骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的臨床應(yīng)用

關(guān)于骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的臨床應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換—重建骨組織是動態(tài)更新的組織，更新的過程稱為骨轉(zhuǎn)換，也稱骨重建。骨轉(zhuǎn)換：包括骨吸收和骨形成兩個主要方面。生理情況下，骨吸收和骨形成是平衡的

骨轉(zhuǎn)換增加：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松：骨吸收>骨形成-骨量減少骨硬化癥：骨形成>骨吸收–骨量增加第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨重建失衡－骨質(zhì)疏松骨吸收骨吸收骨形成骨形成骨吸收第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨質(zhì)疏松癥—定義骨量減少骨組織微結(jié)構(gòu)破壞骨骼脆性增加，易發(fā)生骨折第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨密度降低,增加骨折危險性RelativeRiskofFractureBonedensity(SDunits)-1SD2x骨密度下降是脆性骨折的關(guān)鍵危險因素骨密度反映70%的骨強度MarshallD,JohnellO,WedelH.Meta-analysisofhowwellmeasuresofbonemineraldensitypredictoccurrenceofosteoporoticfractures.BrMedJ1996;312:1254-9.第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromHuiSLetal.JClinInvest.1988;81:1804-1809.50607080骨量(g/cm):0.70–0.7910

年齡(歲)160140120100806040200骨折危險性

(每1000人年)同樣BMD隨增齡致骨折危險性增加第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨重建過程骨吸收陷窩骨破骨細(xì)胞骨襯里細(xì)胞成骨細(xì)胞類骨質(zhì)骨襯里細(xì)胞礦化骨第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天高骨轉(zhuǎn)換造成穿孔和應(yīng)力集中點骨襯里細(xì)胞骨破骨細(xì)胞應(yīng)力集中點穿孔第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)

（BiochemicalMarkersofBoneTurnoverorBoneTurnoverMarkers，BTM）在骨轉(zhuǎn)換過程產(chǎn)生的一些代謝物或酶骨形成指標(biāo)：成骨細(xì)胞活動及骨形成時的代謝產(chǎn)物骨吸收指標(biāo)：破骨細(xì)胞活動及骨吸收時的代謝產(chǎn)物，特別是骨基質(zhì)降解產(chǎn)物骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)反映了骨重塑的動態(tài)情況第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天常用的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天常用的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)骨吸收指標(biāo)骨形成指標(biāo)I型膠原C端肽，CTX血、尿堿性磷酸酶（ALP)血液I型膠原N端肽，NTX血、尿骨特異性堿性磷酸酶，BSAP血液抗酒石酸酸性磷酸酶5b，TRACP5b血骨鈣素OC血液吡啶啉，PYD尿I型前膠原C端肽 PICP血液脫氧吡啶啉，DPD尿I型前膠原N端肽 PINP血液第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨特異性堿性磷酸酶（Bone-specificalkalinephosphatase，BSAP）ALP在人體中廣泛存在（肝臟,骨,小腸，胎盤）血中總體ALP缺乏特異性，BSAP為成骨細(xì)胞分泌的糖蛋白，反映骨形成情況BSAP增高常見于佝僂病、軟骨病、甲亢、甲旁亢、骨轉(zhuǎn)移癌、畸形性骨炎等，骨折和高轉(zhuǎn)換率骨質(zhì)疏松癥患者也有一定程度改變。

半衰期1—2天，日夜波動小，不受腎功能影響單克隆抗體檢測的BSAP與肝臟交互作用較低（15%-20%）第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨鈣素（

Osteocalcin，OC）由成熟的成骨細(xì)胞合成的骨基質(zhì)蛋白，參與骨礦化過程，但其確切功能不明確血中OC有晝夜節(jié)律，半衰期段，受腎功能影響可以檢測的OC包括：全分子OC,N端中間大片段，兩者各占血循環(huán)全部OC的1/3，另1/3是小分子片段第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天I型膠原與I型前膠原3條肽鏈的I型膠原I型前膠原PINPPICP第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ型前膠原前肽（PICP/PINP）I型膠原是骨骼中最多的蛋白質(zhì)(占骨基質(zhì)的90%）I型膠原非特異性，也在其他組織合成，如皮膚因為其他組織的代謝較慢，大多數(shù)的PICP/PINP由骨生成原則上PICP和PINP產(chǎn)生是等摩爾量的，實際檢測中PINP可能高出2-3倍PINP日間波動小，且不受飲食影響。第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天I型膠原交聯(lián)羧(氨)基末端肽

