鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用

關(guān)于鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用概述

神經(jīng)退行性疾病

是由錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在大腦中積累導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。證據(jù)表明：錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和改變鈣的穩(wěn)態(tài)平衡來(lái)破壞細(xì)胞。胞質(zhì)鈣濃度的變化導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)通路障礙，鈣介導(dǎo)的超活化鈣調(diào)磷酸酶（CaN）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經(jīng)突觸觸發(fā)器死亡，導(dǎo)致形成神經(jīng)退行性疾病。因此，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經(jīng)退行性疾病治療方面是一個(gè)很有前途的策略。第2頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鈣濃度的變化。鈣調(diào)磷酸酶生物學(xué)。在神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)平衡中鈣調(diào)磷酸酶的作用。鈣調(diào)磷酸酶和神經(jīng)退化性。鈣調(diào)磷酸酶和突觸功能障礙。第3頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鈣濃度的變化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力ERS)是指由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)。第4頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天致病機(jī)理：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于長(zhǎng)期的壓力下，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，而細(xì)胞自身可以通過(guò)放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來(lái)進(jìn)行矯正。但隨著壓力的持續(xù)影響，轉(zhuǎn)錄因子CHOP延長(zhǎng)表達(dá)會(huì)引起細(xì)胞凋亡，這種細(xì)胞凋亡體系是由從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放的鈣離子引發(fā)的，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變。第5頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、鈣調(diào)磷酸酶生物學(xué)

鈣調(diào)磷酸酶（簡(jiǎn)稱(chēng)CaN）：依賴(lài)鈣和鈣調(diào)蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子NF-ATp，參與T細(xì)胞激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo).CaN的結(jié)構(gòu)和功能是當(dāng)前研究很活躍的領(lǐng)域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是90年代后證明它在T細(xì)胞活化過(guò)程中起關(guān)鍵作用。第6頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CaN是迄今所知的惟一一種受Ca~(2+)/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。CaN廣泛分布于機(jī)體內(nèi)各種組織中,參與多種受Ca~(2+)調(diào)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并通過(guò)作用于不同的底物而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。新近研究表明,CaN信號(hào)通路的下游信號(hào)因子-T細(xì)胞激活核因子在心房顫動(dòng)(房顫)的發(fā)生發(fā)展中起重要..第7頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)平衡中CaN的作用

CaN為一個(gè)催化亞單位（CnA）和一個(gè)調(diào)節(jié)亞單位（CnB）組成的異源二聚體,有3種主要同工酶：CaNα,CaNβ,CaNγ。鈣/鈣調(diào)素與鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合后誘發(fā)CnA構(gòu)象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點(diǎn),產(chǎn)生鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活化。第8頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、CaN和神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病

(Neurodegenerativedisease)是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致,隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。第9頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天NFAT:

nuclearfactorofactivatedTcells

活化T細(xì)胞核因子。是一類(lèi)轉(zhuǎn)錄因子家族，在免疫反應(yīng)中對(duì)誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄起重要作用。除T細(xì)胞外，這類(lèi)蛋白質(zhì)還可以在許多免疫細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)，如B淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。其活性受到鈣離子依賴(lài)性的鈣調(diào)蛋白磷酸酯酶C的調(diào)節(jié)。第10頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天CaN長(zhǎng)期激活作用使神經(jīng)元細(xì)胞死亡第11頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期激活CaN使神經(jīng)元細(xì)胞死亡表現(xiàn)在三個(gè)方面:

首先,長(zhǎng)期激活CaN使腳手架蛋白14-3-3脫磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡;其次,NFAT的異常磷酸化作用誘導(dǎo)NFAT的細(xì)胞核中的易位子，導(dǎo)致NFAT調(diào)節(jié)基因慢性感應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡;第三,杭丁頓蛋白通過(guò)脫磷酸作用,使自身局部功能受損導(dǎo)致小泡運(yùn)輸：特別是各種生長(zhǎng)因子,包括BDNF(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)第12頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、CaN和突觸功能障礙

神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細(xì)胞（肌細(xì)胞、腺細(xì)胞等）之間的一種特化的細(xì)胞連接，稱(chēng)為突觸。它是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和進(jìn)行生理活動(dòng)的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)。第13頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天CaN在突觸功能障礙中的作用一、具有活性的CaN抑制CREB進(jìn)入核內(nèi)，導(dǎo)致異?；虮磉_(dá)的調(diào)控所需CREB神經(jīng)元生長(zhǎng)和突觸可塑性;二、CaN介導(dǎo)的內(nèi)化AMPA受體與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)(特別是Aboligomers)誘導(dǎo)突觸電勢(shì)差長(zhǎng)期增強(qiáng)和抑制;三、CaN通過(guò)阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙突觸小泡運(yùn)輸從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。第14頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天AMPA

AMPA

受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動(dòng)態(tài)表達(dá)與長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)、長(zhǎng)時(shí)程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。它還參與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性損傷，Ca2+通透性AMPAR亞型的過(guò)度激活能導(dǎo)致阿爾茨海默病神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。。第15頁(yè),共18頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)論錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累，能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和Ca2+穩(wěn)態(tài)的變化，細(xì)胞利用錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)嘗試正確反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來(lái)的負(fù)面影響.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個(gè)負(fù)面影響是釋放鈣到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了信號(hào)傳導(dǎo)通路的阻礙,持續(xù)的突觸功能障礙和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡導(dǎo)致了神經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有一個(gè)關(guān)鍵的鈣調(diào)磷酸酶，它的變化可導(dǎo)致神經(jīng)突觸損傷和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，通過(guò)控制鈣調(diào)磷酸酶的變化，對(duì)抑制神經(jīng)退行性病的產(chǎn)生有一定作用。通過(guò)對(duì)這方面的研究，可能在分子水平上