非小細(xì)胞肺癌腦處理

關(guān)于非小細(xì)胞肺癌腦處理腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌常見臨床現(xiàn)象

7-10%診斷時(shí)伴有腦轉(zhuǎn)移

20-40%在疾病的不同階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移一旦腦轉(zhuǎn)移對(duì)生活質(zhì)量影響大腦轉(zhuǎn)移的治療總體水平仍較差腦對(duì)放射線耐受性低一些新藥的有效性提高第2頁,共80頁，2024年2月25日，星期天NSCLC的PCI

局部晚期

晚期

晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移的初次治療

1）1-3個(gè)腦轉(zhuǎn)移灶

2）多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移軟腦膜轉(zhuǎn)移第3頁,共80頁，2024年2月25日，星期天1)JClinOncol1995;13:1880/92.2)Cancer1999;77:2393/9.3)Cancer2001;92:160/4.4)JClinOncol1999;17:2700/9.5)JClinOncol2001;19:1344/96)Cancer2001;91:2394/400治療方法病人數(shù)以第一原因治療失敗的粗發(fā)生率以第一原因治療失敗的實(shí)際發(fā)生率RT/CT?OPSWOG[1]10016%CT?OP?CT?RT,CALGB[2]4614%RT/CT?OP[3]4229%CT/RT/CT?OP[4]2829%42%CT?RT/CT5327%39%RT/CT[5]8215%20%CT?OP+-RT8222%OP+-RT[6]18611%新輔助化療/放療+手術(shù)或根治性化放療綜合性治療IIIa-IIIbNSCLC的腦轉(zhuǎn)移CT化療RT放療OP手術(shù)?序貫/同步第4頁,共80頁，2024年2月25日，星期天1)JAmMedAssoc1981;245:469/722)IntJRadiatOncolBiolPhys1991;21:637/43.3)JNeurooncol1984;2:253/94)CancerTherap1998;1:229/36研究PCI劑量病理類型無PCI的腦轉(zhuǎn)移有PCI的腦轉(zhuǎn)移中位生存(月)

無Vs有VALG[1]20Gy,10FSCCAC5/705/192/600/149.7Vs8.2RTOG[2]

[3]30Gy,10F30Gy,10FAC,LCAllNSCLCSCLC18/9314/516/168/942/460/198.1Vs8.4NASWOG[4]37.5/30Gy,15/13FAllNSCLC13/1151/11111.0Vs8.0局部晚期NSCLC腦預(yù)防性放療的前瞻性研究結(jié)果第5頁,共80頁，2024年2月25日，星期天局部晚期NSCLC腦預(yù)防性放療的臨床III期研究（RTOG0214）IIIa或IIIb根治性治療取得CR,PR或SD者分層隨機(jī)臨床分期（IIIa/IIIb)病理類型（鱗癌/非鱗癌）治療（手術(shù)/非手術(shù)）PCI30Gy/15F，3W觀察組PCI的開始時(shí)間：根治性治療后16周內(nèi)觀察指標(biāo)：OS計(jì)劃入組：1058例，實(shí)際入組356例，因?yàn)槿虢M慢而提前終止。JClinOncol201129:272-278.第6頁,共80頁，2024年2月25日，星期天356例患者中340例可以進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。第7頁,共80頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論：PCI能降低局部晚期患者的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，但不能提高生存療效。第8頁,共80頁，2024年2月25日，星期天PCI?依據(jù)腫瘤生物學(xué)特性選擇腦轉(zhuǎn)移高危人群依據(jù)治療選擇性來篩選腦轉(zhuǎn)移的高危人群第9頁,共80頁，2024年2月25日，星期天腦轉(zhuǎn)移發(fā)的高危險(xiǎn)因素腺癌和大細(xì)胞癌多于鱗癌T4多于N2-3，N2多于N0縱隔淋巴結(jié)為大塊病灶者（直徑>2cm)女性多于男性生存期長者第10頁,共80頁，2024年2月25日，星期天WhomaybenefitfromPCIamongststageIIINSCLCpatients?病人：200例III期入組（IIIa,47.5%;IIIb52.5%）

腺癌27%，鱗癌48.5%其他24.5%結(jié)果：中位隨訪時(shí)間15個(gè)月，2年OS

35%

2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為23%年輕（<60歲）多見，腺癌多見年輕+腺癌者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率：53.3%結(jié)論：腦轉(zhuǎn)移發(fā)生高危因子為年輕和腺癌，有必要對(duì)這類人群探索PCI價(jià)值JBUON