（CTX，NTX）使用最為廣泛的膠原降解指標(biāo)，其水平反映了破骨細(xì)胞骨吸收活性。目前常用的指標(biāo)是尿NTX和血清β-CTX。α-CTX由新生膠原降解而來，β-CTX由成熟膠原降解產(chǎn)生，因此，α-CTX/β-CTX比值是評價骨量的有效指標(biāo)。血及尿液CTX及NTX可用RIA和ELISA檢測。24小時尿NTX測定較為穩(wěn)定，可避免由于血中該指標(biāo)的晝夜變化及食物中膠原含量的影響所致的變異第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天I型膠原吡啶交聯(lián)物—

吡啶啉(PYD)和脫氧吡啶啉(DPD)當(dāng)膠原分子降解與羥賴氨酸殘基或賴氨酸殘基形成交聯(lián)物，產(chǎn)生了游離吡啶交聯(lián)物—吡啶啉(PYD)和脫氧吡啶啉(DPD)DPD只存在于骨和牙齒中，以骨為主。PYD在其他組織中也較多，如軟骨、肌腱及血管等DPD較PYD作為骨吸收指標(biāo)有更高的特異性吡啶交聯(lián)物在血中不易降解，為常用的骨吸收檢測指標(biāo)第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天抗酒石酸酸性磷酸酶5b

（tartrate-resistantacidphosphonatase，TRACP5b）

血中酸性磷酸酶來源于多種組織，如骨、前列腺、紅細(xì)胞及血小板等的溶酶體酶，共有6種同功酶由破骨細(xì)胞特異性表達(dá)的為5b同工酶(TRACP5b)作為骨吸收指標(biāo)，是反映破骨細(xì)胞活性的惟一指標(biāo)。TRACP5b在骨高轉(zhuǎn)換條件下可明顯升高，如原發(fā)性甲旁亢、Paget病、骨轉(zhuǎn)移瘤以及甲亢等。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天激素對骨轉(zhuǎn)換率的影響B(tài)TM↑甲狀旁腺激素BTM↓甲狀腺激素皮質(zhì)醇雄激素雌激素維生素D降鈣素胰島素成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞？第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天提要骨轉(zhuǎn)換及常用骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的臨床應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的優(yōu)點與局限第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的指標(biāo)改變血清ALP血清OC血清PICP血漿TRAP尿PYD/Cr尿HOP/Cr尿NTX/Cr第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天其他疾病的骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)改變原發(fā)性甲旁亢：血ALP、BSAP、血OC原發(fā)性甲亢：BSAP庫欣綜合征或GIOP：OC、BSAP、PINPCTX、NTX軟骨病/佝僂病：ALPPaget?。篈LP第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)在骨質(zhì)疏松癥診療中的應(yīng)用骨質(zhì)疏松的診斷？預(yù)測絕經(jīng)后女性骨量流失及骨折風(fēng)險指導(dǎo)治療方案的選擇監(jiān)測藥物治療反應(yīng)監(jiān)測藥物治療依從性第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天一、骨質(zhì)疏松的診斷絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松患者，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)升高骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)與骨密度呈負(fù)相關(guān)因目前缺乏足夠證據(jù)，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)尚不能用于骨質(zhì)疏松的診斷第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二、預(yù)測絕經(jīng)后女性骨量流失骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)預(yù)測效果更佳骨量丟失的估算(%peryear)=-0.088(OC)-0.004(ALP)-0.002(u-Ca)-0.192(u-Hpr)+2.684實際應(yīng)用中，仍受限于骨密度檢測的敏感性、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變異等影響ALP:堿性磷酸酶Hpr：羥脯氨酸OC：骨鈣素Christiansen

Cetal.OsteoporosisInt,1990,35-40第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、預(yù)測絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險可作為獨立于BMD的指標(biāo)預(yù)測，并對BMD起到補充作用骨吸收指標(biāo)較骨形成指標(biāo)的預(yù)測更可靠第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨吸收指標(biāo)和椎體骨折風(fēng)險

VERTStudy尿CTX和NTX在3-6個月的下降與3年時腰椎骨折的風(fēng)險相關(guān)尿CTX減少>60％，尿NTX減少>40％的患者獲得更多的減少骨折的益處AdaptedfromEastellRetal.OsteoporosInt,2002,13:520三、預(yù)測絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、預(yù)測絕經(jīng)后女性骨折風(fēng)險

BTM與BMD聯(lián)合對絕經(jīng)后女性髖部骨折的預(yù)測AdaptedfromGarnero

Petal.JBoneMinerRes，1996，11：1531-38第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天四、治療方案的選擇

