中醫(yī)藥治療類風濕性關節(jié)炎

一、引言類風濕性關節(jié)炎（類風關，RA）是一種臨床常見的復雜性疾病，治療困難，現(xiàn)有藥物的治療效果有限，給家庭和社會造成了很大的負擔。類風關的全球患病率約為0.5%~1%，女性的患病率是男性的2~3倍，其發(fā)病機制復雜，至今不明，可侵及多個組織、器官、系統(tǒng)，引發(fā)全身系統(tǒng)性自身免疫癥狀。另外，類風關復發(fā)率高，患者常需要長期甚至終生服藥。早期診斷和治療是預防疾病惡化的關鍵，但高效低毒，且適用于早期治療的藥物尚缺乏。改善風濕病情藥物（DMARD）是治療類風關的一線藥物，已被證實可以阻斷疾病惡化、預防骨侵蝕。但該藥物可能會引起嚴重的副作用，研究表明近三分之一患者因不耐受藥物副作用而停止治療。且在接受改善風濕病情藥物治療的2000萬類風關患者中，有700萬人未能達到臨床緩解。近些年來，生物制劑的發(fā)現(xiàn)為類風關患者治療帶來了新的突破，但遺憾的是，中國只有不到10%的類風關患者可負擔得起生物制劑的昂貴費用，且并非所有使用生物制劑患者的病情均可緩解。此外，與使用甲氨蝶呤（MTX；30.9%）治療的患者相比，使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的患者（40.1%）出現(xiàn)機會性感染的風險更大，患浸潤性黑色素瘤的風險亦增加了50%。這些情況均一定程度上限制了生物制劑的廣泛應用，尤其對合并乙肝、丙肝、結核?。═B）、惡性腫瘤、出現(xiàn)嚴重感染和懷孕的類風關患者，使用生物制劑治療會很大程度上增加毒性反應風險。因此，對于從事風濕免疫相關臨床和基礎研究的研究人員來說，當務之急是找到更安全、經(jīng)濟有效的抗風濕藥物，而中藥為創(chuàng)新抗關節(jié)炎藥物發(fā)現(xiàn)提供很多新的思路。在中國和其他亞洲國家，中醫(yī)治療疑難性疾病越來越受歡迎，約有75%的中國人和華裔會選擇中醫(yī)藥及其他輔助治療手段治療關節(jié)炎及肌肉骨骼疾病，但在西方國家，這一比例仍然較低。過去的幾十年中，中國進行了多項高質(zhì)量臨床研究，推動中醫(yī)藥從經(jīng)驗醫(yī)學向循證醫(yī)學進行轉(zhuǎn)變。這極大地提高了中醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)認可度和聲譽。例如，屠呦呦教授因發(fā)現(xiàn)青蒿素可用于治療瘧疾而獲得了2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎；陳竺教授因提出使用全反式維甲酸（ATRA）和中醫(yī)三氧化二砷（As2O3

）組合療法進行新型靶向治療，相關成果獲得了2018年的舍貝里獎和2016年的歐尼斯特·博特勒獎，在該療法作用下，急性早幼粒細胞白血病（APL）從一種高度致命的疾病變成了第一種可治愈的白血病。以上成果表明通過整合多組學前沿的跨學科技術研究中醫(yī)藥意義重大，促進了中醫(yī)科學依據(jù)和醫(yī)學價值的發(fā)現(xiàn)，亦提升了西方國家對中醫(yī)藥的認可。目前，許多中醫(yī)藥的策略和方法被用于類風關的治療，表現(xiàn)出良好的臨床療效。采用傳統(tǒng)中藥復方對患者進行因人、因時、因地的個體化治療，可顯著緩解對多種改善風濕病情藥物耐受的難治性類風關患者的癥狀。