201318(2):453-8第11頁,共80頁，2024年2月25日，星期天IdentificationofsubgrouppatientswithstageIIIB/IVNSCLCathigherriskforbrainmetastases目的:尋找腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因子材料和方法：2006年1月到2011年11月連續(xù)性596例入組（I-IV）。其中IIIB/IV期：482例結(jié)果：36%患者在疾病某一階段出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移女性，<60和腺癌易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移不同危險(xiǎn)組別腦轉(zhuǎn)移率為：14-59%腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn):年輕腺癌顯著大于年齡大鱗癌者結(jié)論：此結(jié)果有助于早期發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移高危人群LungCancer

2013

82

319-23第12頁,共80頁，2024年2月25日，星期天GenomiccopynumberalterationsassociatedwiththeearlybrainmetastasisofNSCLC18例NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移(腺癌12;鱗癌6)原發(fā)和腦轉(zhuǎn)移灶應(yīng)用探針技術(shù)檢測基因拷貝數(shù)目變化（chromosomalcopynumberalterations，CNA）肺腺癌：增高：3q,5p,5q,6p,8q,9p,11p,15q,17q缺失：10q,22q肺鱗癌：增高：4q,12q缺失：9q肺腺癌：(5q35,10q23and17q23-24)區(qū)域拷貝數(shù)目變化與腦轉(zhuǎn)移早期發(fā)生高度相關(guān)IntJOncol

201241(6):2013-20第13頁,共80頁，2024年2月25日，星期天SNPsintheTGF-βsignalingpathwayareassociatedwithincreasedriskofbrainmetastasisinpatientswithNSCLC檢測了TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)途徑上13個(gè)基因的33個(gè)SNP161例病人入組，39%為IIIb或IV。

初次診斷后24個(gè)月，60例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（16例診斷時(shí)就存在）與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)GG表型:rs12913975(SMAD6)

TT表型:

rs4760259(INHBC)PLoSOne2012;7(12):e51713第14頁,共80頁，2024年2月25日，星期天AssociationsbetweenSNPinthePI3K-PTEN-AKT-mTORPathwayandIncreasedRiskofBrainMetastasisinPatientswithNSCLC目的:

觀察PI3K-PTEN-AKT-mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑的SNP狀態(tài)與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性能材料和方法:

外周血檢測(PIK3CA,PTEN,AKT1,AKT2,andFRAP1)基因16個(gè)位點(diǎn)的SNP狀態(tài),315例入組結(jié)果:

GT/GGgenotypeofAKT1:rs2498804,CT/TTgenotypeofAKT1:rs2494732和AG/AAgenotypeofPIK3CA:rs2699887：這些SNP與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)結(jié)論：第一次提出mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑SNP與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生相關(guān)，需要在今后研究中驗(yàn)證和據(jù)此進(jìn)行分層進(jìn)行預(yù)防腦轉(zhuǎn)移的研究。ClinCancerRes

2013Nov15;19(22):6252-60第15頁,共80頁，2024年2月25日，星期天RiskfactorsofbrainmetastasesincompletelyresectedpathologicalstageIIIA-N2NSCLC217例中53例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移非腺癌同時(shí)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)于受檢淋巴結(jié)率≥0%者,

5年累積腦轉(zhuǎn)移率:

57.3%RadiatOncol20127:119第16頁,共80頁，2024年2月25日，星期天臨床研究Ⅲ期患者比例EGFR突變比例Ⅲ期EGFR突變比例總突變率突變患者中位RR突變患者PFS(月)突變患者OS(月)IPASS299/1217(24.6%)437/1217(35.9%)83/299(27.8%)261/437(60%)71%47%9.56.321.621.9FirstSIGNAL31/309(10%)96/309(31.1%)7/31(22.6%)42/96(43.8%)84.6%8.430.6NEJ00229/198(14.6%)75%31%10.85.430.523.6WJTOG340519/172(11.0%)62%32%9.26.330.9NROPTIMAL83%36%13.14.6NREURTAC58%15%9.75.219.319.5TKI治療NSCLC總體療效第17頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Cancer2005103:2344-48觀察了接受Gefitinib治療有效者的治療失敗表型。1998-2002年在美國紀(jì)念醫(yī)院接受Gefitinib治療的139例晚期NSCLC進(jìn)入本研究。21（15%）例取得部分緩解（均為腺癌）。21例有效者，初始治療失敗原因中7例為腦轉(zhuǎn)移（腦實(shí)質(zhì)5例，腦膜2例）。7例患者中5例表現(xiàn)為原發(fā)灶控制，但以腦部治療失敗為表現(xiàn)。第18頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Erlotinib與WBRT同步應(yīng)用目的:

erlotinib與WBRT同步應(yīng)用是否能提高生存?材料和方法:未選擇人群

erlotinib---erlotinib+WBRT---erlotinib維持結(jié)果：40例入組

RR

86%，

中位OS總體：11.8M

EGFRMutation已知的17例：(+9例)19.1M；(-8例)9.3M神經(jīng)系統(tǒng)毒性和≥IV級(jí)毒性無增加，3例因?yàn)槠ふ疃鴾p量結(jié)論:

