醛固酮在高血壓CKD中的危害

關(guān)于醛固酮在高血壓CKD中的危害Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天中國超過15%的高血壓患者合并CKD采用前瞻性高血壓基線調(diào)查了中國部分地區(qū)的26,655例高血壓患者，了解中國高血壓患者相關(guān)危險(xiǎn)因素、靶器官損害及并存疾病(心、腦、糖尿病及腎病)的發(fā)生率以及不同危險(xiǎn)分層和不同高血壓類型的分布狀態(tài)，并觀察4周、12周經(jīng)藥物治療后總體人群和不同危險(xiǎn)分層及不同高血壓類型患者高血壓治療達(dá)標(biāo)情況戚文航等.中華心血管病雜志.2007;5:457-60.第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天隨著血壓升高，CKD患者罹患CVD風(fēng)險(xiǎn)增加NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天高醛固酮血癥導(dǎo)致高血壓RossiGB.HypertensRes.2011;34(1):43–46第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮在高血壓心腎損害中發(fā)揮重要作用AbassiZ,etal.BiochemPharmacol.2009Oct15;78(8):933-40.第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮介導(dǎo)血管炎癥的發(fā)生BlasiER,etal.KidneyInt.2003May;63(5):1791-800*P<0.05OPNMCP-1IL-1βIL-6第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮介導(dǎo)氧化應(yīng)激的發(fā)生35%P<0.01KeidarS,etal.Circulation2004,109:2213-2220第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮顯著增加心肌的纖維化與鹽水組相比：**P<0.001;?P<0.01WT：野生型鼠；APNKO：脂聯(lián)素缺乏鼠SamF,etal.Endocrinology.2010;151:322–331第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮呈濃度依賴性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與對(duì)照組相比：*P<0.0001§P<0.001;與10-8mol/L相比：?P<0.0001;與10-7mol/L相比：?P<0.01ManoA,etal.Circulation2004,110:317-323第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮介導(dǎo)的炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化和細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心腎損害SchrierRW,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Jun;5(6):1132-40第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮對(duì)于中國高血壓合并CKD患者

而言更為重要第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天中國人群鹽攝入量較高UeshimaH

,etal.JHumHypertens17:631-639第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天約60%的中國高血壓患者屬于鹽敏感性劉治全等.高血壓雜志.1998;6(1):30-4第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮水平增高導(dǎo)致鹽敏感性高血壓的發(fā)生FujitaT.JMolMed.2008;86:729–734第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天高鹽飲食和醛固酮過多促進(jìn)高血壓患者腎功能惡化PimentaE,etal.Hypertension.2008;51:339-344第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天降壓治療、延緩CKD進(jìn)展、降低CVD風(fēng)險(xiǎn),是高血壓合并CKD患者的三大治療目標(biāo)ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616LeveyAS,etal.AmJKidneyDis.2004;43(5Suppl1):S1-290.JNC72007ESC/ESH高血壓指南K/DOQI慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南

治療目標(biāo)嚴(yán)格控制血壓延緩腎病進(jìn)展降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)2010中國高血壓防治指南第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天指南推薦：CKD患者應(yīng)嚴(yán)格控制血壓指南時(shí)間

收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）高血壓指南ESC/ESH2007<130(尿蛋白>1g/d者可更低)<80(尿蛋白>1g/d者可更低)JSH2009<130(尿蛋白>1g/d：<125)<80(尿蛋白>1g/d：<75)中國2010<130<80CKD指南K/DOQI2004<130<80英國NICE2008<140(ACR≥70mg/mmol：<130)<90(ACR≥70mg/mmol：<80)OGIHARAT,etal.HypertensRes2009;32:3–107..ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290..uk/nicemedia/live/12069/42117/42117.pdfACR：尿蛋白/尿肌酐比第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天問題1：RAAS阻斷劑是指南推薦高血壓合并CKD患者的首選降壓藥物中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天RAAS阻斷劑長期治療可出現(xiàn)“醛固酮逃逸”StruthersAD.Heart.2004;90:1229-1234血管緊張素受體拮抗劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素II醛固酮血鉀醛固酮但……第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天問題2：臨床上部分有拮抗醛固酮作用的降壓藥物可產(chǎn)生對(duì)腎功能不利的不良反應(yīng)對(duì)腎功能不利中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天RAAS阻斷劑和保鉀利尿劑是導(dǎo)致高鉀血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素IndermitteJ,etal.DrugSaf.2007;30(1):71-80.保鉀利尿劑中包括醛固酮拮抗劑安體舒通高鉀血癥的定義：血鉀≥5.0mmol/L第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天醛固酮拮抗劑治療高血壓合并CKD患者，可導(dǎo)致血鉀升高和腎功能惡化PisoniR,etal.JHumHypertens.2011Jun16.doi:10.1038/jhh.2011.60.[Epubaheadofprint]第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天DHP-CCBs具有不同程度的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用，可阻斷醛固酮誘導(dǎo)的受體活化一項(xiàng)來自Pfizer全球研發(fā)中心的報(bào)告顯示，DHP-CCBs具有不同程度的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用，可以阻斷醛固酮誘導(dǎo)的受體活化DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48藥物濃度(μmol/L)第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天CCBs導(dǎo)致高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于ACEIWeinbergJM,etal.ArchInternMed.2009Sep28;169(17):1587-94第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天問題3：

