化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析

化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析2024/3/27化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方，加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱之為藥物劑型。藥物劑型與臨床療效的關(guān)系非常密切，往往同一藥物制成不同的劑型，或相同的劑型而所用的輔料和制備工藝不同，其療效或毒副反應(yīng)會(huì)有明顯的差異。若劑型選擇不當(dāng)，處方工藝設(shè)計(jì)不合理、不僅影響產(chǎn)品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且還可能降低生物利用度與與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，滿足不同給藥途徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，是新藥研究與開發(fā)中的一項(xiàng)重要工作?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。藥物制劑設(shè)計(jì)的過程基本如下：(1)對(duì)處方前工作包括藥物的理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)有一個(gè)較全面的認(rèn)識(shí)。如果某些參數(shù)尚未具備而又是劑型設(shè)計(jì)所必須得，應(yīng)先進(jìn)行試驗(yàn)，獲得足夠的數(shù)據(jù)以后，再進(jìn)行處方設(shè)計(jì)；化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和治療需要，結(jié)合各項(xiàng)臨床前研究工作，確定給藥的最佳途徑，并綜合各方面因素，選擇合適的劑型；（3）根據(jù)所確定的劑型的特點(diǎn)，選擇合適于劑型的輔料或添加劑，通過各種測(cè)定方法考察制劑的各項(xiàng)指標(biāo)，采用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化法對(duì)處方和制備工藝進(jìn)行優(yōu)選。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（一）劑型的選擇要有依據(jù)每一種藥物都以一定的形式存在。它被賦予一定的劑型，由特定的途徑給藥，以特定的方式被吸收、分布、代謝、消除，到達(dá)作用部位后又以特定的方式和靶點(diǎn)作用，起到治療疾病的目的。藥物發(fā)揮治療作用的好壞不僅僅與藥物在到達(dá)靶部位后的藥理活性有關(guān)，與上述所有環(huán)節(jié)都密切相關(guān)。因此，在選擇劑型時(shí)主要考慮的因素為：化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則1．藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)藥物某些理化性質(zhì)可能對(duì)制劑質(zhì)量及制劑生產(chǎn)造成影響，包括原料藥的色澤、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光學(xué)異構(gòu)體、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油／水分配系數(shù)、溶劑化／或水合狀態(tài)等，以及藥物以固態(tài)和／或溶液狀態(tài)在光、熱、濕、氧等條件下的穩(wěn)定性情況。因此，應(yīng)根據(jù)劑型的特點(diǎn)及給藥途徑，對(duì)原料藥有關(guān)關(guān)鍵理化性質(zhì)進(jìn)行了解，并通過試驗(yàn)考察其對(duì)制劑的影響。譬如，藥物的溶解性可能對(duì)制劑性能及分析方法產(chǎn)生影響，是進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)需要考慮的重要理化性質(zhì)之一?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則原料藥粒度可能影響難溶性藥物的溶解性能。液體中的混懸性、制劑的含量均勻性，有時(shí)還會(huì)對(duì)生物利用度及臨床療效產(chǎn)生顯著影響。如果存在上述情況，則需要考察原料藥粒度對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。如果研究結(jié)果證明某些參數(shù)變異大，而這些參數(shù)對(duì)保證制劑質(zhì)量非常重要，這時(shí)，需要注意對(duì)原料藥質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善，增加這些參數(shù)的檢查并規(guī)定限度。對(duì)于影響制劑生物利用度的重要參數(shù)（如粒度、晶型等），其限度的制訂尚需要依據(jù)臨床研究的結(jié)果?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則藥物生物學(xué)性質(zhì)包括對(duì)生物膜的通透性，在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性，原料藥的吸收、分布、代謝、消除等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，藥物的毒副作用及治療窗等。原料藥生物學(xué)性質(zhì)對(duì)制劑研究有重要指導(dǎo)作用。對(duì)于口服吸收較差的藥物，通過選擇適當(dāng)?shù)闹苿┘夹g(shù)和處方，可能改善藥物的吸收。如藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示藥物口服吸收極差，可考慮選擇注射劑等劑型。緩釋、控釋制劑對(duì)藥物的半衰期、治療指數(shù)、吸收部位等均有一定要求，研發(fā)中需要特別注意?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則由此看來(lái)，藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)為劑型的選擇提供指導(dǎo)，同時(shí)也限定了劑型的選擇。比如：肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧具有較強(qiáng)的胃刺激性，不宜開發(fā)為胃溶性制劑，可考慮制成腸溶性制劑；一些頭孢類的抗生素穩(wěn)定性較差，在溶液狀態(tài)下易快速降解或產(chǎn)生高分子聚合物，因此不宜開發(fā)成大輸液。再如：從穩(wěn)定性角度考慮，并非所有的小針都適宜改為大輸液，有些藥物如穿琥寧，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在橋形共軛雙鍵、α、β不飽和內(nèi)酯鍵等，在水溶液中不穩(wěn)定，易變色降解，若將其更改為大輸液，一則需在處方中增加大量抗氧劑、螯合劑；二則增大了生產(chǎn)中的控制難度，如需保持充氮；三則最終產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差，導(dǎo)致貯存條件比較苛刻，有效期較短。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則再如：克拉維酸鉀是β一內(nèi)酸胺酶的抑制劑，與阿莫西林組成復(fù)方制劑，《美國(guó)藥典》（23版、24版）收載了片劑、干混懸劑、咀嚼片等多種劑型，唯獨(dú)沒有膠囊劑。原因是膠囊殼本身含水量需在13.0～14.0％范圍內(nèi)，若含水量太低，囊殼易脆裂；而克拉維酸鉀吸濕性很強(qiáng)，吸濕后又非常不穩(wěn)定，故含水量必須嚴(yán)格控制在1.5％以下，由此看來(lái)該復(fù)方不宜設(shè)計(jì)成膠囊劑。因此，在劑型設(shè)計(jì)前，應(yīng)對(duì)藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)做到心中有數(shù)。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則2．臨床治療的需要應(yīng)密切結(jié)合臨床治療的需要來(lái)選擇劑型。例如：搶救危重患者，急癥患者，或昏迷患者，可選擇速效劑型或非經(jīng)口服劑型，如注射劑、舌下片劑、氣霧劑等。藥物作用需要持久延緩的，則可用緩釋片劑、微型膠囊劑等長(zhǎng)效劑型。劑型還要與給藥途徑相適應(yīng)，經(jīng)胃腸道吸收的藥物選用各種口服劑型，如片劑、膠囊劑、散劑和內(nèi)服液體制劑等；不經(jīng)胃腸道給藥，包括注射給藥（各種注射劑型）、呼吸道給藥（吸入劑、氣霧劑）、皮膚給藥（洗劑、膏劑）、黏膜給藥（滴眼劑、膜劑）等?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則在這方面也存在較多的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。實(shí)例1：酒石酸美托洛爾（5mg／5ml），過去臨床使用的都是小容量注射針劑，阿斯利康公司進(jìn)口的也是2ml、5ml的小針。該藥的適應(yīng)證是：室上性快速型心律失常、急性心肌梗死患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛以及誘導(dǎo)麻醉或麻醉期間治療心律失常等，是用于心血管急癥治療的藥物，臨床上需要靜脈推注給藥，并需要血壓、心電圖監(jiān)測(cè)，如果改成氯化鈉和葡萄糖大輸液用靜滴給藥，顯然就不符合臨床用藥的需求?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則實(shí)例2：左卡尼汀是哺乳動(dòng)物能量代謝中必須的體內(nèi)物質(zhì)，對(duì)細(xì)胞中能量的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)起重要作用。其注射劑（規(guī)格：1g/5mL）的原發(fā)廠為意大利Sigma-TauPharmaceuticals，Inc.，適應(yīng)證為：①先天性代謝紊亂所致繼發(fā)性卡尼汀缺乏的急性和慢性治療。②腎病末期透析患者卡尼汀缺乏的防治。該藥物不適宜與氯化鈉或葡萄糖制成大輸液。因?yàn)椋郝阅I衰長(zhǎng)期透析（血透和腹膜透析）患者已基本喪失腎臟排泄功能，若在兩次透析之間攝水量增加，?？蓪?dǎo)致患者因心衰而死亡，故應(yīng)嚴(yán)格限制水的攝入。因此大輸液制劑會(huì)給醫(yī)師對(duì)于腎病末期患者控制水?dāng)z入、合理用藥帶來(lái)困難。另外，本品以鈉調(diào)節(jié)等滲，對(duì)于腎病末期的患者控制鋼的攝入也不利?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則實(shí)例3：噴霧劑是呼吸疾病常用的劑型，起效迅速，使用方便。但如果將其開發(fā)為陰道噴霧劑用于治療宮頸糜爛和陰道炎則不妥。由于盆底肌的作用，陰道口是閉合的，并且陰道前后壁緊貼，即陰道并非是一個(gè)空腔。因此，治療陰道炎時(shí)，噴出的藥物難以均勻分布到陰道前后左右四壁，難以發(fā)揮藥效。用噴霧劑治療宮頸疾病如宮頸糜爛時(shí)，則只能在醫(yī)院使用。醫(yī)師將窺鏡置入患者陰道，暴露宮頸，將藥物噴于病變部位?；颊邿o(wú)法自行用藥，因此依從性較差?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

