)、妥卡胺(Tocainide)和苯妥英(Phenytoin)

IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響

醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學(xué)名為(±)N-(2-哌啶基甲基)2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺((±)-N-(2-piperidinylmethyl)-2,5-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide)。氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體，R型為左旋[α]26D-3.30°(甲醇)，mp.102~104℃，其鹽酸鹽[α]26D-20.0°，S型為右旋[α]26D26D+3.4°(甲醇)，mp.104~105℃，其鹽酸鹽[α]26D+20.0°。普羅帕酮(Propafenone)化學(xué)名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮1-[2-[2-Hydroxy-3-(propylamino)propoxy]phenyl]-3-phenyl-1-propanone。普羅帕酮的作用特點(diǎn)：可抑制心肌Na+、K+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用，可降低快反應(yīng)、慢反應(yīng)動(dòng)作點(diǎn)為O和4相除極速率，降低心房和心室的興奮性，降低自律性和抑制房室結(jié)的傳導(dǎo)性。由于結(jié)構(gòu)中含有β-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性

因其具有兩個(gè)對(duì)映的旋光異構(gòu)體(R)和(S)，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但(S)型異構(gòu)體的β-受體阻斷作用是(R)型異構(gòu)體的100倍，單次應(yīng)用(S)型體和(R)型體時(shí)，(S)型異構(gòu)體的代謝清除率大于(R)型異構(gòu)體。但長(zhǎng)期應(yīng)用消旋體的制劑后，(S)型體的代謝清除率又小于(R)型體，在體內(nèi)的光學(xué)異構(gòu)體的相互作用。(R)型異構(gòu)體通過競(jìng)爭(zhēng)CYP2D6減慢(S)型異構(gòu)體的代謝，(S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而(R)型異構(gòu)體的消除增大，(R)型異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)性抑制(S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。兩異構(gòu)體在體內(nèi)氧化過程均由細(xì)胞色素P450ⅡD6酶所介導(dǎo)，(R)型異構(gòu)體與(S)型異構(gòu)體均與細(xì)胞色素P450ⅡD6酶結(jié)合并發(fā)生相互抑制作用，但(R)型異構(gòu)體對(duì)酶的親和力大于(S)型異構(gòu)體，所以先于與酶的結(jié)合位點(diǎn)作用，其自身代謝有所加強(qiáng)，減少(S)型異構(gòu)體與酶的結(jié)合機(jī)率，從而使(S)型異構(gòu)體的消除減慢，血藥濃度增加?？诜胀耆?，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。普羅帕酮臨床上用于室性或室上性異位搏動(dòng)和心動(dòng)過速，預(yù)激綜合征等

普羅帕酮的合成

④鉀通道阻斷劑鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類藥物，它可使APD延長(zhǎng)效應(yīng)，這主要取決于對(duì)各種鉀外流通道的抑制作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的時(shí)程，既二期(平臺(tái))的延長(zhǎng)鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽((2-Butyl-3-benzofuranyl)[4-(2-(diethylamino)ethoxy)-3,5-diiodophenyl]methanonehydro-chloride)。天然產(chǎn)物凱林具有解痙和擴(kuò)冠作用胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用

主要作用是延長(zhǎng)房室結(jié)、心房肌和心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。對(duì)其它抗心律失常藥無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過速常能奏效。

Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑三、抗心絞痛藥物(AntianginalDrugs)心絞痛原因多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧

抗心絞痛藥物分類：硝酸酯基亞硝酸酯類；鈣拮抗劑β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物

本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯

硝酸酯和亞硝酸酯類硝酸甘油亞硝酸異戊酯丁四硝酯戊四硝酯硝酸異山梨酯硝酸酯類藥物通過生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮(NO)，NO具有高度的脂溶性，能通過細(xì)胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量增加，激動(dòng)依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌?，F(xiàn)已證明，NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子(EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)，EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)正常血管段的作用硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)系藥物起效時(shí)間(min)最大有效時(shí)間(min)作用時(shí)程(min)亞硝酸異戊醇0.250.51硝酸甘油2830硝酸異山梨醇酯31560四硝酸赤蘚醇酯1532180硝酸異戊四醇酯2070330硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機(jī)硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄

硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate化學(xué)名為1，4，：3，6-二脫水-D-山梨醇-2，5-二硝酸酯1,4:3,6-dianhydro-D-sorbitol2,5-dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種

2-硝酸異山梨醇酯，半衰期為1.8~2h

5-硝酸異山梨醇酯，半衰期為5~7.6h

硝酸異山梨酯的合成5-單硝酸異山梨醇酯的合成

第二節(jié)抗高血壓藥物(AntihypertensiveAgents)高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，成年人血壓(收縮壓/舒張壓)超過140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長(zhǎng)高血壓患者的壽命?？垢哐獕核幬锇雌渥饔脵C(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等一、交感神經(jīng)藥物SympatholyticDrugs交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、β-腎上腺素受體拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑、混合α/β-腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用

鹽酸可樂定胍那芐胍法辛選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的α2-受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的I1-咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降

鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激α2-腎上腺素受體和I1-咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既I1-咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定(Mixonidine)和利美尼定(Rilmenidine)對(duì)I1-咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì)α2-腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動(dòng)α2-腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定利美尼定莫索尼定為鹽酸可樂定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換后所得。對(duì)咪唑啉受體I亞型的親和力是a2-受體的2.5倍，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留2.作用于神經(jīng)末梢的藥物利舍平Reserpine化學(xué)名為11，17

-二甲氧基-18-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3，20-育亨烷-16-甲酸甲酯(11,17-Dimethoxy-18b-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy)-3b,20a-yohimban-16b-carobxylicacidmethylerter)。作用特點(diǎn)；利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn)Mg-ATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和5-羥色胺，也可以治療某些精神疾病。

利舍平的理化性質(zhì)；略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性[

]23D–118°(CHCl3);[]26D–164°(C=0.96吡啶中);[]26D–168°(C=0.624inDMF)，具有弱堿性，pKb6.6。mp.264~265℃。利血平C15,C20上的氫和C17上的甲氧基為α-構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ-內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明C16和C18的取代基處于同邊為-β構(gòu)型。在光和熱的影響下，利舍平的3β-H能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的3-異利舍平(3-Isoreserpine)。本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH為3.0。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。堿性水解斷裂兩個(gè)酯基，生成利舍平酸(Reserpicacid)。研究表明，利舍平酸也有活性。本品體內(nèi)代謝途徑較為復(fù)雜。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如11-去甲氧利舍平酸，11-去甲氧利舍平，3,4,5-三甲氧基苯甲酸，3,5-二甲氧基-4-羥基苯甲酸。利舍平的構(gòu)效關(guān)系研究：16位、18位的酯基、17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解或脫甲基其活性均減弱或消失，加分子中的C、D環(huán)芳構(gòu)化活性也消失，將11位或17位的甲氧基除去仍保持活性。利舍平進(jìn)行逆合成分析

利舍平的合成

3.神經(jīng)節(jié)阻斷藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用主要是與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)受體，切斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，引起血管舒張，血壓下降。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明(mecamylamine)，潘必定(Pempidine)等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥的降壓作用強(qiáng)而可靠，但起對(duì)腎上腺素能神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)均可產(chǎn)生重大作用，沒有選擇性，故副作用多，如口干、便秘、排尿困難及視力模糊等。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對(duì)于一般性高血壓已少應(yīng)用。

美卡拉明潘必定二、血管擴(kuò)張藥物(Vasodilators)血管擴(kuò)張藥為不通過調(diào)節(jié)血壓的交感神經(jīng)和體液系統(tǒng)而直接松馳血管平滑肌的藥物，此類藥物具有較強(qiáng)的降壓作用，并且由于不抑制交感神經(jīng)活性，所以體位性低血壓作用不明顯此類藥物有鉀通道調(diào)節(jié)劑和NO供體藥物

1.鉀通道調(diào)節(jié)劑苯并肽嗪類衍生物

肼屈嗪雙肼屈嗪托屈嗪布屈嗪

苯并肽嗪類藥物的作用靶點(diǎn)激活A(yù)TP敏感鉀通道，通過激活此通道在血管平滑肌上產(chǎn)生直接松弛作用，這種激活增加了來自引起血管平滑肌細(xì)胞超極化，細(xì)胞的鉀離子外流，延長(zhǎng)了鉀通道的開放，導(dǎo)致在動(dòng)脈比靜脈更大的松弛作用。苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙?；⒘u基化和葡萄糖醛酸共軛。