erlotinib與放療聯(lián)合應(yīng)用安全性好,即期療效佳.未加選擇人群中顯示腦轉(zhuǎn)移者突變比例大

JamesW.Welsh,JClinOncol

2013

31:895-902第19頁,共80頁，2024年2月25日，星期天FrequentcentralnervoussystemfailureafterclinicalbenefitwithepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsinKoreanpatientswithNSCLC目的：觀察TKI治療有效人群中中樞神經(jīng)系統(tǒng)失敗表型材料和方法：回顧性分析對(duì)TKI治療有效人群的失敗表型結(jié)果：

287例患者入組

TKI治療有效人群中腦轉(zhuǎn)移率較高多因素分析顯示；對(duì)TKI有效人群腦轉(zhuǎn)移率高結(jié)論：TKI治療有效人群中腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，需要密切隨訪觀察。Cancer2010;116(5):1336–43第20頁,共80頁，2024年2月25日，星期天JClinOncol201129:279-286Neurocognitivefunction(NCF)：

Mini-MentalStatusExamination(MMSE),ActivitiesofDailyLivingScale(ADLS)HopkinsVerbalLearningTest(HVLT)QOL：EORTC-QLQC30orQLQBN20結(jié)果：兩組病人的生活質(zhì)量無差異性。在MMSE和ADLS方面：兩組間也無差異性但：在HVLT方面，患者回憶功能有明顯下降第21頁,共80頁，2024年2月25日，星期天IncidenceofLeukoencephalopathy

AfterWBRTforBrainMetastases觀察WBRT后腦白質(zhì)病發(fā)生率2001年4月到2008年3月

111例接受WBRT白質(zhì)病按照CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)，一旦顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展患者作為結(jié)尾數(shù)據(jù)中位年齡60歲，中位隨訪時(shí)間3.8月111例中23例出現(xiàn)腦白質(zhì)病(I8，II7，III8)隨著隨訪時(shí)間延長發(fā)生率增加結(jié)論：隨訪期>6月的腦白質(zhì)病發(fā)生率為34%，特別是年齡大者，因此WBRT時(shí)間劑量分割仍需要斟酌特別是對(duì)于預(yù)后較好者。IntJRadiatOncolBiolPhys.2013Apr1;85(5):1212-7第22頁,共80頁，2024年2月25日，星期天LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer材料和方法：37例WBRT+SRS,31例SRS

所有患者均存活１年以上

MRI上觀察腦白質(zhì)變化（T2/FLAIR）結(jié)果：在最后的腦MRI上變化

WBRT+SRS97.3%(25%II級(jí);70.8%III級(jí))

SRS

3%結(jié)論：單純SRS后腦白質(zhì)病發(fā)生率顯著低，需要研究的是MRI所見與患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量關(guān)系Cancer

2013Jan1;119(1):226-32第23頁,共80頁，2024年2月25日，星期天IncidenceofsymptomaticbrainmetastasisfollowingradicalradiotherapyforNSCLC:istherearoleforPCI?目的：觀察有癥狀的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生水平病人：455例接受根治性放療的I-III期NSCLC進(jìn)入本研究結(jié)果：6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移率為3.7%(其中I

2.8%;II1.0%;III5.7%)在整個(gè)隨訪期內(nèi)（中位時(shí)間16個(gè)月）有癥狀的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為7.9%結(jié)論：有癥狀腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低于PCI后腦損傷水平BrJRadiol

2012Dec;85(1020):1546-50第24頁,共80頁，2024年2月25日，星期天IMRT劑量學(xué)分析：（IJROBP200769589-97）根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移灶分布分析，只有3.3%的腫瘤轉(zhuǎn)移灶位于距離海馬區(qū)5mm以內(nèi)（IJROBP2007;68:971-7）PCI2.5Gy/F*12F海馬劑量：６.1GyApracticaltechniquetoavoidthehippocampusinPCIforlungcancerRO2012102225–227第25頁,共80頁，2024年2月25日，星期天腦轉(zhuǎn)移治療總體概況單發(fā)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移病灶為1-3個(gè)治療手段：WBRT，手術(shù)、SRS多發(fā)性轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶≥4個(gè)）