實(shí)例4：氟喹諾酮類緩釋制劑的問題。氟喹諾酮類藥物為近20年來(lái)發(fā)展極為迅速的抗感染藥物之一，療效顯著、安全性好，在臨床廣泛用于治療各系統(tǒng)的細(xì)菌感染性疾病。此類藥物現(xiàn)已發(fā)展到第四代，抗菌譜在不斷擴(kuò)大，作用在不斷加強(qiáng)，劑型也多種多樣，應(yīng)用范圍在不斷拓展。隨著20O2年FDA批準(zhǔn)拜耳公司研發(fā)的鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片（CiproXR500mg、10OOmg）的上市，氟喹諾酮類緩釋制劑的開發(fā)逐漸成為國(guó)內(nèi)外（特別是國(guó)內(nèi)）關(guān)注的熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)也有多個(gè)單位陸續(xù)研究了氟喹諾酮類藥物的緩釋制劑，如鹽酸環(huán)丙沙星緩釋片、氧氟沙星緩釋片、鹽酸左氧氟沙星緩釋片等?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則但是，研制單位在研究開發(fā)這類藥物緩釋制劑之前，未對(duì)國(guó)外批準(zhǔn)的這類制劑進(jìn)行較為深入的調(diào)研，不了解這類制劑開發(fā)的思路和應(yīng)注意的問題，使得設(shè)計(jì)的制劑不合理?，F(xiàn)具體分析如下：化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（1）緩釋制劑研發(fā)的目的通常為在不降低療效的前提下減少給藥次數(shù)，使血藥濃度更加平穩(wěn)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。經(jīng)典的緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特點(diǎn)為降低普通制劑的血藥濃度峰值（Cmax），時(shí)量曲線下面積（AUC0-24）與普通制劑等效，而濃度依賴性抗感染藥物的療效與血藥濃度呈正相關(guān)。因此，喹諾酮這類濃度依賴性抗感染藥的臨床用藥方案是為了較快獲得較高的血藥峰濃度，以期較好的臨床療效并不易引發(fā)耐藥?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則正是基于上述考慮，德國(guó)拜爾公司申報(bào)FDA的CiproXR的處方設(shè)計(jì)與經(jīng)典的緩釋制劑不同，而是一雙層薄膜衣片，含有速釋和控釋兩層。其中速釋部分約占總劑量的35％，控釋部分約占總劑量的65％。另外，含有兩種類型的環(huán)丙沙星，即鹽酸環(huán)丙沙星和水合環(huán)丙沙星，這兩種類型的環(huán)丙沙星在每一層的比例不同。以規(guī)格為500mg的為例，其中287.5mg為鹽酸環(huán)丙沙星形式，212.6mg為水合環(huán)丙沙星形式?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（2）藥代動(dòng)力學(xué)／藥效動(dòng)力學(xué)（PK／PD）研究顯示，因CiproXR處方中加入了速釋成分，故達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)服用CiproXR500mg每日1次的AUC與服用普通片250mg每日2次的AUC基本等效，服藥后第1天和第5天的Cmax與普通片相比較，CiproXR較普通片分別高35％和37％。CiproXR給藥后以原型排泄到尿中的總量，與普通片每日二次給藥相當(dāng)。但給藥后12h尿液中濃度顯著高于普通片。正是這些獨(dú)特的處方設(shè)計(jì)、PK／PD研究數(shù)據(jù)以及III期臨床研究的結(jié)果支持了CiproXR治療單純性尿路感染的適應(yīng)證，CiproXR500mg可在不降低療效的前提下減少每日給藥次數(shù)?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則(3)抗感染藥物不同于其他藥物，使用不當(dāng)會(huì)引發(fā)耐藥性，限制臨床使用。濫用和小劑量接觸是引起耐藥性的主要因素。緩釋制劑的釋放行為和體內(nèi)藥物代謝過程明顯不同于普通制劑，組織內(nèi)藥物濃度較低，甚至不能達(dá)到臨床治療所需要的沖擊濃度和／或殺菌濃度，而是長(zhǎng)期處于抑菌濃度的范圍，易于誘導(dǎo)耐藥性的產(chǎn)生。因?yàn)閲?guó)內(nèi)申報(bào)的氟喹諾酮類緩釋制劑，絕大多數(shù)處方中全部成分都是緩釋的，通常會(huì)降低Cmax，無(wú)法滿足臨床治療的要求，同時(shí)存在引發(fā)耐藥性的問題。因此，建議濃度依賴性抗感染藥物在開發(fā)緩釋制劑時(shí)需特別慎重?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則3．臨床用藥的安全性和順應(yīng)性藥品作為一種特殊的商品，其使用的安全性和順應(yīng)性也是劑型選擇中需要關(guān)注的問題。如：長(zhǎng)效緩釋劑型可以使短效藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)起作用，維持平穩(wěn)的血藥濃度，減少服藥次數(shù)；局部吸收全身作用的劑型，如口腔、鼻腔等腔道黏膜給藥和透皮吸收的劑型可以減少藥物對(duì)胃腸道的刺激，或避免首過效應(yīng)；靶向制劑利用載體將藥物導(dǎo)向病灶器官，能增加療效，減少全身毒副作用；口服溶液、泡騰片、分散片等可便于老年、兒童及吞咽困難的患者服用。這些選擇都可以提高患者臨床用藥的安全性和順應(yīng)性?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