隨著中醫(yī)藥研究領域中組學技術和生物信息學的發(fā)展，越來越多的中草藥的組成和作用機制有了明確的科學含義，使西方科學家能更好地理解和接受中醫(yī)。尤為重要的是，從中草藥中提取的許多化合物在體內(nèi)外均被證實具有抗炎和抗關節(jié)炎的作用，且表現(xiàn)出與已上市的化學藥品不同的作用靶點。例如，正清風痛寧（ZQFTN）是臨床常見的中成藥，含有來自藥用植物青風藤（CaulisSinomenii）中提取的活性單體化學物青藤堿（SIN），其臨床療效好，毒性低，已于20年前獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準，作為類風關的治療藥物，并納入中國國家醫(yī)保目錄和基本藥物目錄雙目錄。此外，從雷公藤（Tripterygiumwilfordii）提取制成的雷公藤多甙片，在隨機對照臨床試驗中表現(xiàn)出與MTX相近的抗關節(jié)炎療效，與MTX聯(lián)合使用后療效增強。相信隨著對中醫(yī)藥的藥效成分和作用機制認知的不斷深入，其在國內(nèi)外的應用前景將越來越廣闊。在本綜述中，關注了目前中醫(yī)藥研究的進展并展望了在不久的將來可能取得的突破，以促進中醫(yī)藥抗關節(jié)炎療法的全球化。二、基于中醫(yī)辨證理論治療類風濕性關節(jié)炎

（一）源于傳統(tǒng)實踐類風關的辨證論治很早就在中國古代醫(yī)學文獻中有記載。在最早的中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，類風關被歸為“痹癥”，由風、寒和濕三大邪氣雜至而致病，因此風、寒和濕是導致類風濕發(fā)病的重要因素。根據(jù)不同的致病因素，類風關進一步分為：“行痹”，過度受風導致受累關節(jié)的活動能力和形狀發(fā)生變化；“痛痹”，固定關節(jié)嚴重疼痛，身體受涼時癥狀會加重；以及“著痹”，過度潮濕而引起的關節(jié)炎綜合征。此外，在類風關疾病的不同階段，其致病因素亦有所差別。如在痹癥后期，痰和瘀等這些病理產(chǎn)物會阻塞經(jīng)脈、肌肉和關節(jié)，阻礙病情恢復或增加疾病復發(fā)率。在這種情況下，應在處方中加入具有化瘀祛痰功能的中藥，以提高療效。因此，根據(jù)患者表現(xiàn)出的不同中醫(yī)癥狀，采用不同治療策略來辨證論治治療類風關，是中醫(yī)的一大特色。基于傳統(tǒng)辨證論治理論組成中藥復方治療疾病，已有1900多年歷史?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》是最早的中藥學著作，記錄了用烏頭治療受寒濕后膝關節(jié)疼痛或行走困難的案例，如“痛痹”。東漢的張仲景發(fā)明了烏頭湯（WTD）和桂枝芍藥知母湯（GSZMD）等治療關節(jié)疼痛的藥方。臨床研究證實，烏頭湯對寒濕痹阻型關節(jié)炎具有與MTX類似的療效。此外，與西藥的單一療法相比，烏頭湯與MTX或來氟米特（LEF）的組合療法可獲得更好的臨床效果。桂枝芍藥知母湯治療類風濕關節(jié)炎的療效與傳統(tǒng)改善風濕病情藥物相當或更優(yōu)，且不良反應更少。根據(jù)對13項隨機臨床試驗的系統(tǒng)評價和綜合分析，桂枝芍藥知母湯比常規(guī)西藥方案更有效，而且有且僅有兩項研究報道了與桂芍知母湯類藥物相關的不良事件。這些結果體現(xiàn)了中醫(yī)經(jīng)典藥方在治療類風濕性關節(jié)炎方面的價值。