麻醉藥物與肝臟

關(guān)于麻醉藥物與肝臟肝功能異常影響藥物代謝第2頁,共23頁，2024年2月25日，星期天BUT!WHY?HOW?第3頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。

肝臟的藥物代謝作用第4頁,共23頁，2024年2月25日，星期天（一）第一相反應(yīng)

多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進行。此系由一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下：第5頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進行第一相的代謝。第6頁,共23頁，2024年2月25日，星期天一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細胞肝毒性的代謝物。第7頁,共23頁，2024年2月25日，星期天（二）第二相反應(yīng)

藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。

藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙酰化和甲基化是高能力組，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如低劑量的撲熱息痛，主要是與硫酸結(jié)合，高劑量時則主要與葡萄糖醛酸結(jié)合；很大劑量時，由于結(jié)合能力耗竭，可能通過第一種途徑，生成N-羥基衍生物，造成肝損害。第8頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

除了藥物的生物轉(zhuǎn)化外，肝臟對藥物代謝的第二個重要功能是將藥物從膽汁排泄。一般來說，分子量大于400-500的化合物，主要直接從膽汁排泄。分子量小于300的物質(zhì)進入血液，從腎臟排出。從膽汁排出的藥物，大多是已經(jīng)通過第一相和第二相生物轉(zhuǎn)化后已形成的結(jié)合代謝物，但也有少數(shù)未經(jīng)轉(zhuǎn)變或仍呈活性狀態(tài)的藥物。肝臟對后者的排泄能力，直接影響到該藥在血液內(nèi)的濃度。經(jīng)膽汁排入腸道的結(jié)合代謝產(chǎn)物，為高度水溶性，不易從腸道吸收，隨同糞便一起排出體外。但有些代謝物，在腸壁或細菌的某些水解酶（如葡萄糖醛酸苷酶）的作用下，去掉結(jié)合物，又成為脂溶性，可以從腸黏膜吸收，進入門靜脈系統(tǒng)，形成“腸肝循”，使藥物作用的時間延長。另外，在腎功能減退時，肝臟對藥物的排泄可能是一個重要的代償手段。肝臟對藥物的排泄第9頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟疾病時，除了肝臟的藥酶系和結(jié)合作用的改變可以影響藥物代謝外，還有其他一些重要的因素亦影響藥物代謝和血濃度，包括肝臟的有效血流量，肝細胞對藥物的攝取和排出，有效肝細胞的總數(shù)，門-體血液分流，膽道暢通情況，血漿蛋白濃度和藥物的吸收等。肝臟疾病對藥物代謝的影響第10頁,共23頁，2024年2月25日，星期天藥物通過肝臟的總消除率（包括與肝組織結(jié)合、肝臟代謝及膽汁排泄的速率），可用藥物進出肝臟的速率差表示：

藥物消除率=Q·CA-Q·Cv（肝血流量*進肝臟的血藥濃度—肝血流量*出肝臟的血藥濃度）第11頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

藥物的肝臟清除速率與藥物進入肝臟速率的關(guān)系，可用肝攝取率（extractionratio；ER）表示，它是指藥物從門靜脈（口服途徑）通過肝臟消除的分數(shù)。肝攝取率可介于0-1之間。如ER為0.5，表示該藥從門靜脈進入肝臟后有一半被消除，其余（1-ER）通過肝臟進入大循環(huán)。最近提出肝臟消除率可更好地表明藥物在肝臟的清除與進入肝臟藥物濃度的關(guān)系，它指單位時間內(nèi)有多少量（ml）血漿所含的藥物被肝臟所清除。

肝臟清除率（C1H）=Q×ER第12頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肝臟對各種藥物的攝取率不同，對于高攝取率的藥物（ER≌1.0）肝臟的內(nèi)在清除率（C1in1）很高，血漿中的藥物通過肝臟時幾乎可全部被清除，藥物的肝清除率幾乎等于有效肝血流量。這類藥物的清除受血流量影響大，稱為流速限定性藥物。肝攝取率高的藥物，受血漿蛋白結(jié)合的影響較小，口服后首次通過作用非常顯著。對攝取率低（ER＜0.2）的藥物，肝臟的內(nèi)在清除率低，受到藥酶和結(jié)合酶系的影響大，而受血流量的影響較小，稱為能力限定性藥物。這類藥物受血漿蛋白結(jié)合影響較大，其首次通過作用不明顯。第13頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