在這方面存在的主要問題如下：如：將氟隆諾酮類藥物中光毒性最強(qiáng)的品種——司帕沙星作成滴眼劑，這顯然是不合理的。據(jù)報(bào)道，美國(guó)司帕沙星全身用藥；臨床試驗(yàn)1585例中就有126例（7.9％）發(fā)生了嚴(yán)重的光毒性反應(yīng)，有的口服一次即可發(fā)生。為此FDA已向醫(yī)師發(fā)出警告，并在說明書中注明本品限用于：①院外獲得性肺炎感染；②慢性支氣管炎急性發(fā)作。還注明在用藥期間及停藥后5天內(nèi)要避免接觸目光及紫外光，且發(fā)生光毒性反應(yīng)的患者在癥狀未恢復(fù)及癥狀消失后5天之內(nèi)仍不能接觸目光及紫外光，以免光毒性再次發(fā)生。鑒于以上原因，該品作成滴眼劑局部使用，安全性是無(wú)法保證的。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則又如，口腔崩解片即在口腔內(nèi)可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片劑，患者不需水或只需極少量水可將藥物順利服下。主藥既可為水溶性藥物也可為難溶性藥物。由于本類制劑無(wú)需以水送服，為達(dá)到較好的崩解效果，一般要求主藥含量要小，總片重也應(yīng)較小。但對(duì)于解熱鎮(zhèn)痛藥和抗感染藥來(lái)說，其本身給藥劑量較大，且大多味苦，在處方設(shè)計(jì)中需加入大量高效崩解劑和矯味劑，就會(huì)增大片重，這樣在口腔有限的唾液量情況下，反而增加了患者用藥的不方便?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則再如，為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的做法也是不宜提倡的。如氟康唑、替硝唑等小容量注射劑已上市，而且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用廣泛而方便，有的廠家卻擬開發(fā)其粉針劑。研究過程中為使藥物溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的pH值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時(shí)加入一定量的5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)pH值。這一過程必然造成臨床使用的復(fù)雜性，這不僅僅是使主藥溶解的物理過程，還包含了中和反應(yīng)等化學(xué)過程，這種復(fù)雜的過程不但增加了醫(yī)師、護(hù)土的工作量，而且會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則4．工業(yè)化生產(chǎn)的可行性重點(diǎn)討論注射劑滅菌工藝的問題。1962年美國(guó)實(shí)施GMP以后的10多年間，無(wú)菌藥品領(lǐng)域發(fā)生了多起觸目驚心的注射劑污染事件；僅1971年3月就在7個(gè)州8家醫(yī)院發(fā)生了405起敗血癥事件。30多年過去了，注射劑染菌所致的藥難事件降臨我國(guó)，2006年8月，“欣弗”事件，涉及十幾個(gè)省，160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡。如上所述引發(fā)藥害事件的產(chǎn)品均通過了無(wú)菌檢查。注射劑的無(wú)菌保障問題成為公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則注射劑劑型的選擇除了要考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應(yīng)性，此外，還特別要考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。注射劑包括大容量注射劑、粉針劑和小容量注射劑，在選擇劑型時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注制劑的無(wú)菌保證水平問題。換句話說就是，應(yīng)優(yōu)先選擇無(wú)菌保證水平高的劑型。如果某主藥可以制成無(wú)菌保證水平高的劑型，而選擇無(wú)菌保證水平低的劑型，則應(yīng)視為劑型選擇不合理。在給藥途徑一致的情況下，劑型的選擇以盡可能安全為原則?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則如果主藥在水溶液中穩(wěn)定性較好，同時(shí)又可以耐受濕熱滅菌，則適于開發(fā)成小容量注射劑或大容量注射劑；其采用的滅菌方式的無(wú)菌保證值應(yīng)在6以上（微生物殘存概率＜10-6)。如果主藥在水溶液中穩(wěn)定，但不能耐受濕熱滅菌，則不宜開發(fā)成大容量注射劑，可以開發(fā)成小容量注射劑或凍干粉針劑；但應(yīng)注意設(shè)備和容器等的滅菌，以及凍干機(jī)、灌裝和封口的環(huán)境等，即通過無(wú)菌制造工藝確保產(chǎn)品達(dá)到無(wú)菌要求；無(wú)菌制造工藝的無(wú)菌保證值通常不超過3（微生物殘存概率＜10-3）。如果主藥在水溶液中不穩(wěn)定，則不宜開發(fā)成小容量注射劑、大容量注射劑和凍干粉針劑，可以開發(fā)成無(wú)菌分裝的粉針劑；其無(wú)菌保證值通常不超過3。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