其他中藥復方，包括孫思邈提出的獨活寄生湯（DHJSD）和張元素的當歸拈痛湯（DGNTD），目前都已列入中國醫(yī)保藥品目錄。獨活寄生湯可以增強患者的健康，減輕關節(jié)炎癥狀；而當歸拈痛湯則適用于治療由濕熱引起的痹癥以及嚴重的多關節(jié)腫脹。由此可見，古代中醫(yī)將特定中醫(yī)癥狀/證型與相應的有效方劑關聯(lián)應用是很有意義的，且其療效亦在幾百年或幾千年的臨床實踐中被反復證實。盡管中醫(yī)理論和復方組方原則很難用當代科學術語來解釋，或者在某種程度上缺乏科學數(shù)據(jù)支持，但從實踐中得到的中醫(yī)經(jīng)驗已經(jīng)提供了寶貴的理論依據(jù)，特別是對于臨床難治性類風關患者，從臨床實踐中發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新抗風濕藥物意義重大。（二）整合傳統(tǒng)經(jīng)驗與現(xiàn)代技術目前，中醫(yī)對類風關的辨證治療尚未統(tǒng)一，古代中醫(yī)典籍和文獻中有關類風關辨證分型方法的描述或記載也很有限。這種情況給標準化診斷、治療類風關帶來了挑戰(zhàn)。迫切需要運用現(xiàn)代技術來闡明中醫(yī)治療的原理。通常，中藥復方由多味中藥按照君臣佐使的原則配伍而成。研究發(fā)現(xiàn)在中藥復方中含有多種化學活性成分會觸發(fā)多個分子靶點，對類風關患者產(chǎn)生協(xié)同治療作用。而應用新技術和方法除了可用于評價治療價值，更重要的是，可用于進一步完善復方組成，以更科學的方式提高療效同時減少藥物不良反應。典型例子是目前臨床上公認的中藥復方——雄黃青黛丹參方（RIF），雄黃青黛丹參方已被證明對急性早幼粒細胞白血病治療有效，并在分子、細胞和機體水平上確定了藥物的協(xié)同作用發(fā)生的機制，四硫化四砷被確定為雄黃青黛丹參方配方的主要有效成分，丹參酮和靛玉紅為佐劑。該研究例子的成功，為研究者利用多種前沿技術開展中醫(yī)復方抗關節(jié)炎的基礎和臨床研究提供了很好的思路。烏頭湯是治療痛痹最有效的復方之一，包含烏頭（AconitiRadix，Ac）、麻黃（EphedraeHerba，Ep）、白芍（PaeoniaeRadixAlba，Pa）、黃芪（AstragaliRadix，As）和甘草（GlycyrrhizaeRadix，Gl）五味中藥。其中，君藥為烏頭，研究表明去除這味藥后的組方較烏頭湯有效性明顯降低。但烏頭有毒，若使用不當，會引起嚴重不良反應，誘發(fā)嚴重心律失常和神經(jīng)毒性反應。因此，在烏頭湯中，麻黃和黃芪作為“臣藥”，增強Ac的抗關節(jié)炎效果，而白芍和甘草分別用作“佐藥”和“使藥”，可降低“君藥”的副作用。此外，烏頭湯藥方中建議用蜂蜜煎煮1~2h，進一步降低烏頭中烏頭生物堿的毒性。通過此五味藥的配伍，使該方在治療難治性類風濕性關節(jié)炎方面產(chǎn)生了協(xié)同作用（圖1）。臨床中醫(yī)生亦常在遵循烏頭湯的組方原則基礎上，進一步加減組方。以前的研究提出，關節(jié)康（GJK）是烏頭湯的改良方，其對實驗性關節(jié)炎大鼠的骨損傷具有顯著的保護作用，療效與MTX相當，但副作用少于MTX和烏頭湯。圖1