WBRT仍為初始治療第26頁,共80頁，2024年2月25日，星期天WBRT37.5Gy/15FSRS：24Gy（≦2cm）

18Gy（2-3cm）

15Gy（>3cm）第27頁,共80頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論：

WBRT+SRS可作為單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的標(biāo)準(zhǔn)治療，可以考慮應(yīng)用于2-3個(gè)轉(zhuǎn)移病灶的治療。Lancet20043631665-72第28頁,共80頁，2024年2月25日，星期天I級(jí)II級(jí)III級(jí)WBRT+SRS16.1月10.3月8.7月RTOGWBRT治療數(shù)據(jù)7.1月4.2月2.3月502例腦轉(zhuǎn)移應(yīng)用WBRT+SRS治療的多中心研究回顧性分析：SRS顯著提高了RPA所有三個(gè)分級(jí)患者的治療療效

IJROBP200151426-34根據(jù)RPA分類，WBRT+SRS與WBRT的歷史對(duì)照（RTOG數(shù)據(jù)）Radiosurgeryforpatientswithbrainmetastases:amulti-institutionalanalysis：stratifiedbytheRTOGrecursivepartitioninganalysismethod.第29頁,共80頁，2024年2月25日，星期天目的:評(píng)價(jià)手術(shù)或放射外科治療后的全腦放療的價(jià)值(PhaseIII)材料和方法:

無或有癥狀的腦轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶為1-3個(gè)，PS=0-2，接受手術(shù)切除或放射外科治療后隨機(jī)分為2組全腦放療或觀察組/觀察的指標(biāo)為PS評(píng)分達(dá)到2級(jí)的所需要時(shí)間。JCO2011Jan10;29(2):134-41AdjuvantWBRTVsObservationafterradiosurgeryorsurgicalresectionofonetothreecerebralmetastases:resultsoftheEORTC22952-26001study

第30頁,共80頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共80頁，2024年2月25日，星期天第32頁,共80頁，2024年2月25日，星期天結(jié)論：轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在1-3個(gè)情況下，手術(shù)切除或放射外科治療后輔助WBRT治療能降低顱內(nèi)復(fù)發(fā)率和顱內(nèi)腫瘤病灶進(jìn)展的致死率。但未提高患者總生存時(shí)間。第33頁,共80頁，2024年2月25日，星期天S+WBRTVsWBRT（單發(fā)）SRS+WBRTVsWBRTS+WBRTVsSSRS+WBRTVsSRS顱內(nèi)局部控制率生存率

（單發(fā)）第34頁,共80頁，2024年2月25日，星期天LeukoencephalopathyafterWBRTplusradiosurgeryversusradiosurgeryaloneformetastaticlungcancer材料和方法：37例WBRT+SRS,31例SRS

所有患者均存活１年以上

MRI上觀察腦白質(zhì)變化（T2/FLAIR）結(jié)果：在最后的腦MRI上變化

WBRT+SRS97.3%(25%II級(jí);70.8%III級(jí))

SRS

3%結(jié)論：單純SRS后腦白質(zhì)病發(fā)生率顯著低，需要研究的是MRI所見與患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量關(guān)系Cancer

2013Jan1;119(1):226-32第35頁,共80頁，2024年2月25日，星期天PostoperativeSRSWithoutWBRTforBrainMetastases:PotentialRoleofPreoperativeTumorSize目的：評(píng)價(jià)術(shù)后SRS的療效，影響預(yù)后的臨床因素病人：47例49個(gè)病灶手術(shù)后針對(duì)瘤床SRS1年，2年瘤床控制率：86%，67%1年，2年OS：53%；32%多因素分析顯示：

術(shù)前腫瘤大小與顱內(nèi)腫瘤控制，顱內(nèi)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移和挽救性WBRT使用率有關(guān)

GPA評(píng)分與OS相關(guān)；路內(nèi)病灶數(shù)目多少與OS及其他臨床預(yù)后指標(biāo)無關(guān)結(jié)論：術(shù)后SRS是安全有效的，尤其是對(duì)小腫瘤IntJRadiationOncolBiolPhys201385650-5第36頁,共80頁，2024年2月25日，星期天SRSofthePostoperativeResectionCavityforBrainMetastasis:AFramelessLinearAcceleratorBasedCaseseriesandreviewofthetechniqueCTV:術(shù)后的空腔和可能殘留的病灶，手術(shù)路徑不包括在內(nèi)PTV：0-3mm均有報(bào)道；劑量：依據(jù)治療范圍大小，通常為18Gy（≦2cm）開始時(shí)間：術(shù)后4-6周（術(shù)后空腔趨于恢復(fù)穩(wěn)定）IJROBP20128295-101第37頁,共80頁，2024年2月25日，星期天TheclinicalutilityofprognosticscoringsystemsinpatientswithbrainmetastasestreatedwithradiosurgeryRadiotherOncol.2013Mar;106(3):370-4I級(jí)II級(jí)III級(jí)年齡<65≧65≧65KPS≧70≧70<70全身疾病控制與否控制未控未控顱外轉(zhuǎn)移無有有病人所占%206515中位生存（月）7.14.22.3IJROBP199737745-51IJROBP199842155-9IJROBP200047993-9IJROBP2000471001-6腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后指數(shù)分類（RPA分類）第38頁,共80頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)還是SRS?單發(fā)腦轉(zhuǎn)移：