高血壓合并CKD患者常需要聯(lián)合治療UKPDS:英國糖尿病前瞻性研究;ABCD:糖尿病患者血壓合理控制研究;MDRD:腎臟病飲食改良研究;HOT:高血壓理想治療研究;AASK:非洲裔美國人的腎臟病及高血壓研究DBP：舒張壓；MAP：平均動(dòng)脈壓BakrisGLetal.AmJKidneyDis.2000;36:646-61.AASK MAP<92目標(biāo)血壓(mmHg)抗高血壓藥物平均使用數(shù)量1UKPDS DBP<85ABCD DBP<75MDRD MAP<92HOT DBP<80試驗(yàn)234第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天2010中國高血壓防治指南推薦高血壓合并CKD患者聯(lián)合降壓治療方案中國高血壓防治指南修訂委員會(huì).中華心血管病雜志.2011;39(7):579-616第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天AHA聲明：ACEI聯(lián)合利尿劑是急性腎功能衰竭的誘因之一SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.但……第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天RAAS阻斷劑+CCBs？第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天CCBs與RAAS阻斷劑聯(lián)合，作用互補(bǔ)高血壓：外周血管收縮CCBs外周血管舒張引起血壓下降醛固酮水平增高AngⅡ增高血壓下降刺激壓力感受器激活RAAS和SNSACEI/ARB外周血管阻力降低：

聯(lián)合用藥有效降低血壓抑制外周血管平滑肌收縮

StantonT,etal.JHumHypertens2002;16:75-78KennethA.etal.AmJHypertens2004;17:793-801第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天FACTS研究：CCBs(波依定?)聯(lián)合ACEI

降壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)80%ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血壓達(dá)標(biāo)率（%）78.778.679.002040聯(lián)合氫氯噻嗪（n=91）聯(lián)合美托洛爾(n=84)聯(lián)合賴諾普利（n=84）8W80.280.574.112W60血壓達(dá)標(biāo)：BP<140/90mmHg血壓達(dá)標(biāo)率在三組間兩兩比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異80100第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天ACEI/CCBs較單藥治療減少高血壓伴糖尿病腎病患者的尿蛋白BakrisGL,etal.KidneyInt.1998;54(4):1283–9.尿蛋白(mg/d)時(shí)間(月)CCBs(n=11)ACEI(n=12)聯(lián)合組(n=14)*聯(lián)合組與兩單藥組相比：P<0.05**160013001000700400基線36912第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天CCBs(非洛地平)聯(lián)合ACEI延緩高血壓伴非糖尿病腎病患者疾病進(jìn)展HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天ACCOMPLISH研究：ACEI/CCBs較ACEI/利尿劑降低高血壓患者心血管事件發(fā)生及死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%JamersonKetal.NEnglJMed2008;359:2417-28.一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，納入了11506例伴心血管高危因素的高血壓患者主要終點(diǎn)：包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、因心絞痛住院、心臟驟停后復(fù)蘇和冠脈血運(yùn)重建的心血管復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生主要終點(diǎn)事件的患者(%)HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)風(fēng)險(xiǎn)降低20%時(shí)間（月）P<0.001ACEI/利尿劑(n=5762)ACEI/CCBs(n=5744)679552061218243036421614121086420第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天Index醛固酮是高血壓患者心腎受損的重要因素探討CKD合并高血壓患者的優(yōu)選降壓治療方案高血壓合并CKD患者的優(yōu)選CCB第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天不同DHP-CCBs對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體

的作用強(qiáng)度IC50，半數(shù)有效抑制濃度；SE，標(biāo)準(zhǔn)誤不同DHP-CCBs阻斷鹽皮質(zhì)激素受體活化的程度不同非洛地平、尼莫地平最強(qiáng)，氨氯地平最弱非DHP-CCBs無此作用DietzJD,etal.Hypertension.2008;51:742-48第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天CCBs(非洛地平)顯著增加尿醛固酮排泄KATZMANPL,etal.Br.J.clin.Pharmac.1986;21:633-640.第38頁,共43頁，2024年2月25日，星期天以非洛地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓治療可降低伴腎功能損害的難治性高血壓患者血壓

HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3治療前6個(gè)月12個(gè)月24個(gè)月收縮壓

250200150100500舒張壓血壓（mmHg）217123146909115192153n=8第39頁,共43頁，2024年2月25日，星期天HOT-腎病亞組分析：

以非洛地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療伴腎功能受損的高血壓患者，有效降壓血肌酐>1.5mg/dl的患者(n=470)RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25470例基線血肌酐>1.5mg/dl的高血壓患者第40頁,共43頁，2024年2月25日，星期天HOT-腎病亞組分析：以非洛地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案對(duì)腎功能無不良影響RuilopeLM,et