終端滅菌工藝的無(wú)菌保證值可達(dá)6以上，而無(wú)菌制造工藝的無(wú)菌保證值通常不超過人如果改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換），不但應(yīng)證明變更后的劑型在安全、有效和質(zhì)量可控性方面更具優(yōu)勢(shì)，而且其無(wú)菌保證水平也不能降低。以高危品種鹽酸多巴胺葡萄糖注射液為例：化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則HONH2HOHCL化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則主藥和葡萄糖配伍不穩(wěn)定，易發(fā)生Maillard反應(yīng)；大輸液的高溫滅菌可加速縮合反應(yīng)。生產(chǎn)過程中為降低有關(guān)物質(zhì)的含量，采用降低滅菌條件的工藝則可能帶來(lái)安全性隱患。由此，鹽酸多巴胺選擇大容量注射劑這一劑型，從工業(yè)化生產(chǎn)的可行性角度分析是不合理的。綜上所述，劑型設(shè)計(jì)是一個(gè)復(fù)雜而細(xì)致的研究過程，受多方面因素的影響。確定劑型前，應(yīng)充分調(diào)查研究，了解藥物的療效和毒副反應(yīng)，明確臨床用藥的要求，考察新藥的理化性質(zhì)，選擇適宜的輔料，通過處方的篩選與詳細(xì)的對(duì)比研究，才能使開發(fā)的劑型達(dá)到有效性、安全性、穩(wěn)定性和適用性的高度統(tǒng)一。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（二）輔料的篩選要優(yōu)化1．主藥與輔料的相容性要進(jìn)行研究全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物在進(jìn)行處方的篩選、研究時(shí)，應(yīng)重視主藥與輔料相互作用的考察。輔料應(yīng)為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應(yīng)；無(wú)生理活性；不影響主藥含量測(cè)定；對(duì)藥物的溶出和吸收無(wú)不良影響。根據(jù)以上原則，我們?cè)谶x擇輔料時(shí)，首先要進(jìn)行主藥與輔料的相容性研究?？赏ㄟ^前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則比如：四環(huán)素用磷酸氫二鈣作輔料，生成難以吸收的鈣一四環(huán)素配合物，降低生物利用度。再如：地氯雷他定含有叔氨基，顯弱堿性，與偏酸性輔料（如檸檬酸、乳糖、硬脂酸、聚維酮、交聯(lián)聚維酮、苯甲酸鈉等）之間存在相互作用，在高溫、高濕條件下，容易降解、變色；另外，阿昔洛韋是一種抗單純瘧疾病毒的開糖環(huán)核苷類藥物?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則臨床上用于治療皰疹性角膜炎，生殖器皰疹、全身帶狀皰疹及皰疹性腦炎。其小針劑穩(wěn)定性良好，有的單位將其改成葡萄糖的大輸液時(shí)，采用HPLC法檢測(cè)，就發(fā)現(xiàn)與葡萄糖有關(guān)物質(zhì)重疊處的雜質(zhì)峰增加較快，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)是阿昔洛韋分子中的氨基與葡萄糖的醛基，在高溫條件下發(fā)生了Maillard縮合反應(yīng)，且這種縮合物會(huì)促使葡萄糖向5-羥甲基糠醛轉(zhuǎn)化，增加了降解產(chǎn)物的發(fā)生率?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則下面是幾種常用輔料在制劑處方篩選過程中應(yīng)該注意的配伍禁忌問題：(1)羧甲基纖維素鈉：以其增黏的特性，廣泛應(yīng)用于口服和局部用藥物制劑。但其與強(qiáng)酸溶液、可溶性鐵鹽以及一些其他金屬如鋁、汞和鋅等有配伍禁忌。在乳膏劑配方中，如果其他物料含的可溶性鐵鹽超標(biāo)，會(huì)引起乳膏顏色的改變；在制劑中如與95％的乙醇混合時(shí)，會(huì)產(chǎn)生沉淀；另外，羧甲基纖維素鈉吸濕性較強(qiáng)，制備對(duì)水敏感的藥物片劑時(shí)需要慎重使用?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則(2)低取代羥丙纖維素：主要應(yīng)用于片劑和膠囊劑的崩解劑和片劑的或合劑。但低取代羥丙纖維素與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng)，因此片劑處方中如含有堿性物質(zhì)在經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間的貯藏后，崩解或溶出時(shí)間有可能延長(zhǎng)。當(dāng)原料藥為堿性物質(zhì)且處方中有低取代羥丙纖維素時(shí)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)穩(wěn)定性試驗(yàn)中崩解時(shí)限和溶出度的考察?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則(3)羥丙甲纖維素：在口服和局部用制劑中得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用，但其和一些氧化劑有配伍禁忌；另由于羥丙甲纖維素為非離子化合物，因此與金屬鹽或離子化有機(jī)物可形成不溶性沉淀；另外其在眼科滴眼劑中作為增黏劑時(shí)，因其水溶液易受微生物的侵襲，因此貯藏時(shí)應(yīng)加入抑菌劑，抑菌劑以苯扎氯銨為最好。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（4）硬脂酸鎂：作為片劑和膠囊劑的潤(rùn)滑劑而廣泛應(yīng)用。但由于其呈疏水性并能阻滯藥物從固體劑型中溶出，因此在處方中應(yīng)盡量使其濃度降至最低。尤其是在直接壓片處方中，硬脂酸鎂的使用量不得超過0.5％，否則會(huì)使片劑產(chǎn)生軟化效應(yīng)；在硬脂酸鎂和片劑顆?；旌蠒r(shí)，混合時(shí)間增加會(huì)引起片劑溶出速度和破脆強(qiáng)度降低，因此混合時(shí)間應(yīng)謹(jǐn)慎控制；由于硬脂酸鎂與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和鐵鹽有配伍禁忌，故在含有阿司匹林、一些維生素、大多數(shù)生物堿鹽的藥物制劑中不得使用?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則(5)乳糖：作為片劑和膠囊劑的填充劑或稀釋劑。但其與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應(yīng)，因此以阿司匹林、茶堿、青霉素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應(yīng)避免使用乳糖。另外，酸性較強(qiáng)的藥物，如對(duì)氨基水楊酸鈉、水楊酸鈉等能使淀粉膠化而影響制劑的崩解性能，因此酸性較強(qiáng)的藥物應(yīng)盡量避免使用淀粉；糊精在藥物檢測(cè)中影響藥物提取以至干擾其含量測(cè)定，故含量較低的藥物制劑應(yīng)慎重使用?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則對(duì)于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)的，應(yīng)進(jìn)行相容性研究。如對(duì)于固體口服制劑：可選若干種輔料，對(duì)輔料用量較大的（如填充劑等），用主藥：輔料=1：5比例混合，對(duì)輔料用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），用主藥：輔料=20：1比例混合，取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500Lux)、高溫（60℃）、高濕（90％±5％）條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別作平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料的影響?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則如條件允許可用熱分析（DTA或DSC）等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。如：頭孢拉定胺粉針劑在處方篩選中，曾對(duì)以下輔料：①N-甲基葡胺；②三羥甲基氨基甲烷；③磷酸鈉；④無(wú)水碳酸鈉進(jìn)行了相容性研究，經(jīng)DTA試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢拉定胺只能與無(wú)水碳酸鈉配伍（二者混合的DTA曲線有頭孢拉定胺的特征放熱峰）?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