WBRT+SRS41例；S+WBRT111例（回顧性分析）結(jié)果：1）腫瘤控制WBRT+SRSS+WBRTP值1年局部控制率:87%56%<0.0011年生存率：61%53%>0.052）治療副反應(yīng)：兩組相似3）多因素分析：影響局部控制因素：腫瘤直徑影響生存因素：KPS，顱外轉(zhuǎn)移，RPA,GPA結(jié)論：局部控制率高，生存療效接近，再考慮到SRS非創(chuàng)傷性，因此單發(fā)轉(zhuǎn)移多數(shù)建議采取SRSCancer2012118:1138-44第39頁,共80頁，2024年2月25日，星期天WhatIstheOptimalTreatmentofLargeBrainMetastases?

AnArgumentforaMultidisciplinaryApproach病人：97例直徑>2cm

手術(shù)+術(shù)后瘤床SRS結(jié)果：中位OS15.6月，

1年瘤床控制失敗率為9%，

1年顱內(nèi)遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移率：53%多因素分析結(jié)果：治療前腫瘤大小和一般情況評(píng)分是影響OS因素單發(fā)，腫瘤直徑>2cm者，一般情況好者，手術(shù)+術(shù)后殘腔局部放療是可選擇的。WBRT可以避免或延遲被應(yīng)用IntJRadiationOncolBiolPhys201284688-93第40頁,共80頁，2024年2月25日，星期天PredictorsofSurvivalinContemporaryPracticeAfterInitialSRSforBrainMetastases材料和方法：

251例腦轉(zhuǎn)移入組(肺癌占34%，黑色素瘤30%，乳腺16%)

SRS方式：初始單純：62%;挽救性：22%;WBRT:13%;術(shù)后:3%結(jié)果：

中位顱內(nèi)其他部位出現(xiàn)進(jìn)展(DBF)時(shí)間10月，中位OS11月多因素分析：顱外病灶存在是預(yù)測DBF因子，腫瘤體積與局部控制（LC）相關(guān)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與DBF，LC和OS無關(guān)結(jié)論：今后的臨床前瞻性研究中需要將腫瘤體積作為分層變量IntJRadiationOncolBiolPhys201385656-61第41頁,共80頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)還是SRS?更適合于手術(shù)：

1）手術(shù)能到達(dá)部位的

2）腫塊較大，占位效應(yīng)明顯，伴有大片水腫者，手術(shù)較SRS更快和有效緩解癥狀。

3）小腦部位較大轉(zhuǎn)移灶（直徑〉2cm）

4）有應(yīng)用激素不良或禁忌者更適合于SRS：

1）腫塊≤3cm，邊界清楚和外形規(guī)則

2）手術(shù)難以到達(dá)部位：腦干，基底結(jié)等第42頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8第43頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Aphase3trialofWBRTandSRSaloneVsWBRTandSRSwithTMZorerlotinibforNSCLCand1to3brainmetastases:RTOG0320IntJRadiatOncolBiolPhys201385(5):1312-8第44頁,共80頁，2024年2月25日，星期天全腦放療（WBRT）WBRT:不適合于手術(shù)或放射手術(shù)（SRS）的單發(fā)；或多發(fā)轉(zhuǎn)移者；或一般情況差；或顱外疾病廣泛；或顱外腫瘤無法控制者。WBRT基本療效：中位生存期：3-6個(gè)月

1年生存率：10-15%

有效率（CR+PR）：60%

Oncologist2007;12:884-8第45頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Meta分析：改變時(shí)間、劑量、分割并未提高療效標(biāo)準(zhǔn)治療：30Gy/10次或35Gy/14次分割劑量大于3Gy增加腦放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)性

Cochrane

Database

Syst

Rev2006;3:CD003869作者年份數(shù)量方法中位生存（月）HarwoodandSimson1197710130/10Vs10/14.0-4.3Kurtz2198125530/10Vs50/253.9-4.2Borgelt3198013810/1Vs30/10Vs40/204.2-4.8Borgelt419816412/2Vs20/52.8-3.0Chatani519867030/10Vs50/253.0-4.0Haie-Meder6199321618/3Vs36/6Vs43/134.2-5.3Chatani719947230/10Vs50/20Vs20/52.4-4.3Murray8199744554.4/34Vs30/104.51IJROBP197721091-4;2IJROBP19817891-5;3IJROBP198061-9；4IJROBP198171633-8；5StrahlentherOnkol.1986;162157-61；6RadiotherOncol.1993;26:111-6；7StrahlentherOnkol.1994;170:155-61；8IJROBP1997;39:571-4第46頁,共80頁，2024年2月25日，星期天WBRTwithaconformational

externalbeamradiationboostforlungcancerpatientswith1-3brainmetastasis:amultiinstitutionalstudy目的:觀察WBRT后局部加量的療效材料和方法:1996到2008年間,53例腦轉(zhuǎn)移入組中位RPA,GPA分別為2,2.5;中位轉(zhuǎn)移數(shù):