由此可見，肝病時藥物清除的改變很復(fù)雜，與藥物本身的理化特性也有關(guān)。一般來說，藥物代謝和清除的影響，與肝病的嚴重程度成正比。急性肝炎時改變較輕而短暫，失代償期肝硬化時則較為顯著。例如在肝硬化時，保太松、氨基比林、安定、利眠寧、甲磺丁脲、氯霉素和西米替丁等的半衰期延長，肝臟的清除率降低。在慢性或嚴重肝病時，由于肝臟有效血流量降低，口服給藥后使一些高ER藥物的首次通過作用受阻，生物利用度增加，藥物清除減慢，血藥濃度升高，如水楊酸類、普萘洛爾（心得安）、氯丙嗪、利他林、嗎啡、哌替定（度冷?。┑?。在嚴重肝病時，由于大腦的GABA、安定和嗎啡受體增多或其敏感閾值降低，即使給于正常1/2-1/3劑量也可誘發(fā)肝性腦病。第14頁,共23頁，2024年2月25日，星期天①麻醉和手術(shù)主要是通過改變肝血流量而影響肝功能，肝血流量的變化取決于：體循環(huán)的動脈壓（肝動脈壓）內(nèi)臟血管阻力（門靜脈壓）中心靜脈壓（肝靜脈壓）②肝血流量減少，會引起肝細胞供氧不足，缺氧會造成肝細胞的脂肪變性，甚至壞死。手術(shù)、麻醉對肝功能的影響第15頁,共23頁，2024年2月25日，星期天吸入麻醉藥在低氧條件下，重復(fù)吸入氟烷課引起“氟烷肝炎”，是應(yīng)為氟烷代謝產(chǎn)生無機氟化物，引起肝細胞損傷所致。甲氧氟烷可引起類似氟烷肝炎的結(jié)果。恩氟烷、異氟烷、七氟烷小部分在體內(nèi)代謝，大部分以原型有肺排出，對肝功能影響不大，由以七氟烷最輕。第16頁,共23頁，2024年2月25日，星期天靜脈麻醉藥應(yīng)用靜脈麻醉藥時間越長，重復(fù)給藥的次數(shù)越頻，在體內(nèi)的蓄積量越大，對肝功能抑制作用越重。硫噴妥納75%與血漿白蛋白結(jié)合，并在肝內(nèi)代謝，用于肝功能減退或低蛋白癥病人，無明顯肝功能抑制氯胺酮大部分在肝內(nèi)經(jīng)細胞色素酶P450代謝。第17頁,共23頁，2024年2月25日，星期天丙泊酚：由肝臟代謝為水溶性復(fù)合物，由腎臟排泄。丙泊酚的肝外代謝也增加丙泊酚的總清除率。氯胺酮：由肝微粒體酶系代謝為去甲氯胺酮，其活性為原藥的30%。氯胺酮的HER約為1.依托咪酯：在肝臟代謝為無活性的產(chǎn)物。具有較高的HER，所以其清除率也受肝血流減少性疾病的影響。由于快速再分布，誘導(dǎo)后迅速恢復(fù)。第18頁,共23頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類和阿片類藥主要由肝臟代謝并依賴于肝臟血流，在肝病病人消除半衰期顯著延長。此外，此類藥物與血漿蛋白結(jié)合，低蛋白血癥的病人，由于血漿游離藥物的水平升高，使藥效增強。第19頁,共23頁，2024年2月25日，星期天

瑞芬太尼代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物的影響，不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，主要通過血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，大約95%的瑞芬太尼代謝后經(jīng)尿排泄，主代謝物活性僅為瑞芬太尼的1/4600。第20頁,共23頁，2024年2月25日，星期天局麻藥

酯類局麻藥如普魯卡因主要有血漿和肝內(nèi)膽堿酯酶水解；酰胺類麻醉藥如利多可因在肝內(nèi)通過微粒體氧化酶和酰胺酶代謝。所以局麻藥用于肝病病人，應(yīng)限制劑量。第21頁,共23頁，2024年2月25日，星期天肌松藥

去極化肌松藥如琥珀膽堿，由血漿膽堿酯酶水解，在肝功能損害病人，因合成膽堿酯酶減少，將延緩藥效，故用藥間隔時間需相應(yīng)延長。在肝功能