2．輔料的篩選要擇優(yōu)（1）要符合藥物臨床治療的需要輔料的選擇首先考慮要符合藥物的臨床治療需要。例如：某一新輔料可用作崩解劑、貼膜劑和緩、控釋制劑的骨架材料的輔料，可明顯地提高難溶性藥物的生物利用度，但用在二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物的處方中采用這一輔料作崩解劑就明顯地缺乏合理性了。因?yàn)檫@類藥物存在作用快，易產(chǎn)生反射性心動(dòng)過速，誘發(fā)心肌缺血等缺點(diǎn)，所以臨床上主要使用緩釋劑型。而這一新輔料恰恰是會(huì)加速溶出，使達(dá)峰時(shí)間、達(dá)峰濃度明顯增高，加重這類藥物的不良反應(yīng)的。所以輔料的篩選首先考慮要符合藥物的臨床治療需要?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則再如：透皮吸收促進(jìn)劑是指能夠滲透進(jìn)入皮膚降低藥物通過皮膚阻力的材料，可以輔助藥物穿過角質(zhì)層、擴(kuò)散通過皮膚，由毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)。主要應(yīng)用于透皮吸收給藥制劑（TDDS），達(dá)到局部用藥全身起效的作用，發(fā)揮全身系統(tǒng)治療作用。主要包括有機(jī)醇類、酯類、月桂氮卓酮、表面活性劑、萜烯類等。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)新劑型和新給藥系統(tǒng)的研究越來(lái)越深入，透皮給藥制劑因其臨床順應(yīng)性好而受到廣泛關(guān)注，相關(guān)研究較多，透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用也相應(yīng)的越來(lái)越受重視?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

但也發(fā)現(xiàn)透皮吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用似有泛濫之勢(shì)，在部分普通的局部用藥局部起效的皮膚外用制劑的處方設(shè)計(jì)中也屢屢使用了透皮吸收促進(jìn)劑，如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進(jìn)入體內(nèi)大循環(huán)。因此在處方中不宜加入透皮滲透促進(jìn)劑，以避免由于主藥的吸收增加，而引發(fā)臨床使用上的安全性隱患。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（2）要符合劑型的特點(diǎn)和要求如：自20世紀(jì)90年代末期以來(lái)，國(guó)內(nèi)分散片的研究正在形成高潮。分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物，不適用于毒副作用較大、安全系數(shù)較低的易溶于水的藥物。因此這類劑型的開發(fā)應(yīng)該是有選擇的，不是所有普通片劑都能盲目地一哄而上，改變成分散片。按《中國(guó)藥典》20O5版附錄的定義，分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。但在很多研究資料的處方設(shè)計(jì)與輔料的篩選中卻未能突出分散片的特點(diǎn)，經(jīng)對(duì)研究資料進(jìn)行分析，認(rèn)為主要存在問題為：化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