烏頭湯組方原則在采用中藥復方治療疾病的過程中，中醫(yī)生多通過對類風關患者進行辨證后開方，但辨證論治是相對主觀的，主要取決于醫(yī)生的經(jīng)驗。醫(yī)生需根據(jù)疾病不同階段的特點，對患者進行準確辨證分型，并個體化組方治療，以取得理想的治療效果。為提高辨證分型的準確性，目前已有文獻著眼于尋找類風關辨證分型的血清生物標志物。一項納入10篇文章包括77位健康志愿者及1150位寒證、熱證和氣血虧虛證的類風關患者的研究表明，證型分型與血清中某些特定生物標志物相關。不同中醫(yī)證型的患者，其體內(nèi)生物分子、蛋白質(zhì)和基因的表達是不同的，提示這些生物標記物具有進一步研發(fā)為類風關患者早期發(fā)現(xiàn)和精確辨證分型的潛力，有助于在生物學層面對類風關患者進行分類，幫助醫(yī)生選擇最佳的治療方案?？偠灾?，將傳統(tǒng)中醫(yī)治療手段和現(xiàn)代技術相整合治療類風關，有助于提高中醫(yī)辨證分型的科學化和中醫(yī)藥應用的全球化。三、類風關治療的中醫(yī)藥臨床研究進展（一）源自中藥復方的主要中成藥用于類風關的常見中藥復方主要有以下幾類：中醫(yī)經(jīng)典復方、中醫(yī)名家對經(jīng)典方的加減方、名家經(jīng)驗方，其中有一些復方已通過CFDA批準，研發(fā)為臨床治療類風關的中成藥。這些中成藥適應癥明確，臨床有效，對中醫(yī)生和西醫(yī)生均適用，且某些中成藥在藥典即有出售，易于購買，便于類風關患者自行服用。然而，目前仍缺乏中藥復方中成藥最優(yōu)化臨床選擇用藥方案，尤其對患者來說，尚缺乏自行選擇個體化抗關節(jié)中成藥的相關用藥指南。此外，未經(jīng)中醫(yī)培訓的西醫(yī)生，難以根據(jù)經(jīng)驗準確運用中醫(yī)辨證選用中成藥。另一方面，臨床常用的中成藥目前尚無大樣本臨床試驗數(shù)據(jù)證實其有效性和臨床療效，特別是基于隨機臨床試驗和個性化實效性隨機對照試驗的結果。近年來，越來越多臨床試驗在中國開展。根據(jù)2017年的中國國家醫(yī)保藥品目錄，數(shù)十種中成藥如痹祺膠囊、昆仙膠囊、益腎蠲痹丸、尪痹片、通痹膠囊、寒濕痹片、濕熱痹片等被用于治療類風濕性關節(jié)炎，且療效良好（表1）。此外，痹祺膠囊與MTX聯(lián)合用藥療效優(yōu)于痹祺膠囊或MTX單用，且痹祺膠囊能降低MTX的副作用，通過聯(lián)用達到了增效減毒的目的。對于非活動期類風關患者，2013年類風關中國專家共識推薦使用益腎蠲痹丸和尪痹片。多個臨床隨機試驗表明，益腎蠲痹丸可明顯改善早期、老年性類風關患者的臨床指標及骨侵蝕。尪痹片與MTX聯(lián)用可在較短時間內(nèi)緩解類風關患者癥狀，且療效優(yōu)于MTX和LEF的聯(lián)用。對于寒濕型的類風關人群，可選擇的中成藥有通痹膠囊和寒濕痹片。其中，通痹膠囊與MTX聯(lián)用治療年齡相關性類風關患者，療效優(yōu)于MTX單用且副作用更少。而寒濕痹片療效確切，具有胃腸道安全性等優(yōu)點，適合長期治療。對于濕熱型的類風關人群，可選擇的中成藥有痹腫消、濕熱痹片和熱痹康膠囊。表1

常用治療類風關經(jīng)典方劑和現(xiàn)代復方中成藥

