【淺談喹諾酮類藥物的發(fā)展與應(yīng)用5000字（論文）】

淺談喹諾酮類藥物的發(fā)展與應(yīng)用【摘要】喹諾酮類藥物的出現(xiàn)，開啟了合成抗菌藥的新時(shí)代。喹諾酮類藥物是合成抗菌藥中，用構(gòu)效關(guān)系研究藥物設(shè)計(jì)以及開發(fā)新藥最成功的實(shí)例。近年來，喹諾酮類藥物發(fā)展迅速。從問世以來，其以抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣以及少見不良反應(yīng)等特點(diǎn)，成為臨床治療感染性疾病的最主要藥類之一。本文主要針對(duì)喹諾酮類藥物近50年來的發(fā)展歷程，并對(duì)喹諾酮類藥物在臨床的應(yīng)用情況和注意事項(xiàng)進(jìn)行闡述，對(duì)于喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用具有一定的指導(dǎo)意義，也進(jìn)一步確立喹諾酮類藥物在醫(yī)藥界抗菌領(lǐng)域的主導(dǎo)地位?！娟P(guān)鍵詞】喹諾酮；藥物；發(fā)展；應(yīng)用；目錄TOC\o"1-3"\h\u307991喹諾酮類藥物的發(fā)展 頁上世紀(jì)六十年代，人們?cè)趯?duì)抗瘧藥氯喹諾酮類藥物進(jìn)行研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)了擁有有中等抗革蘭陰性菌活性的中間產(chǎn)物———萘啶酸，由此誕生了第一代喹諾酮類藥物[1]。但在當(dāng)時(shí)，它只是用在治療因?yàn)楦锾m陰性菌所引起的尿路感染病癥中，是窄譜抗菌藥。直到80年代，喹諾酮類藥物的開始了快速的發(fā)展，陸續(xù)被開發(fā)出稱為第三代的共5種喹諾酮類藥物，分別為諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星和依諾沙星。這其中，以環(huán)丙沙星為代表，其強(qiáng)大的抗革蘭陰性菌的活性和抗革蘭陽性菌、衣原體、支原體、分支桿菌的活性使其成為當(dāng)前在臨床上廣泛應(yīng)用的抗菌藥材。90年代至今，研究者又開發(fā)了第四代和超廣譜喹諾酮類藥物，和前面三代藥物相比較，第四代還有個(gè)名稱，叫“呼吸道喹諾酮類藥物”，這是緣于其對(duì)目前耐藥性最嚴(yán)重的肺炎鏈球菌有相當(dāng)好的療效[2-3]。與此同時(shí)，我們也應(yīng)該清醒的意識(shí)到，如果濫用抗菌藥，顯然會(huì)有新的耐藥菌重新出現(xiàn)。1喹諾酮類藥物的發(fā)展喹諾酮類藥物的發(fā)展基本可歸納為四個(gè)階段。第四階段開始，喹諾酮藥物才占據(jù)了抗菌藥物的最大份額。所以也有人說，21世紀(jì)的抗菌界將是“喹諾酮時(shí)代”。雖然國(guó)內(nèi)市場(chǎng)受到到政策等各種環(huán)境因素的影響，其增長(zhǎng)速度有所減緩，但是，仍然掩飾不了其光芒。國(guó)際上，有很多大型的跨國(guó)公司，如百時(shí)美施貴寶、輝瑞、葛蘭素史克和拜耳等，也在加快對(duì)喹諾酮類藥物的研究和開發(fā)，日本甚至把喹諾酮類藥物作為其發(fā)展的主要方向。1.1第一代藥物第一代喹諾酮類抗感染藥物主要有奧啉酸、萘啶酸、吡咯酸等。這類藥物口服難吸收，且ADR（ADR,AdverseDrugReaction的縮寫，意為藥品不良反應(yīng)）多，只能對(duì)部分革蘭氏陰性菌有作用，對(duì)革蘭氏陽性菌幾乎沒有什么活性[4]。優(yōu)點(diǎn)是和其它抗菌素間沒有交叉耐藥性的作用。局限性表現(xiàn)在體內(nèi)容易被代謝及失活，其抗菌譜窄，且容易產(chǎn)生耐醫(yī)藥性，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用等缺點(diǎn)。但這類藥物被認(rèn)為喹諾酮類藥發(fā)展的起源，目前已屬淘汰藥物[5]。1.2第二代藥物第二代的喹諾酮類抗感染藥物主要有氧氟沙星、諾氟沙星、環(huán)丙沙星等，其應(yīng)用于上世紀(jì)80年代。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是通過化學(xué)的修飾，在主環(huán)6或8位加入了氟原子，所以被稱為氟喹諾酮[6、7]。其對(duì)革蘭陰性桿菌的臨床療效已經(jīng)超過了青霉素類，和第一代、第二代的頭孢菌素的療效差不多。這一產(chǎn)品的問世，使得醫(yī)藥界對(duì)喹諾酮藥物有了全新的評(píng)價(jià)并且得到了臨床的廣泛應(yīng)用。1.3第三代藥物第三代的喹諾酮類抗感染藥物主要有諾氟沙星、司帕沙星、格帕沙星和左氧氟沙星等。