BTM基礎(chǔ)水平降低升高抗骨吸收治療促骨形成治療抗骨吸收藥物抗骨松藥物效果×第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天五、監(jiān)測藥物治療反應(yīng)抗骨吸收藥物治療后，骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化大于骨密度骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化往往發(fā)生在骨密度變化之前骨吸收指標(biāo)通常3-6個月出現(xiàn)下降骨形成指標(biāo)變化落后于骨吸收指標(biāo)，治療6-12個月出現(xiàn)變化下降幅度取決于藥物種類、給藥途徑（雙膦酸鹽：靜脈快于口服）、具體檢測指標(biāo)骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的變化和骨密度的變化存在相關(guān)性AdaptedfromLookerACetal.OsteoporosInt11:467-480;2000第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天平均百分比改變尿NTxBALP阿侖膦酸鈉治療10年骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)變化-70-60-50-40-30-20-100年數(shù)012345678910ALN10mgALN20mg/ALN5mg/安慰劑ALN5mg年數(shù)012345678910-90-80-70-60-50-40-30-20-100AdaptedfromBoneHGetalNEnglJMed2004;350:1189–1199.NTx=尿1型膠原N端肽

BSAP=血漿骨骼特異性堿性磷酸酶骨轉(zhuǎn)換率降低至絕經(jīng)前的正常范圍內(nèi)第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天阿侖膦酸鈉和雷洛昔芬降低婦女的骨轉(zhuǎn)換平均血CTX(ng/L)平均血PINP(

g/L)AdaptedfromStepanJJetal.JBoneMinerRes17(Suppl1):S233;2002*p<0.01comparedtopremenopausal

levels0100200300400500ALNRLX*Mean±SDMean±SD01020304050ALNRLX*PremenopausalPremenopausal第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天特立帕肽治療后PICP/PINP變化與腰椎骨密度改善相關(guān)第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天五、監(jiān)測藥物治療反應(yīng)據(jù)薈萃分析多項隨機臨床試驗：骨吸收指標(biāo)下降70%，非椎體骨折風(fēng)險下降40%骨生成指標(biāo)下降50%，非椎體骨折風(fēng)險下降44%AdaptedfromHochbergMCetal.JClinEndocrinolMetab87:1586-1592;2002第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天六、監(jiān)測藥物治療依從性抗骨吸收藥物療程長，尤其雙膦酸鹽等服用過程嚴(yán)格口服劑型的改變（周服或月服），僅輕度改善患者依從性骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的抑制程度，反映患者是否中斷治療或治療不規(guī)范第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天治療效果監(jiān)測（sCTX）Responder：骨指標(biāo)水平仍然在整個治療減少。Non-compliant：初步顯示了在骨指標(biāo)水平適當(dāng)減少。在第12周的增加表示不依從的行為。Non-responderornon-compliant:無明顯下降。Sources:adaptedfromTankoetal.(2003)Bone,32:687-693.

第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天在治療開始前檢查一次骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)治療后3個月和6個月復(fù)查一次DelmasPD,etal.OsteoporosInt.2000;6:S2-S17.IOF推薦：骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的檢查頻率SerumCTXp<0.001–55%–74%p<0.001p<0.001–100%–80%–60%–40%–20%0BaselineMonth6Month12Month3Risedronate35mgOW(n=375)Alendronate70mgOW(n=365)FACTStudy第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的其他應(yīng)用、

-惡性腫瘤的進(jìn)展及臨床預(yù)后NTX水平是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者有價值的臨床預(yù)后指標(biāo)，基線時NTX升高的患者與正常者相比疾病進(jìn)展的中位時間(P=.0006)和中位生存期明顯縮短(P<.0001)在另一較大樣本研究中，有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他實體腫瘤患者，NTX升高者疾病進(jìn)展風(fēng)險和骨骼相關(guān)并發(fā)癥增加2倍。NTX升高的前列腺癌患者與NTX較低者相比死亡風(fēng)險增加4.6倍，在肺癌和其他實體腫瘤增加2.7倍Colemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的其他應(yīng)用

-惡性腫瘤的進(jìn)展及臨床預(yù)后有骨轉(zhuǎn)移的腫瘤患者，經(jīng)二膦酸鹽治療后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)恢復(fù)正常與其生存率的改善相關(guān)唑來膦酸治療的乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤患者，3個月時尿NTX恢復(fù)正常者出現(xiàn)首次骨骼相關(guān)事件（SRE）的風(fēng)險、骨病進(jìn)展及死亡均有大幅度下降。唑來膦酸、帕米膦酸鈉治療的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，CTX、NTX及BALP下降與其骨痛改善相關(guān)LiptonA,etal.JClinOncol.2005;23Suppl.:11sColemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天提要骨轉(zhuǎn)換及常用骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的臨床應(yīng)用骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的優(yōu)點與局限第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的優(yōu)點為預(yù)測骨折風(fēng)險、藥物選擇及療效監(jiān)測等提供早期證據(jù)，且較骨密度更便捷