（二）中藥單體/有效成分的主要中成藥在臨床常見的用于治療類風濕性關節(jié)炎的中成藥中，以中藥單體或有效成分為主要成分的中成藥應用最廣，其藥效佳，常與西藥聯(lián)合使用，產(chǎn)生協(xié)同治療效果。通過采用天然藥物化學中的分析方法，已鑒定出了許多具有抗炎作用的單體或活性成分，如雷公藤多苷、青藤堿（SIN）、芍藥苷、青蒿琥酯、黃芩素、毛蕊異黃酮苷、甘草查爾酮A、二氫楊梅素（DMY）、地榆素H-6、姜黃素、白芍總苷和東北土當歸（Araliacontinentalis）的乙醇提取物等。這些制劑中，雷公藤多甙片、正清風痛寧片和白芍總苷（TGP）膠囊在中國已被廣泛使用，療效顯著（表2）。這為類風關患者提供了更多的藥物選擇，尤其是不能耐受西藥副作用或西藥療效不佳的患者提供了新的治療機會。表2

治療類風關的中藥單體/活性成分的主要中成藥

雷公藤多甙是從衛(wèi)矛科植物雷公藤（TwHF）中提取的有效成分，含多種二萜內(nèi)酯、生物堿和三萜類成分及少量的糖苷成分。雷公藤多苷片的療效和安全性已在一些多中心隨機臨床試驗中得以驗證。2015年，進行了多中心、非盲的隨機臨床試驗，發(fā)現(xiàn)在治療活動期類風關患者控制疾病活動度方面，雷公藤多苷片單獨使用療效并不亞于MTX單用，且兩者聯(lián)合使用療效優(yōu)于MTX單用。這一發(fā)現(xiàn)引起了國際社會的廣泛關注，并發(fā)表在《風濕病年鑒》上。研究者系統(tǒng)回顧分析了2016年以前單用雷公藤治療類風關的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)雷公藤與改善風濕病情藥物相比，在ACR（美國風濕病學會）20和ACR50方面優(yōu)于改善風濕病情藥物。但既往研究表明，雷公藤會對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，因此使用雷公藤治療類風關時應關注患者，尤其是育齡期患者的生殖健康。課題組從20世紀90年代開始，一直致力于中藥青風藤中的有效單體化合物——青藤堿的抗關節(jié)炎作用與機制研究，并與中國湖南省正清制藥集團合作，成功研發(fā)了青藤堿制劑系列產(chǎn)品——正清風痛寧。對11篇隨機對照臨床試驗報告，共956例類風關患者，進行薈萃分析表明：正清風痛寧聯(lián)合MTX較單用MTX療效更佳，并且在控制藥物不良反應方面更優(yōu)。中國各地臨床醫(yī)生在學術期刊發(fā)表114篇文章評價正清風痛寧治療類風關的療效，共5566例，有效率達85.2%。有趣的是，與非甾體抗炎藥（NSAID）相比，幾乎沒有正清風痛寧服用后出現(xiàn)心血管副作用的臨床報道，這表明正清風痛寧避免了環(huán)氧合酶（COX）-2抑制劑引致心血管副作用的風險。白芍總苷膠囊自1998年起被中國國家食品藥品監(jiān)督管理局批準為緩解類風關的口服藥物。2017年，一篇針對8項隨機臨床試驗共1209名活動性類風關患者的系統(tǒng)評價結果表明，白芍總苷與改善風濕病情藥物聯(lián)用可提高類風關患者ACR20/50/70，且不良反應較少，認為這是一種有效的改善風濕病情藥物聯(lián)合用藥方案。但與雷公藤多苷片和正清風痛寧相比，白芍總苷的療效相對較弱，更適用于非活動期類風關患者。采用雷公藤多苷片、正清風痛寧和白芍總苷膠囊增強改善風濕病情藥物療效并降低毒性，從而治療類風關，這已在中國被廣泛認可。聯(lián)用MTX與中成藥治療，是早期類風關患者的合理選擇。此外，正清風痛寧和白芍總苷適用于類風關病程發(fā)展過程中的各個階段，且迄今為止少有副作用的報告。因此強烈建議將這兩種中成藥作為治療類風關可長期服用的基本藥物。四、中醫(yī)治療類風濕性關節(jié)炎的特點及科學依據(jù)（一）中藥與化學藥物治療機制的差異中草藥中提取的天然化學成分，其特性可能與化學合成藥物不同。