這類藥物是上世紀(jì)90年代上市的新氟喹諾酮類，和先前的氟喹諾酮類化合物相比較，其藥效學(xué)上抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭陽性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌和抗菌活性也得到了大大的提高[8]。同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)及安全性也有了較大地改善，綜合臨床療效甚至好于第三代的頭孢菌素。1.4第四代藥物第四代喹諾酮類抗感染藥物主要有妥舒沙星、超威沙星、氟羅沙星和鹽酸盧氟沙星等[9]。這一類藥物的抗菌譜更寬，對(duì)于革蘭氏陽性菌、衣原體、厭氧菌和支原體的抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于第三代喹諾酮。第四代喹諾酮類抗感染藥物除了保持第三代氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)以外，其抗菌強(qiáng)度是第三代氟喹諾酮類藥物的3—30倍[10]。其中，左氧氟沙星是增生公司的一個(gè)重頭戲，2002年全球的用量超過了頭孢類藥物，成為了最受歡迎的氟喹諾酮類藥物。2喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用喹諾酮類藥物應(yīng)用于臨床幾十年，而FQNs（氟喹諾酮類藥物）在近十年來發(fā)展迅速。總結(jié)起來，主要有以下幾個(gè)方面的應(yīng)用及前景。表1幾種常用氟喹諾酮類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥物單次口服劑量(mg)Cmax(mg/ml)t1/2(h)絕對(duì)生物利用度(%)Vd(L)總清除率(L/h)原藥尿中排泄率(%)諾氟沙星4001.583~435~45＞10051.625~30培氟沙星4003.807.5~1190~1001398.9411依諾沙星4003.703.3~5.880~8917521.052氧氟沙星4005.605.0~7.085~9512012.8470~80環(huán)丙沙星5002.563.3~4.938~6030739.1229~442.1臨床推薦用藥療效顯著的應(yīng)用2.1.1尿路感染與生殖器感染因?yàn)猷Z酮類藥物的抗菌譜廣，所以對(duì)大多數(shù)病原菌抗菌活性強(qiáng)，可以滲入進(jìn)前列腺或腹腔，它臨床療效是現(xiàn)今最好的抗菌藥之一。其中環(huán)丙沙星及諾氟沙星對(duì)慢性綠膿桿菌引起的復(fù)雜性泌尿系感染療效較好，其次對(duì)傳染性生殖疾病除淋效果也比較好。因?yàn)殚L(zhǎng)期治療可出現(xiàn)耐藥菌與菌交替現(xiàn)象，不宜用于尿路結(jié)石或其他閉塞性尿路疾病等患者的感染預(yù)防[11]。有效性評(píng)價(jià)：收集病例976例，其中試驗(yàn)組512例，對(duì)照組464組，合計(jì)有效率為92.96%,88.79%。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=3.54,df=10,I2=0%。%，P=0.97，提示各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模式合并。合并結(jié)果顯示OR值為1.81，其95%CI=[1.15,2.87]，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z檢驗(yàn)顯示Z=2.55,P=0.01，圖1表明在治療尿路感染中，莫西沙星與左氧氟沙星有效率相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示莫西沙星比左氧氟沙星更為有效。圖1莫西沙星與左氧氟沙星治療尿路感染的有效性分析2.1.2呼吸道的感染喹諾酮類藥物對(duì)下呼吸道的感染效果比較好。可以用于綠膿桿菌、大腸埃希等革蘭氏陰性桿菌以及金葡菌所造成的支氣管感染和肺炎，也可以使用于由流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起的鼻竇炎和支氣管炎[12]。此類藥物還能替代大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素，在分枝桿菌感染與嗜肺軍團(tuán)菌所致的感染中使用。在肺組織中的濃度要高于血濃度，支氣管分泌物濃度和血濃度相當(dāng)，在肺及支氣管中有較高的濃度，臨床應(yīng)用于各種革蘭氏陰性菌所致肺炎，軍團(tuán)菌、衣原體、支原體所引起的非典型肺炎和支氣管炎[13]。