麻醉藥物與肝臟

關(guān)于麻醉藥物與肝臟肝功能異常影響藥物代謝第2頁,共23頁，2024年2月25日，星期天BUT!WHY?HOW?第3頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個(gè)階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。

肝臟的藥物代謝作用第4頁,共23頁，2024年2月25日，星期天（一）第一相反應(yīng)

多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時(shí)羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下：第5頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個(gè)重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時(shí)血紅素的鐵為三價(jià)鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價(jià)（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時(shí)藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。第6頁,共23頁，2024年2月25日，星期天一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對(duì)肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。第7頁,共23頁，2024年2月25日，星期天（二）第二相反應(yīng)

藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。

藥物結(jié)合作用的相對(duì)能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時(shí)則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時(shí)，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝損害。第8頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對(duì)藥物代謝的第二個(gè)重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于400-500的化合物，主要直接從膽汁排泄。分子量小于300的物質(zhì)進(jìn)入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物，但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對(duì)后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物，為高度水溶性，不易從腸道吸收，隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細(xì)菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時(shí)間延長。另外，在腎功能減退時(shí)，肝臟對(duì)藥物的排泄可能是一個(gè)重要的代償手段。肝臟對(duì)藥物的排泄第9頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟疾病時(shí)，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外，還有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度，包括肝臟的有效血流量，肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取和排出，有效肝細(xì)胞的總數(shù)，門-體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。肝臟疾病對(duì)藥物代謝的影響第10頁,共23頁，2024年2月25日，星期天藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率），可用藥物進(jìn)出肝臟的速率差表示：

藥物消除率=Q·CA-Q·Cv（肝血流量*進(jìn)肝臟的血藥濃度—肝血流量*出肝臟的血藥濃度）第11頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

藥物的肝臟清除速率與藥物進(jìn)入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（extractionratio；ER）表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分?jǐn)?shù)。肝攝取率可介于0-1之間。如ER為0.5，表示該藥從門靜脈進(jìn)入肝臟后有一半被消除，其余（1-ER）通過肝臟進(jìn)入大循環(huán)。最近提出肝臟消除率可更好地表明藥物在肝臟的清除與進(jìn)入肝臟藥物濃度的關(guān)系，它指單位時(shí)間內(nèi)有多少量（ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除。

肝臟清除率（C1H）=Q×ER第12頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟對(duì)各種藥物的攝取率不同，對(duì)于高攝取率的藥物（ER≌1.0）肝臟的內(nèi)在清除率（C1in1）很高，血漿中的藥物通過肝臟時(shí)幾乎可全部被清除，藥物的肝清除率幾乎等于有效肝血流量。這類藥物的清除受血流量影響大，稱為流速限定性藥物。肝攝取率高的藥物，受血漿蛋白結(jié)合的影響較小，口服后首次通過作用非常顯著。對(duì)攝取率低（ER＜0.2）的藥物，肝臟的內(nèi)在清除率低，受到藥酶和結(jié)合酶系的影響大，而受血流量的影響較小，稱為能力限定性藥物。這類藥物受血漿蛋白結(jié)合影響較大，其首次通過作用不明顯。第13頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

由此可見，肝病時(shí)藥物清除的改變很復(fù)雜，與藥物本身的理化特性也有關(guān)。一般來說，藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴(yán)重程度成正比。急性肝炎時(shí)改變較輕而短暫，失代償期肝硬化時(shí)則較為顯著。例如在肝硬化時(shí)，保太松、氨基比林、安定、利眠寧、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延長，肝臟的清除率降低。在慢性或嚴(yán)重肝病時(shí)，由于肝臟有效血流量降低，口服給藥后使一些高ER藥物的首次通過作用受阻，生物利用度增加，藥物清除減慢，血藥濃度升高，如水楊酸類、普萘洛爾（心得安）、氯丙嗪、利他林、嗎啡、哌替定（度冷?。┑?。在嚴(yán)重肝病時(shí)，由于大腦的GABA、安定和嗎啡受體增多或其敏感閾值降低，即使給于正常1/2-1/3劑量也可誘發(fā)肝性腦病。第14頁,共23頁，2024年2月25日，星期天①麻醉和手術(shù)主要是通過改變肝血流量而影響肝功能，肝血流量的變化取決于：體循環(huán)的動(dòng)脈壓（肝動(dòng)脈壓）內(nèi)臟血管阻力（門靜脈壓）中心靜脈壓（肝靜脈壓）②肝血流量減少，會(huì)引起肝細(xì)胞供氧不足，缺氧會(huì)造成肝細(xì)胞的脂肪變性，甚至壞死。手術(shù)、麻醉對(duì)肝功能的影響第15頁,共23頁，2024年2月25日，星期天吸入麻醉藥在低氧條件下，重復(fù)吸入氟烷課引起“氟烷肝炎”，是應(yīng)為氟烷代謝產(chǎn)生無機(jī)氟化物，引起肝細(xì)胞損傷所致。甲氧氟烷可引起類似氟烷肝炎的結(jié)果。恩氟烷、異氟烷、七氟烷小部分在體內(nèi)代謝，大部分以原型有肺排出，對(duì)肝功能影響不大，由以七氟烷最輕。第16頁,共23頁，2024年2月25日，星期天靜脈麻醉藥應(yīng)用靜脈麻醉藥時(shí)間越長，重復(fù)給藥的次數(shù)越頻，在體內(nèi)的蓄積量越大，對(duì)肝功能抑制作用越重。硫噴妥納75%與血漿白蛋白結(jié)合，并在肝內(nèi)代謝，用于肝功能減退或低蛋白癥病人，無明顯肝功能抑制氯胺酮大部分在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素酶P450代謝。第17頁,共23頁，2024年2月25日，星期天丙泊酚：由肝臟代謝為水溶性復(fù)合物，由腎臟排泄。丙泊酚的肝外代謝也增加丙泊酚的總清除率。氯胺酮：由肝微粒體酶系代謝為去甲氯胺酮，其活性為原藥的30%。氯胺酮的HER約為1.依托咪酯：在肝臟代謝為無活性的產(chǎn)物。具有較高的HER，所以其清除率也受肝血流減少性疾病的影響。由于快速再分布，誘導(dǎo)后迅速恢復(fù)。第18頁,共23頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類和阿片類藥主要由肝臟代謝并依賴于肝臟血流，在肝病病人消除半衰期顯著延長。此外，此類藥物與血漿蛋白結(jié)合，低蛋白血癥的病人，由于血漿游離藥物的水平升高，使藥效增強(qiáng)。第19頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

瑞芬太尼代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物的影響，不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，主要通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，大約95%的瑞芬太尼代謝后經(jīng)尿排泄，主代謝物活性僅為瑞芬太尼的1/4600。第20頁,共23頁，2024年2月25日，星期天局麻藥

酯類局麻藥如普魯卡因主要有血漿和肝內(nèi)膽堿酯酶水解；酰胺類麻醉藥如利多可因在肝內(nèi)通過微粒體氧化酶和酰胺酶代謝。所以局麻藥用于肝病病人，應(yīng)限制劑量。第21頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肌松藥

去極化肌松藥如琥珀膽堿，由血漿膽堿酯酶水解，在肝功能損害病人，因合成膽堿酯酶減少，將延緩藥效，故用藥間隔時(shí)間需相應(yīng)延長。在肝功能