1個(gè)中位WBRT劑量:39Gy;中位隨訪時(shí)間:12個(gè)月結(jié)果:中位OS:14.5個(gè)月治療失敗原因:腦13,遠(yuǎn)處29結(jié)論:

1)

WBRT后局部加量失敗原因在于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

2)年輕,一般情況好,無遠(yuǎn)處M會(huì)從WBRT后加量獲益RadiationOncology2010,5:13第47頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Apooledanalysisofarc-basedimage-guidedSIBRTforoligometastaticbrainmetastasesRadiotherapyandOncology2012102180–186病人：

2005年到2010年120例病人55%原發(fā)于肺方法：

WBRT+弧形旋轉(zhuǎn)放療SIB結(jié)果：多因素分析與OS相關(guān)的臨床因素包括：原發(fā)于肺，其他部位有轉(zhuǎn)移灶和治療前一般情況差與顱內(nèi)腫瘤控制因素：轉(zhuǎn)移灶的累積體積。第48頁,共80頁，2024年2月25日，星期天減少WBRT所致腦放射性損傷的方法125I近距離治療腦干細(xì)胞移植大腦海馬區(qū)的保護(hù)動(dòng)物試驗(yàn)顯示：小劑量照射海馬區(qū)就會(huì)造成腦記憶障礙。保護(hù)大腦海馬區(qū)可行嗎？（能達(dá)到保護(hù)的劑量學(xué)要求？是否會(huì)造成局部復(fù)發(fā)率提高？）

第49頁,共80頁，2024年2月25日，星期天IMRT劑量學(xué)分析：（IJROBP200769589-97）根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移灶分布分析，只有3.3%的腫瘤轉(zhuǎn)移灶位于距離海馬區(qū)5mm以內(nèi)（IJROBP2007;68:971-7）第50頁,共80頁，2024年2月25日，星期天WBRTWithHippocampalSparing

andDoseEscalationonMultipleBrainMetastases:

APlanningStudyonTreatmentConcepts探討在多發(fā)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移情況下，在海馬保護(hù)條件下行WBRT與轉(zhuǎn)移灶同步加量放療的可行性劑量學(xué)分析病人：轉(zhuǎn)移灶數(shù)目：2-8個(gè)

SIB:WBRT30Gy/12F,顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶51Gy/12F

IntJRadiationOncolBiolPhys2012XXXXXSC:序貫加量，即完成WBRT后再小野加量SIB:WBRT同時(shí)小野加量第51頁,共80頁，2024年2月25日，星期天TMZ的臨床應(yīng)用作者病人數(shù)治療方法即期療效(CR+PR)中位生存安全性耐受性Antonadou2523TMZ+RT40Gy/20次+75mg/m2同步，6個(gè)鞏固;RT40Gy/20次96%66%8.6月7.0月無差異無差異Verger4141TMZ+RT30Gy/10次+75mg/m2同步，2個(gè)鞏固;RT30Gy/10次32%32%4.5月3.1月無差異無差異Antonadou：JCO2002203644-50；Verger：IJROBP200561185-91結(jié)論：TMZ與WBRT聯(lián)合應(yīng)用可能提高了即期療效、提高了局部控制率。并未顯著提高患者生存期。第52頁,共80頁，2024年2月25日，星期天兩項(xiàng)力比泰?III期臨床研究腦轉(zhuǎn)移情況分析的研究53ClinicalLungCancer201213（1）24-30ScagliottiJCO2008;N=1725HannaJCO2004;N=571第53頁,共80頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率含力比泰?治療組不含力比泰?治療組P值總體(兩項(xiàng)研究)3.2%(26of819)6.6%(52of785)0.002一線研究(Scagliotti研究)3.6%(22of621)6.5%(39of604)0.025二線研究(Hanna研究)2.0%(4of198)7.2%(13of181)0.023所有非鱗癌患者(兩項(xiàng)研究)3.0%(18of602)7.3%(42of577)<0.001所有鱗癌患者(兩項(xiàng)研究)3.7%(8of217)4.8%(10of208)0.635力比泰?治療的OR