2.1.3胃腸道感染臨床證明，喹諾酮類藥物對(duì)消化道潰瘍相關(guān)的大腸桿菌、螺旋桿菌、變形桿菌和彎曲桿菌等敏感，可用于比較常見的傷寒、菌痢、細(xì)菌性腸炎、副傷寒等。氟喹諾酮藥物雖然是廣譜抗菌藥，但多數(shù)對(duì)厭氧菌感染無活性，從腸道微生物生態(tài)的角度來看，這也是個(gè)優(yōu)點(diǎn)[14]。因?yàn)榻Y(jié)腸大量的厭氧菌形成了一個(gè)生物屏障,使其他致病菌難以定植，從而維持一種為人體所需要的生態(tài)平衡。這樣，氟喹諾酮類藥物就大大優(yōu)于第三代頭孢菌素，比如頭孢哌酮，不容易造成腸道菌群紊亂,，而且長(zhǎng)時(shí)間使用氟喹諾酮類藥物，很少發(fā)生梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎，不容易引起二重感染[15]，這對(duì)各種慢性病和老年人及免疫功能低下者的作用更大。2.1.4骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)感染喹諾酮類藥物首選治療于革蘭氏陰性菌或多種細(xì)菌引起的化膿性關(guān)節(jié)炎和急慢性骨髓炎，其滲入骨組織能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其它藥物[16]。2.1.5皮膚和軟組織感染對(duì)于革蘭氏陰性菌及多原性細(xì)菌引起的五官科感染、皮膚、軟組織感染和傷口感染。使用喹諾酮類藥物治療下肢糖尿病性蜂窩組織炎和壞死可取得非常好的效果。使用環(huán)丙沙星>50mg，每日2次，服5~81d,糖尿病患者的創(chuàng)傷感染和皮膚潰瘍等有效率可達(dá)81.5%[17、18]。2.2臨床選用藥療效有效，需進(jìn)一步加強(qiáng)臨床觀察的應(yīng)用主要有革蘭氏陰性桿菌引起的心內(nèi)膜炎，而與利福平合用可治療葡萄球菌性心內(nèi)膜炎；白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少者的機(jī)會(huì)感染和預(yù)防用藥，器官移植者感染；惡性外耳炎用革蘭氏陰性桿菌所致的漫性中耳炎；各種婦科盆腔炎癥等；腹腔和盆腔的術(shù)后感染預(yù)防用藥。在作為這類臨床選用藥上有療效，但仍需進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)臨床使用的觀察，以歸納總結(jié)出更多的經(jīng)驗(yàn)。3使用諾酮類藥物的注意事項(xiàng)諾酮類藥物可以抑制咖啡因、茶堿類、華法林等藥物在肝臟中的代謝，使得它們的血藥濃度增高而引發(fā)不良反應(yīng)。糖尿病患者在服用喹諾酮類藥物的同時(shí)并用口服降糖藥或胰島素,通常會(huì)引起高血糖或低血糖等血糖紊亂癥,因此,在治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖變化。喹諾酮類藥物應(yīng)該避免和含鈣、鎂、氫氧化物的抗酸劑或者硫酸亞鐵、硫糖鋁、含鋅的多種維生素一并合用。這是因?yàn)槎鄡r(jià)陽離子會(huì)降低喹諾酮類藥物的吸收及生物利用度。如果不能避免的時(shí)候，在先給予本類藥，然后再兩小時(shí)候再應(yīng)用這些金屬陽離子藥物，這樣可以減輕這一作用。對(duì)于免疫力低下，特別是老年人選用諸如氟喹諾酮此類藥物時(shí)，要注意掌握合適的劑量與療程。在生理鹽水或其它一切含氯離子的溶劑中不可使用喹諾酮類藥物[19]。喹諾酮類藥物還可滲透進(jìn)乳汁，對(duì)幼年動(dòng)物軟骨有損傷作用。因此，此類藥物不可使用于孕婦和哺乳期婦女及幼兒；肝腎功能不全者用此藥時(shí)也要酌情調(diào)整劑量；不宜用在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史的患者，特別是有癲癇史的患者，不宜和非甾體抗炎類藥物合用，因?yàn)槠淠芴岣咧袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的興奮度，甚至?xí)斐审@厥?？鼓憠A藥、堿性藥物、H2受體阻滯劑都能降低胃液酸度而減少本類藥物吸收，因此要避免同時(shí)服用[20]。堿性藥物可以減少喹諾酮類藥物在尿中的溶解度，當(dāng)尿液PH在7以上容易發(fā)生結(jié)晶尿及腎毒性，為了防止結(jié)晶尿，每天的進(jìn)水量應(yīng)在1200ml以上。該類藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性并不比經(jīng)典抗結(jié)核藥物強(qiáng)，應(yīng)該作為二線抗結(jié)核藥物或者治療耐藥性肺結(jié)核。