中藥復方中含有的多種活性成分，通過多種藥物作用靶點和途徑，或化合物之間的相互作用，對疾病發(fā)揮協(xié)同治療作用。因此，希望研究者能夠從天然產(chǎn)物中分離出生物活性化合物、有效成分或復合物，將其進一步發(fā)展成可以治療人類疾病的天然藥物產(chǎn)品。這一策略已經(jīng)在化學合成藥物的新藥研發(fā)及制藥工業(yè)過程中得以證實。非甾體類抗炎藥物的酸性的基團附著在芳香族官能團上，主要分子靶點是環(huán)氧化酶（COX）。COX在細胞膜上，可誘導花生四烯酸（AA）形成促炎性細胞因子前列腺素。因此，該類藥物可有效抑制前列腺素E2（PGE2）的合成，明顯減輕炎癥和緩解疼痛。但是，在抑制炎癥介質(zhì)PGE2的同時，這類藥物同時降低前列環(huán)素（PGI）活性，破壞PGI和血栓素（TX）之間的平衡，從而導致心血管方面的副作用，這是該類藥物主要的副作用之一。且類風關患者經(jīng)常出現(xiàn)慢性多關節(jié)疼痛和炎癥反應，需要長期治療，甚至終生疼痛管理，而非甾體類抗炎藥主要緩解急性疼痛。青藤堿（SIN）是一種生物堿，其結構與嗎啡相似，但不具有成癮性。與COX抑制劑不同，青藤堿不僅抑制免疫相關細胞的活化和促炎性細胞因子的分泌，還能選擇性抑制前列腺素E2合成酶1（mPGES-1）進而抑制炎癥介質(zhì)抑制PGE2合成，故不影響PGI和TX之間的平衡，從而避免環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑導致的心血管副作用風險。mPGES-1是國際上抗炎新藥研究的熱點藥靶，但迄今尚無藥物面世。正清風痛寧是世界上首個被發(fā)現(xiàn)通過抑制mPEGS-1而治療類風濕病的藥物。此外，青藤堿能夠重建基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）之間的平衡而緩解關節(jié)炎癥狀，其療效與MTX相當。因此，青藤堿不僅是抗炎藥，還是改善疾病預后的天然改善風濕病情藥物（圖2）。圖2

青藤堿治療類風濕性關節(jié)炎的分子機制黃酮類化合物是最常見的酚類化合物，具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。許多具有生物活性的黃酮類化合物如甘草查爾酮、黃芩素和葛根素等，均具有很強的抗炎作用。因此，黃酮類化合物是發(fā)現(xiàn)抗炎和抗關節(jié)炎藥物的另一類潛在的天然化學物質(zhì)。例如，從顯齒蛇葡萄[

Ampelopsisgrossedentata

（Hand.-Mazz.）W.T.Wang]中分離出的類黃酮二氫楊梅素（DMY），可抑制純化的T淋巴細胞的IκB激酶β（IKK-β）-核因子B（NF-κB）信號通路活性、T細胞的激活及細胞因子的表達，更有趣的是，在IKK-βC46A小鼠身上，DMY的抗炎作用減弱了，與IKK-β激酶的Cys-46結合位點形成了共價結合，說明Cys-46是抑制IKK-β的一個新的藥物結合位點，具有IKK-β突變基因型的耐藥患者或許可以使用這種IKK-β抑制劑進行治療。由此可見，中醫(yī)藥是發(fā)現(xiàn)新藥的重要寶庫。除了作用于特定的有效靶點外，中醫(yī)學呈現(xiàn)出與化學藥物作用不同的有機的網(wǎng)絡整合調(diào)節(jié)體系。