此類藥物的乙酰化受基因調(diào)控，分為快乙?；吐阴；瘍深悾虼藨?yīng)依于其代謝速度調(diào)整其使用劑量。米諾地爾又名長(zhǎng)壓定，其本身無(wú)藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。米諾地爾口服吸收后，30分鐘內(nèi)起效，2~8小時(shí)其作用達(dá)最大，持續(xù)時(shí)間為2~5天，這種持續(xù)的降壓作用為其活性代謝物的貢獻(xiàn)。

鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾Pinacidil吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。其構(gòu)效關(guān)系大致如下，氰基亞胺基團(tuán)被硫和-NH-取代后，活性較低；吡啶基與胍基連接的位置，以3位吡啶基取代活性相應(yīng)較好。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對(duì)位應(yīng)有NO2或CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。吡那地爾結(jié)構(gòu)有一個(gè)手性碳原子，藥用雖為消旋體，但活性的貢獻(xiàn)卻是(-)-R構(gòu)型的對(duì)映體。2.NO供體藥物硝普鈉(SodiumNitroprusside)

三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAngiotensinⅡReceotorAntagonists)1．腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。這個(gè)系統(tǒng)的兩個(gè)主要部分是腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)移酶。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(AngiotensinConvertingEnzyme，ACE)的作用下生成血管緊張素Ⅱ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素Ⅲ并滅活。血管緊張素Ⅱ是一種作用極強(qiáng)的肽類血管收縮劑并能促進(jìn)去甲腎上腺素從神經(jīng)末梢釋放，還可通過激活原癌基因c-jun,c-fos,c-myc,egr-1等表達(dá)促進(jìn)血管平滑肌生長(zhǎng)和心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)，在高血壓病中產(chǎn)生重要的作用。血管緊張素原是一種α2

球蛋白，分子量為58,000至61,000。血管緊張素原包含了452個(gè)氨基酸，主要存在于血漿，它由肝臟不斷的合成和分泌。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素Ⅱ在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是N-端，特別是Lew10-Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開，生成十肽的血管緊張素I(一種非活性十肽)，然后，ACE催化血管緊張素I的Phe8-His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素Ⅱ(一種活性八肽)，氨肽酶能夠通過去掉N-端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素Ⅲ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成。

腎素對(duì)血管緊張素Ⅱ的生成速率起決定作用，其主要功能是切斷血管緊張素酶原中的Lew10-Val11肽鍵,腎素的刺激作用能夠被血液動(dòng)力信號(hào)、神經(jīng)元信號(hào)以及體液信號(hào)精確地控制。ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素Ⅱ生成過程中，ACE的酶催化作用并不是一個(gè)速率限制步驟，ACE是一種相對(duì)非特異性的二肽羧肽酶，它對(duì)底物要求僅是一個(gè)三肽，這個(gè)三肽的唯一結(jié)構(gòu)特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個(gè)氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素Ⅱ肽序列中倒數(shù)第二位含有一個(gè)脯氨酸，因此，血管緊張素Ⅱ不能被ACE進(jìn)一步催化。ACE對(duì)緩激肽通道也顯其作用，緩激肽是一種非肽，它能引起局部血管舒張、產(chǎn)生疼痛、增加血管滲透性以及刺激前列腺素的合成。在ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此ACE也稱為激肽酶Ⅱ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。2.ACE抑制劑此類藥物有三類：含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)

含二羧基的ACE抑制劑依那普利馬來酸鹽EnalaprilMaleate含磷?；腁CE抑制劑福辛普利(Fosinpril)

一、含硫基的ACE抑制劑卡托普利(Captopril)替普羅肽(Teprotide,SQ20881,壬肽抗壓素)羧肽酶A與底物的鍵合模型

ACE與底物的鍵合模型

通過對(duì)替普羅肽和其它肽的類似物研究，提高對(duì)ACE性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，根據(jù)對(duì)底物特異性