(95%CI)0.494

(0.32,0.75)54第54頁,共80頁，2024年2月25日，星期天研究結(jié)論力比泰?可降低非鱗癌晚期NSCLC患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率雖然研究為回顧性的，只能對(duì)癥狀性腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，但仍反映了力比泰?可有效抑制非鱗癌晚期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生55第55頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Pemetrexedandcisplatinasfirst-linechemotherapyforadvancedNSCLCwith

asymptomaticinoperablebrainmetastases:

amulticenterphaseIItrial(GFPC07-01)AnnalsofOncology201122:2466–70多中心前瞻性臨床II期病人：ECOG0-2,不適合于S或SRS

無癥狀

2008年9月到2009年5月

43例(7單發(fā),36多發(fā))27例按計(jì)劃完成WBRT，16例未完成（5早期死亡,6例研究者決定，5例顱外病灶PD）化療完成中位數(shù)4個(gè)，劑量強(qiáng)度96-98%

顱內(nèi)RR：41.8%DCR：83.7%

中位PFS：4月，OS：7.4月副反應(yīng)：58%III-IV結(jié)論：可以作為無癥狀性腦轉(zhuǎn)移的一線治療第56頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Cancer2008113143-9目的：探討了非小細(xì)胞肺癌同時(shí)伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移，最佳治療時(shí)序?；?WBRT還是WBRT+化療？材料和方法：2002年8月到2005年11月，48例患者按照ECOG評(píng)分、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)目（<3，≧3），胸腔外和顱外是否有轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行分層隨機(jī)?；?WBRT組（A組）:WBRT+化療組（B組）：化療在WBRT完成后至少間隔2周開始應(yīng)用化療藥物和療程數(shù)：藥物為健擇加NVB。化療應(yīng)用6個(gè)療程或化療應(yīng)用到進(jìn)展或副反應(yīng)不能耐受或患者拒絕。WBRT：30Gy/10次，第57頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Cancer2008113143-9結(jié)果：化療+WBRT組（25例）：所有均能完成WBRT（待腫瘤進(jìn)展或完成6個(gè)療程化療）在WBRT前并未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征進(jìn)展WBRT+化療組（23例）：4例患者在WBRT后分別因?yàn)橐话闱闆r下降或死亡而一次化療也未接受。III-IV級(jí)白細(xì)胞下降更多見PFS分別為3.6月，4.4月OS分別為：9.1月，9.9月結(jié)論：對(duì)于非小細(xì)胞肺癌伴無癥狀和體征的腦轉(zhuǎn)移可以考慮化療+WBRT治療模式。第58頁,共80頁，2024年2月25日，星期天絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度全身性的化療對(duì)于NSCLC的腦轉(zhuǎn)移灶無效即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān)Me-CCNU(司莫斯?。?，替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透過血腦屏障對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對(duì)NSCLC療效報(bào)道較少多數(shù)化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳

TKI對(duì)NSCLC的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用TKI作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障，有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢；對(duì)于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用第59頁,共80頁，2024年2月25日，星期天造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚厄洛替尼在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚而且明顯高于正常腦實(shí)質(zhì)JThoracOncol.2011;6:1287–1289第60頁,共80頁，2024年2月25日，星期天患者接受單藥特羅凱150mg/d治療，沒有接受頭顱放療或化療厄洛替尼治療前的頭顱MRI：多發(fā)腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶以及腦膜轉(zhuǎn)移厄洛替尼治療3周后的頭顱MRI：腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，幾乎達(dá)到完全緩解腦膜病灶消失患者服用特羅凱2周：后定向能力恢復(fù)正常能夠獨(dú)自行走、進(jìn)食，生活可自理JThoracOncol.2011;6:1287–1289第61頁,共80頁，2024年2月25日，星期天目的：觀察TKI是否能作為一線藥物用于不吸煙肺腺癌同時(shí)伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者的治療？材料和方法:2005年1月到2007年8月，23例韓籍患者進(jìn)入本研究。一線藥物為IRESSA或Taceva。服藥至到疾病進(jìn)展、不能耐受或拒絕。LungCancer200965351-4第62頁,共80頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果：23例患者中，16PR，3SD，4PD。中位隨訪期21.8個(gè)月，PFS7.1，OS18.8月

11例接受了WBRT的挽救性治療，WBRT開始時(shí)間距離初始治療應(yīng)用時(shí)間間隔中位值為19.3個(gè)月。結(jié)論：TKI對(duì)于不吸煙肺腺癌伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者無論對(duì)顱內(nèi)還是顱外腫瘤均有效。在該類患者中何為最佳治療模式值得進(jìn)一步研究。LungCancer200965351-4第63頁,共80頁，2024年2月25日，星期天EfcacyofTKIforbrainmetastasisinNSCLCpatientsharboringeitherexon19or21mutation目的：前瞻性評(píng)估含19或21外顯子突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移的TKI療效材料和方法：開發(fā)、單中心、前瞻性臨床II期研究