（二）中藥治療類風關的網(wǎng)絡整合調(diào)節(jié)作用隨著系統(tǒng)生物學的迅速發(fā)展，使得對生物個體及疾病的認識，從單一的“基因-靶點-藥物”模式向“系統(tǒng)-系統(tǒng)”的復雜模式轉(zhuǎn)變。前期研究發(fā)現(xiàn)，青附關節(jié)舒膠囊（QFGJS）能抑制促炎細胞因子的產(chǎn)生，促進抗炎細胞因子的產(chǎn)生，顯著抑制實驗性關節(jié)炎動物的急性炎癥。利用二維（2D）凝膠和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS/MS）技術，證實青附關節(jié)舒藥效主要與14種蛋白質(zhì)有關；其中Pgk1蛋白在調(diào)節(jié)新陳代謝中起關鍵作用，這為中藥復方聯(lián)合治療提供了實質(zhì)性支持。在服用黃連解毒湯的膠原誘導的大鼠關節(jié)炎模型血清樣本中鑒定出18個生物標記物，這些生物標記物參與多種代謝通路。此外，還發(fā)現(xiàn)該復方通過調(diào)節(jié)脂肪酸和花生四烯酸的代謝，從而逆轉(zhuǎn)類風關。黃連的主要成分黃連素（BBR）也被證實有治療類風關的作用，主要通過調(diào)節(jié)脂肪酸和膽固醇的合成通路，而向這兩個途徑中添加中間代謝產(chǎn)物后，其抗關節(jié)炎作用被抑制。綜上所述，細胞和器官水平的代謝調(diào)節(jié)是中藥治療類風關的關鍵機制。中藥復方口服后在消化系統(tǒng)中可能產(chǎn)生局部或系統(tǒng)性影響，因此腸道微生態(tài)必定在治療過程中起到中間調(diào)節(jié)的作用。腸道菌群的組成和功能是反映中醫(yī)整體觀念的關鍵指標。例如，黃芪多糖可分解成短鏈脂肪酸，進而發(fā)揮抗關節(jié)炎和抗炎作用，運用基因測序技術，進一步驗證和分析腸道菌群變化與中藥復方治療指標之間的相關性，揭示中藥復方抗關節(jié)炎的機制。近期研究發(fā)現(xiàn)，關節(jié)康是一個由五味中藥組成的經(jīng)驗方，可以顯著緩解關節(jié)炎大鼠的癥狀，預防骨侵蝕。該藥物還可以逆轉(zhuǎn)腸道菌群的失衡，這與促炎細胞因子受到抑制和骨保護機制的改善密切相關。因此，基于腸道菌群的宏基因組學關聯(lián)分析，對于深入認識中藥的整體調(diào)節(jié)機制和預測類風關治療的潛在靶點非常重要。此外，使用多組學技術的系統(tǒng)方法可以為醫(yī)學和藥學研究提供新的見解，尤其是旨在闡明具有多靶點特征的藥方所含多種成分的復雜分子機制的研究。例如，對治療類風炎的經(jīng)典方桂芍知母湯9種中藥，共637種化合物作用于1327個靶點進行關聯(lián)分析表明，可能參與了許多介導藥物作用的生物網(wǎng)絡。桂芍知母湯的治療作用可能源于所調(diào)節(jié)的FcεRI信號傳導通路、脂肪細胞因子信號傳導通路和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)，這些生理過程與介質(zhì)釋放、炎癥病理、抗原驅(qū)動的自身免疫反應、全身脂質(zhì)代謝和人體關節(jié)基質(zhì)降解密切相關。一項調(diào)查從具有靶點關聯(lián)網(wǎng)絡的表達譜中推斷出10個基因簇，證實GSZMD特異性靶點直接或間接與疾病基因相互作用，這些基因在免疫相關的生物過程中十分重要。