①?zèng)]有選用優(yōu)質(zhì)的崩解劑。優(yōu)質(zhì)的崩解劑一般指溶脹度大于5ml／g的輔料，如羧甲基淀粉鈉（CMS－Na）、低取代羥丙基纖維素（LS－HPC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na）等，一般不宜選用溶脹度較小的淀粉、微晶纖維素、天然黏土硅膠鋁鎂等。據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，在研究資料中，選用以上優(yōu)質(zhì)崩解劑的不足50％?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則②沒有選用親水性的黏合劑。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、羥丙基纖維素（HPMC）等均為系水性的黏合劑，用其醇水溶液制成顆粒后，顆粒表面變?yōu)橛H水性，壓片后，水分易濕潤(rùn)，透入，使片劑崩解速度加快，也有利于藥物的溶出。一般情況下，不宜采用淀粉漿作黏合劑。而在研究資料中，有近10％的品種是以淀粉漿作黏合劑，因此在不同程度上影響了這一劑型的崩解效果。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則③沒有選用適宜的助流劑。據(jù)研究報(bào)道，粉末流動(dòng)性是固體藥物制劑工藝中一項(xiàng)重要的性質(zhì)。近年來(lái)，分散片廣泛采用微粉硅膠等作為助流劑，可在制粒壓片或粉末直接壓片中有效地改善顆?；蚍勰┑牧鲃?dòng)性，同時(shí)硅膠表面的硅酸基吸附藥物后能顯著提高難溶性藥物的崩解與溶出速率。但在研究資料中，僅有5％的品種，在處方中加入了助流劑。以上的實(shí)例都說明了根據(jù)劑型的要求，選擇適當(dāng)?shù)妮o料，對(duì)確保制劑的質(zhì)量和安全、有效性是十分重要的?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（3）要研究輔料理化性質(zhì)對(duì)制劑的影響輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，主要包括：分子量及其分布、黏度、粒度及分布、流動(dòng)性、水分、pH等。例如：稀釋劑的粒度。密度變化可能對(duì)固體制劑的含量均勻性、體外溶出速率產(chǎn)生影響。如淀粉的粒度與壓成片劑的孔隙率和透水性有關(guān)，一般粒度大，片劑的孔隙率大，透水性強(qiáng)，崩解或溶出決?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則對(duì)于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對(duì)藥物的釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來(lái)源有關(guān)。因此，需根據(jù)制劑的特點(diǎn)及藥品的給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質(zhì)量的輔料理化性質(zhì)，必要時(shí)應(yīng)制訂相應(yīng)的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并注意選擇適宜的供貨來(lái)源，保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（4）要關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素在處方的篩選過程中，同大多數(shù)藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經(jīng)常關(guān)注可能發(fā)生的不安全因素?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則如：聚乙烯吡咯烷酮（聚維酮，PVP）廣泛用作片劑的輔料，常作為黏合劑，崩解劑、包衣薄膜材料，此外在混懸劑中也常用作助懸劑。該輔料早已收載于BP，USP和CP。近期，有些研制單位在將小針改為大輸液的過程中，在處方中加入PVP以達(dá)到增容、穩(wěn)定，防止藥物結(jié)晶析出的目的。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，美國(guó)FDA于1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有PVP的產(chǎn)品全部召回。理由是靜脈注射劑中的PVP妨礙凝血過程，在輸血或配血中影響血型的鑒定，存在不安全的隱患。對(duì)此建議：在注射劑中禁用PVP?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則又如：大輸液中用甘露醇、木糖醇等作等滲調(diào)節(jié)劑的問題。由于甘露醇、山梨醇主要經(jīng)腎臟排泄，不能排除此類物質(zhì)會(huì)在腎小管局部濃縮形成滲透壓梯度而導(dǎo)致利尿及對(duì)腎臟的損害的可能性。而且此類物質(zhì)都有利尿作用，可促進(jìn)水、鈉、氯、鉀等排泄，因而與某些藥物合用制成大輸液不清楚是否會(huì)因其利尿作用而改變?cè)兴幬锏捏w內(nèi)代謝過程，進(jìn)而影響到藥物的療效或安全性。故以此類物質(zhì)作為滲透壓調(diào)節(jié)劑可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)。如必須使用，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的研究證明該類物質(zhì)對(duì)動(dòng)物腎臟酶以及腎組織的影響，臨床試驗(yàn)中也需要進(jìn)行相應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用研究，以確保產(chǎn)品的安全有效

化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則服用制劑作為直接用于眼部發(fā)揮治療作用的無(wú)菌制劑，它的安全性一直為人們所關(guān)注。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)使用的眼用制劑大多數(shù)為多劑量包裝，制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的微生物污染，從而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止服用制劑在使用中被微生物污染，大部分服用制劑（包括抗生素類）中都添加了抑菌劑。常用的抑菌劑在超過一定濃度時(shí)，對(duì)眼組織細(xì)胞都具有一定的損害作用。隨著臨床用眼用制劑的不斷增加，其所含抑菌劑對(duì)眼表功能的損害，也逐漸引起眼科臨床和藥物研發(fā)人員的重視。因此，抑菌劑的正確選擇和合理使用是保證眼用制劑安全性的關(guān)鍵問題。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則3．輔料的來(lái)源要規(guī)范我國(guó)對(duì)藥用輔料實(shí)行注冊(cè)審批管理。下面將2005年SFDA出臺(tái)的“藥用輔料管理辦法”（試行）（征求意見稿）以及藥審中心對(duì)于藥用輔料的相關(guān)審評(píng)要求綜述如下：(1)要提供所用輔料的合法來(lái)源原則上制劑中所使用的輔料應(yīng)為國(guó)家有關(guān)主管部門（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門以及原衛(wèi)生行政部門）批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥用輔料?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則國(guó)產(chǎn)輔料：提供批準(zhǔn)生產(chǎn)的證明文件、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)單位的出廠檢驗(yàn)報(bào)告書或申報(bào)單位自檢報(bào)告。進(jìn)口輔料：提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告書或生產(chǎn)單位自檢報(bào)告。藥物制劑中使用未經(jīng)國(guó)家有關(guān)主管部門批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應(yīng)按新輔料申報(bào)注冊(cè)，獲得批準(zhǔn)后方可使用?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則①申報(bào)單位使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，若僅供自己申報(bào)的制劑品種使用，在申請(qǐng)；臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》及口岸藥檢所檢驗(yàn)報(bào)告，但申報(bào)單位須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原生產(chǎn)廠家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)）及申報(bào)單位的自檢報(bào)告。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料需獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口后，方可用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則②對(duì)于制劑中常用、已收載于國(guó)外藥典，但國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)輔料，藥物制劑中若需使用，申報(bào)單位可參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并在充分考慮安全性問題的前提下，可用于；臨床前研究及臨床樣品的制備。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準(zhǔn)生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則③一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國(guó)藥典和國(guó)內(nèi)藥用標(biāo)準(zhǔn)中均未收載，國(guó)內(nèi)也無(wú)正式批準(zhǔn)的藥用規(guī)格產(chǎn)品。藥物制劑中若使用這類輔料，應(yīng)提供上市產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)，在制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。但在制劑被批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得注冊(cè)批準(zhǔn)。④口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合國(guó)家食品標(biāo)準(zhǔn)要求的食品添加劑。外用制劑中使用的輔料，若暫無(wú)藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國(guó)家化妝品標(biāo)準(zhǔn)要求的輔料?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則