4結(jié)論喹諾酮類藥物經(jīng)過近50年的發(fā)展，已經(jīng)在品種更新和臨床應(yīng)用研究方面取得了巨大成績(jī)。現(xiàn)在廣泛使用的第3代FQNS藥物在臨床應(yīng)用中已顯示它的良好作用和治療效果；新近發(fā)展起來的第4代FQNS，改變了第3代對(duì)革蘭陽性菌，厭氧菌、衣(支)原體活性不理想的缺點(diǎn)，使得這類藥物在臨床上選擇適用的抗致病菌譜及適應(yīng)癥中成為各類抗感染藥物的首要選擇。本文通過對(duì)喹諾酮類藥物發(fā)展史的回顧，可以看出，喹諾酮類藥物的發(fā)展勢(shì)頭不減，新的更有特點(diǎn)的新品種，不斷的問世，但是同時(shí)，至今為止，仍然仍有許多問題有待于進(jìn)一步的研究和探索。這就要求我們投入極大的熱情并且持之以恒，以使該類藥物在人類與致病微生物的戰(zhàn)爭(zhēng)中作出更大的貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)[1]劉蜀文.莫西沙星和加替沙星治療女性尿路感染的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專業(yè)),2012,02:19.[2]王小虎,劉曉菊.莫西沙星與左氧氟沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效及安全性比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,06:694-699.[3]宋佩,孟萌,SergeiAEremin,張?zhí)?田溪,薛虎寅,張昱,尹永梅,郗日沫.熒光偏振免疫分析方法快速檢測(cè)沙拉沙星殘留[J].分析化學(xué),2012,08:1247-1251.[4]金捷,朱麗明,周建偉,胡向躍.鹽酸莫西沙星治療肝硬化并發(fā)自發(fā)性腹膜炎的療效研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2012,17:3844-3846.[5]曹葉群.加替沙星和莫西沙星治療下呼吸道感染的成本效果比較[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,27:475-476.[6]侯明,那佳,沈坤.CdTe/CdS量子點(diǎn)熒光探針測(cè)定司帕沙星含量[J].化學(xué)學(xué)報(bào),2010,14:1437-1442.[7]席強(qiáng),劉聿慧.加替沙星治療尿路感染100例療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2010,19:19-20.[8]席慶,胡永芳,鄭行春.莫西沙星治療復(fù)雜腹腔感染的療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)新藥雜志,2013,02:210-214.[9]侯剛,封辰葉,尹燕,康大海,王曉慧,韓宇,韓丹,王秋月,康健.莫西沙星治療成人支原體肺炎的臨床療效分析[J].實(shí)用藥物與臨床,2013,02:104-106.[10]謝根英,何拉結(jié),吳荔嘉,謝素治.莫西沙星與左氧氟沙星分別治療慢性阻塞性肺疾病加重期療效與安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2013,07:594-598.[11]羅昱瀾,莫碧文,尹友生,章振保,閆少鋒,岳紅梅,曹相林.注射用甲磺酸帕珠沙星治療急性細(xì)菌性感染的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2013,07:534-538.[12]令狐汝,熊英,蔣明倫.莫西沙星治療支原體肺炎的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2015,01:83-89.[13]伏俊,房三友,聞寅,王道峰,朱曉蘭,戎霞君.美羅培南聯(lián)合莫西沙星治療慢性阻塞性肺病并發(fā)感染性肺炎的療效分析[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版),2015,01:73-76.[14]王里,王素萍,陳倞倞.莫西沙星治療老年呼吸道感染的有效性與安全性評(píng)價(jià)[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志,2015,10:2216-2218.[15]王莉梅,付秀娟,姚銘.莫西沙星在中國(guó)治療急性盆腔炎的Meta分析[J].中國(guó)生化藥物雜志,2015,10:172-177+182.[16]慕燕萍.莫西沙星治