進一步研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白脫乙酰酶（HDAC）1–熱激蛋白（HSP）90AA1–NF-κB2–IKK-β–TNF-α是該方發(fā)揮療效的主要效應通路?？梢?，通過“藥物靶點發(fā)現(xiàn)—網(wǎng)絡分析—實驗驗證”三步驟，能夠?qū)⒐鹬ι炙幹笢膹碗s作用機制逐步闡明。同樣，研究者通過對烏頭湯方藥靶點搜索和網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)，其抗關節(jié)炎作用與調(diào)節(jié)巨噬細胞CCR5信號途徑密切相關?？傊?，基于多組學技術的網(wǎng)絡藥理學方法是闡明復方治療作用機制的有效手段，不僅使得研究人員以科學的方式揭示中醫(yī)的奧秘，還可以推動中藥復方治療進入制藥工業(yè)的新領域，特別是作為治療難治性人類疾病的藥物。五、前景在過去的20年中，中醫(yī)藥取得了巨大的發(fā)展，其影響力從中國擴展到了世界。但是，要使中醫(yī)藥主流醫(yī)學所接受，成為國際主流的治療手段，還必須努力在中醫(yī)藥研究方面取得更多突破。實現(xiàn)這些目標，需要綜合運用中藥對類風關進行早期診斷和治療，鑒定出具有明確靶點和機制的有效新療法，并進行符合國際標準的隨機臨床試驗或個性化實效性隨機對照試驗（圖3）。圖3

中醫(yī)藥研究前景：從經(jīng)驗醫(yī)學循證治療的轉(zhuǎn)變（一）早期診斷和早期治療在初次就診時鑒定就診斷類風關，用副作用較小的藥物治療，抑制疾病發(fā)展，預防或延緩骨侵蝕。對于病情可能發(fā)展得更加嚴重的患者來說，早期診斷和治療尤其重要。最近，人工智能（AI）診斷和預測疾病風險的能力正在迅速發(fā)展。例如，研究者已經(jīng)開發(fā)出通過掃描視網(wǎng)膜圖像來預測眼部和心血管疾病風險的AI模型。假設隨著計算能力的提高和深度學習神經(jīng)網(wǎng)絡的改善，AI診斷將會改善類風關的療效。此外，已研發(fā)出可以從患者病歷、癥狀表現(xiàn)和臨床報告中自行分析數(shù)據(jù)的AI系統(tǒng)，有助于指導臨床醫(yī)師選擇正確的、個性化的治療方案。但是，AI診斷和治療尚不適合臨床使用。該領域的許多研究人員抱怨研究范圍還未得到足夠的擴展。例如，數(shù)據(jù)庫中沒有足夠的生物標志物來進行早期診斷和治療。因此，研究與創(chuàng)新相結合發(fā)現(xiàn)類風關生物標志物至關重要。前期研究表明，硫酸化IgGN-聚糖在類風濕性關節(jié)炎的預測和診斷中十分重要。已開發(fā)出一種新的TiO2多孔石墨碳（PGC）芯片，用于深度糖組學研究，并首次發(fā)現(xiàn)可用于區(qū)分類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和骨關節(jié)炎的功能性硫酸化聚糖。有趣的是，異常的IgG半乳糖基化與類風關患者體液免疫反應中失調(diào)密切相關，早于疾病發(fā)病而出現(xiàn)，提示IgGN-聚糖可能是類風關早期診斷的生物標志物。即便如此，早期類風濕性關節(jié)炎的特定生物標志物仍然不足，有效安全的藥物，尤其是用于早期治療的藥物，需求量很大。中藥的療效與改善風濕病情藥物相當，且副作用更少，或許能成為是早期類風濕性關節(jié)炎患者的首選藥物。（二）精確診斷和個性化治療個性化治療對類風關患者尤其重要。由于類風關的病因