⑤已被批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，如應(yīng)用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植人等制劑，申報(bào)單位應(yīng)提供此種輔料可用于注射等給藥途徑的依據(jù)，并建議在充分考慮安全性的前提下制訂其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)需做進(jìn)一步精制處理?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（2）對(duì)一些輔料品種尚需制訂內(nèi)控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原有地方標(biāo)準(zhǔn)的輔料品種，建議參照現(xiàn)行版的國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，增加切實(shí)可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。如一些脂質(zhì)體、乳劑等的研制中通常會(huì)使用到較特殊的輔料，例如天然卵磷脂、合成卵磷脂等。對(duì)于卵磷脂，國(guó)內(nèi)于1977年批準(zhǔn)了地方標(biāo)準(zhǔn)，其中僅對(duì)酸值、皂化值、碘值、水分、含氮量及含磷量進(jìn)行了控制，但經(jīng)過20多年的研究，國(guó)內(nèi)外對(duì)磷脂的質(zhì)量控制都有了一定的認(rèn)識(shí)，尤其是進(jìn)口輔料的質(zhì)量控制有了明顯提高，例如增訂了溶血性磷脂酸膽堿及磷脂酸乙醇胺等檢查項(xiàng)目。見表1：化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析表1蛋黃卵磷脂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較檢測(cè)項(xiàng)目口服國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)地方注射用標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口注射用標(biāo)準(zhǔn)性狀黃色至棕褐色黏稠育狀物類白色或淡黃色黃色塊狀物酸值不大于20不大于4.07～10碘值40～6060～7065～73氮1.2％～2.0％1.70％～1.95％1.75％～1.95％磷不少于2.6％3.5％～4.1％3.5％～4.1％過氧化物無(wú)無(wú)有溶血性磷脂酸膽堿無(wú)無(wú)不得過3.5％重金屬無(wú)無(wú)不得過50ppm細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o無(wú)不得過6EU／g磷脂酸膽堿無(wú)無(wú)72.0％～85.0％磷脂酸乙醇胺無(wú)無(wú)5.0％～10.0％化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則由于輔料的質(zhì)量影響到最終產(chǎn)品質(zhì)量，故提請(qǐng)申報(bào)單位關(guān)注所用輔料的質(zhì)量控制，建議在地方標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品控制的需要，建立切實(shí)可行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)已收入國(guó)外藥典的輔料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)可參照國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)制訂，但應(yīng)對(duì)不同生產(chǎn)工藝可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行分析，必要時(shí)增加檢查項(xiàng)目。對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典均未收載，但在上市制劑中已使用的輔料，制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有詳細(xì)的制訂的依據(jù)，應(yīng)對(duì)輔料生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)進(jìn)行分析，對(duì)有害有毒雜質(zhì)應(yīng)制訂嚴(yán)格的控制方法?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑等制劑的，應(yīng)在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中增加檢查項(xiàng)目或提高相關(guān)的限度要求。對(duì)這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，建議經(jīng)省級(jí)藥檢所復(fù)核?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則(3)對(duì)一些特殊情況，需考慮在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)輔料做相應(yīng)要求。例如靜脈輸液劑中將氯化鈉或葡萄糖等作為等滲調(diào)節(jié)劑，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定其含量及鑒別?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則4.輔料的用量要合理應(yīng)了解輔料用于已上市產(chǎn)品的給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對(duì)某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無(wú)文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證這些輔料在所選用量下的安全性。對(duì)于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則制劑中輔料一般不應(yīng)顯示藥理活性，對(duì)具有一定藥理活性的輔料，如：抗氧劑L-半胱氨酸（參與細(xì)胞的還原過程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）；穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用）應(yīng)明確其不顯示藥理活性的量，其用量應(yīng)控制在該量之下?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則又如：在靜脈注射劑中常使用的金屬離子絡(luò)合劑依地酸二鈉（DisodiumEdetate，又名乙二胺四醋酸二鈉鹽）及依地酸二鈉鈣（CalciumDisodiumEdetate，又名乙二胺四醋酸鈣二鈉鹽）。因有關(guān)于依地酸二鈉可與鈣離子結(jié)合生成可溶的絡(luò)合物引起鈣離子減少的報(bào)道，因此，靜脈制劑中使用依地酸二鈉有可能會(huì)導(dǎo)致血鈣的下降。故需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中依地酸二鈉的用量?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則從FDA輔料數(shù)據(jù)庫(kù)得知：有27個(gè)靜脈注射小針中EDTA－2Na的參考用最為0.005％～0.2％，2個(gè)靜脈注射小針中EDTA－2Na（無(wú)水物）參考用量為0.01％～0.5％，20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中EDTA-2Na參考用量為0.00368％～1.0％。建議：靜脈給藥制劑，尤其是輸液產(chǎn)品中如使用金屬離子螯合劑，首選依地酸二鈉鈣。如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對(duì)依地酸二鈉單次絕對(duì)用量的合理性，藥品適應(yīng)證及其給藥頻率和使用時(shí)間等進(jìn)行充分的考慮和分析，必要時(shí)可能還需要提供相應(yīng)的研究資料加以證明?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則再如：皮膚局部外用制劑處方中隨意加入樟腦、冰片等成分，這些成分本身具有一定的藥理活性，會(huì)引起藥品療效發(fā)生改變。如某單位按化學(xué)藥品注冊(cè)分類的第6類申報(bào)的一軟膏劑治療真菌感染，研發(fā)者在處方中加入了占處方總量2％的樟腦。經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，樟腦醑為2％～10％的樟腦乙醇溶液在臨床上用于騷癢性皮膚病，神經(jīng)痛等的治療。由于該軟膏處方中樟腦的用量已經(jīng)達(dá)到藥用濃度，故藥理作用就發(fā)生了變化?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析一、處方研究的一般原則（三）處方的研究考察要全面對(duì)處方的研究與考察是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，做進(jìn)一步優(yōu)化?？疾煸u(píng)價(jià)指標(biāo)包括：制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)以及適當(dāng)?shù)膭?dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。如：粒徑及粒徑分布是脂質(zhì)體制劑處方篩選的重要指標(biāo)。釋放度是口服緩控釋制劑性能的關(guān)鍵指標(biāo)，建議多作時(shí)間點(diǎn)，繪制完整的釋藥曲線?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析

二、制劑工藝研究的一般原則

（一）制備工藝的選擇在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，應(yīng)綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，來(lái)選擇適宜的制備工藝。1．考慮劑型的因素制備工藝是基于具體劑型的。通過對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。老常規(guī)制備工藝不能滿足需要，則需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)，或自行研究新工藝。制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇還應(yīng)充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

如片劑的常用制備工藝有：（1）濕法制粒工藝：最常用的片劑制備工藝，但不宜用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物（2）干法制粒工藝：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物（3）直接壓片：工藝簡(jiǎn)便、工序少、適用于對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，但對(duì)物料的流動(dòng)性、可壓性要求高（4）干式顆粒壓片：對(duì)濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料（5）雙層片：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