TKI藥物為易瑞沙或特羅凱結(jié)果：28例患者入組23例PR,3例SD,DCR93%

中位PFS6.6月，中位OS15.9月

14例接受放療挽救性治療，放療開始時(shí)間12.6月（7.6-17.6）兩種TKI藥物療效無差異性結(jié)論：伴有敏感性突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移可以考慮TKI為初始治療。LungCancer201277556-60第64頁,共80頁，2024年2月25日，星期天APhaseIIstudyoferlotinibas2nd-linetreatmentinadvancedNSCLCwithasymptomaticbrainmetsafter1st-linechemo(CTONG0803)目的：觀察一線治療失敗后無癥狀腦轉(zhuǎn)移特羅凱治療價(jià)值材料和方法：腺癌或EGFR突變的NSCLC同時(shí)伴有無癥狀腦轉(zhuǎn)移；一線含鉑的聯(lián)合化療2-6個(gè)療程穩(wěn)定的；預(yù)期壽命≧3個(gè)月；年齡18-75歲；ECOG0-2分。特羅凱150mg口服，1次/日直至到疾病進(jìn)展和出現(xiàn)腦部癥狀結(jié)果：2008年6月到2010年4月48例進(jìn)入本研究

1例自動(dòng)退出研究，無法評(píng)價(jià)療效。

16例無疾病進(jìn)展，26例顱內(nèi)病灶進(jìn)展，5例顱外病灶進(jìn)展中位PFS10.1個(gè)月，1年生存率74%

副反應(yīng)：73%（其中G3/47.3%）AnnOncol.201324(4)993-9第65頁,共80頁，2024年2月25日，星期天PhaseIItrialofgefitinibalonewithoutRTforJapanesepatientswithbrainmetastasesfromEGFR-mutantlungadenocarcinoma目的:觀察肺腺癌腦轉(zhuǎn)移伴敏感突變者應(yīng)用Gefitinib的療效材料和方法:含有EGFR突變符合入組條件者,口服IRESSA直至到進(jìn)展或不能耐受結(jié)果:

41例入組,RR率:87.8%,沒有IV及以上副反應(yīng)中位PFS

14.5M;中位OS:21.9M

(20例接受挽救性WBRT)結(jié)論:

Gefitinib有較好的治療效應(yīng),Exon19為預(yù)后和預(yù)測因子LungCancer82(2013)282–287第66頁,共80頁，2024年2月25日，星期天四個(gè)臨床研究的匯總研究組別入組人群中位PFS中位RR中位OSWBRTLungCancer20o965351-4(23例)亞裔不吸煙無癥狀多發(fā)性轉(zhuǎn)移一線TKI7.170%18.811/23(19.3月)LungCancer201277556-60(28例)19,21EGFR突變一線TKI6.682%15.914/28(12.6月)AnnOncol.201324

993-9(48例)腺癌或EGFR突變無癥狀二線特羅凱10.158.3%18.931例進(jìn)展(顱內(nèi)26例)LungCancer201382282-7(41例)19,21EGFR突變一線TKI14.587.8%21.920/41(16月)第67頁,共80頁，2024年2月25日，星期天目的：觀察易瑞沙+WBRT治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效材料和方法：2005年10月到2007年1月，21例初治療的非小細(xì)胞肺癌伴腦轉(zhuǎn)移者進(jìn)入本研究。全腦放療40Gy/20次，易瑞沙250mg,口服1次/天。結(jié)果：有效率為81%，疾病控制率為：95%

中位PFS10個(gè)月，中位OS13個(gè)月

86%患者有皮疹，43%有腹瀉，15%患者出現(xiàn)III級(jí)腹瀉。結(jié)論：本研究提示易瑞沙+WBRT有較好耐受性和好的初步療效。LungCancer200965198-203第68頁,共80頁，2024年2月25日，星期天MaKimP值入組病人狀況初治初治入組病人：男：女吸煙：不吸煙鱗癌：腺癌219:1213:83:18231:220:230:230.0070.0000.201CR:PR:SD:PD4:13:3:10:16:3:40.053DCR95%83%PFS107.1個(gè)月OS1318.8個(gè)月QOL？？？？腦損傷？？？？WBRT基本療效：中位生存期：3-6個(gè)月

1年生存率：10-15%

有效率（CR+PR）：60%Oncologist2007;12:884-8第69頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

GefitinibAloneorwithConcomitantWholeBrainRadiotherapyforPatientswithBrainMetastasisfromNon-small-cellLung