膠囊劑的常用制備工藝有：(1)粉末直接填充：工藝簡(jiǎn)便，但要求物料有較好流動(dòng)性（2）顆粒填充：用于流動(dòng)性不佳的物料（3）小丸填充：制備緩控釋膠囊例：分散片的工藝，控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的粒度。藥物在作成制劑前，最好經(jīng)過微粉化，或者將難溶性藥物與親水性輔料共研磨，能增加粉末粒子表面的濕潤(rùn)性，也可促進(jìn)藥物溶出?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

2．根據(jù)藥物的理化性質(zhì)(1)選擇制備工藝應(yīng)充分考慮藥物的理化性質(zhì)。如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和／或生物利用度，制備工藝應(yīng)注意避免引起藥物晶型的改變。例1：抗結(jié)核藥三聯(lián)復(fù)方制劑中，利福平存在多晶型現(xiàn)象，而不同的晶型其熔點(diǎn)，穩(wěn)定性及生物利用度也不同。在制劑工藝中不宜采用乙醇或水為潤(rùn)濕劑濕法制粒，以免引起利福平晶型的改變，生成生物利用度較低的溶劑化物SI型，SV1型，SV2型等晶型，最好采用干粉直接壓片的工藝，對(duì)利福平的穩(wěn)定性影響最小，也不會(huì)發(fā)生晶型的改變。化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

（2）遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應(yīng)盡量避免水分、溫度的影響。例2：鹽酸丙帕他莫（PropacetamolHydrochloride）為非成癮性的鎮(zhèn)痛藥，是對(duì)乙酰氨基酚的前體藥物，靜注或肌注后，可迅速被血漿酯酶水解，釋出對(duì)乙酪氨基酚而起作用，臨床主要用于疼痛的對(duì)癥治療。鹽酸丙帕他莫由施貴寶公司開發(fā)，現(xiàn)已在歐洲多個(gè)國(guó)家使用。因該品種為對(duì)乙酰氨基酚與二乙胺基醋酸形成的酯類藥物，結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定的酚酯結(jié)構(gòu)，遇水易分解破壞，由于受苯環(huán)共軛效應(yīng)的影響，酚酯的水解較普通酯類更為迅速?；诒酒芬姿馓攸c(diǎn)，其粉針劑應(yīng)采用無(wú)菌分裝工藝。如采用加水溶解后無(wú)菌凍干的方法，則可能會(huì)導(dǎo)致凍干后對(duì)乙酸氨基酚的含量偏高?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

(3)研制溶液劑劑型時(shí)應(yīng)注意：易溶的藥物，但溶解緩慢，此種藥物在溶解過程中應(yīng)采用粉碎、攪拌、加熱等措施；易氧化的藥物溶解時(shí)，宜將溶劑加熱放冷后再溶解藥物；對(duì)易揮發(fā)性藥物應(yīng)在最后加入，以避免制備過程中的損失。3．兼顧擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)也是工藝選擇中需考慮的重要因素。如：制備緩釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝具有工藝簡(jiǎn)便、輔料易得、易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢(shì)。但若需制成零級(jí)控釋制劑，則采用骨架片工藝較難達(dá)到要求，而滲透泵技術(shù)在此方面有較大優(yōu)勢(shì)?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

（二）工藝參數(shù)的確定基本的制備工藝選擇確定后，應(yīng)結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設(shè)備等因素，通過試驗(yàn)研究確定具體的工藝參數(shù)?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

常見的工藝參數(shù)有：1.藥物粉碎的具體方法，粒度要求；2.藥物與輔料的混合方法，采用的設(shè)備、混合時(shí)間；3.片劑濕法制粒時(shí)黏合劑的加入量及加入方法；4.濕顆粒的干燥溫度及時(shí)間；5.片劑壓片壓力；6.包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間；7.注射劑的滅菌溫度及時(shí)間?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

試驗(yàn)研究過程中應(yīng)注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，根據(jù)研究結(jié)果，建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。例如：某緩釋制劑以乙基纖維素的醇溶液為黏合劑，該黏合劑的加入量、攪拌時(shí)間、周圍環(huán)境的溫度及通風(fēng)情況對(duì)成品的釋放度有明顯影響，因此這些都是關(guān)鍵的工藝參數(shù)；再如：口腔崩解片，壓片的壓力對(duì)制劑的崩解速度有顯著影響，則壓力就是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行研究和控制?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

（三）工藝的驗(yàn)證制備工藝的驗(yàn)證包括工藝研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段對(duì)工藝的驗(yàn)證。尤其應(yīng)關(guān)注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等。1.工藝研究階段的驗(yàn)證工藝研究階段驗(yàn)證的目的是為了保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重現(xiàn)性。研究重點(diǎn)為：確定影響制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)和工藝參數(shù)?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

例如：脂質(zhì)體的制備工藝為：脂質(zhì)溶液+緩沖液混合→擠壓通過濾膜→超濾除溶劑→調(diào)節(jié)體積，除菌過濾→脂質(zhì)體。主要的工藝參數(shù)為：（1）溶劑配比及溶解方法（2）混合泵流速、混合比率、濾膜張數(shù)、濾膜孔徑對(duì)脂質(zhì)體粒徑的影響（3）擠壓器個(gè)數(shù)對(duì)系統(tǒng)壓力的影響（4）循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速、柱壓對(duì)超濾速度的影響（5）洗液體積對(duì)溶劑殘留的影響化學(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

2.放大生產(chǎn)對(duì)工藝的驗(yàn)證放大生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證是實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段；是藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎(chǔ)；也是制劑工藝進(jìn)一步完善和優(yōu)化的途徑。例如：膠囊劑工業(yè)化生產(chǎn)采用的高速填裝設(shè)備與實(shí)驗(yàn)室設(shè)備不一致，實(shí)驗(yàn)室確定的處方顆粒的流動(dòng)性可能不完全適和生產(chǎn)的需要，可能導(dǎo)致重量差異變大?；瘜W(xué)藥物制劑處方及制備工藝研究的技術(shù)要求及常見問題分析二、制劑工藝研究的一般原則

此時(shí)的研究重點(diǎn)應(yīng)放在：確定適合工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備和生產(chǎn)方法；考察生產(chǎn)過程的主要環(huán)節(jié)，進(jìn)一步優(yōu)化工藝條件，保證工藝放大后產(chǎn)品的質(zhì)量和重現(xiàn)性等方面。研究中應(yīng)注意以下事項(xiàng)：