藥物合成反應縮合反應

關于藥物合成反應縮合反應12縮合反應：兩個分子作用，失去一個小分子，生成較大的分子。本章討論：具有活潑氫的化合物與羰基化合物之間的縮合反應第2頁,共74頁，2024年2月25日，星期天3第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成

β羥基醛或β羥基酮的反應（醛、酮之間的縮合）第3頁,共74頁，2024年2月25日，星期天4無機堿:NaOH,Na2CO3

有機堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機理a：堿催化

第4頁,共74頁，2024年2月25日，星期天5H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機理b：酸催化第5頁,共74頁，2024年2月25日，星期天6第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

第6頁,共74頁，2024年2月25日，星期天7第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產第7頁,共74頁，2024年2月25日，星期天8第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應（羥甲基化Tollens）第8頁,共74頁，2024年2月25日，星期天9第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合應用第9頁,共74頁，2024年2月25日，星期天10第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b苯甲醛與含α-H醛酮的反應(Claisen-Schimidt)）第10頁,共74頁，2024年2月25日，星期天11第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合第11頁,共74頁，2024年2月25日，星期天12第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應a與LDA作用定向生成動力學鹽（低溫強堿））第12頁,共74頁，2024年2月25日，星期天13第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應b

烯胺法：（想讓哪個α-H活化就讓它與反應）第13頁,共74頁，2024年2月25日，星期天14第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-丙二醇縮醛）第14頁,共74頁，2024年2月25日，星期天15第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins）如果用HCl作催化劑則生成第15頁,共74頁，2024年2月25日，星期天16第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮機理（關鍵：如何來制造一個碳負離子）第16頁,共74頁，2024年2月25日，星期天17第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化當R為吸電子基團時有利于反應第17頁,共74頁，2024年2月25日，星期天18第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化4Reformatsky（雷福爾馬特斯基）反應醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應,經水解后得到b-羥基酸酯。

第18頁,共74頁，2024年2月25日，星期天19第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化機理第19頁,共74頁，2024年2月25日，星期天20第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化應用第20頁,共74頁，2024年2月25日，星期天21第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

機理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應,因為此為親電反應)作用與意義第21頁,共74頁，2024年2月25日，星期天22第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

Blanc氯甲基化反應可用于延長碳鏈第22頁,共74頁，2024年2月25日，星期天23第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

第23頁,共74頁，2024年2月25日，星期天24第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應又稱為胺甲基化反應，所得產物稱為Mannich（曼尼奇）堿三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）第24頁,共74頁，2024年2月25日，星期天25第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

機理第25頁,共74頁，2024年2月25日，星期天26第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

影響因素:第26頁,共74頁，2024年2月25日，星期天27第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

例:第27頁,共74頁，2024年2月25日，星期天28第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

例取代基定位效應第28頁,共74頁，2024年2月25日，星期天29第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

抗瘧疾藥常洛林第29頁,共74頁，2024年2月25日，星期天30第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應（Mannich反應）

Mannich反應改性聚丙烯酰胺陽離子絮凝劑第30頁,共74頁，2024年2月25日，星期天31氟西汀(Fluoxetine)，選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥

第31頁,共74頁，2024年2月25日，星期天32第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

一、β-羥烷基化反應芳烴的β-羥烷基化，芳烴F-C烷基化的一種第32頁,共74頁，2024年2月25日，星期天33第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應二、β-羰烷基化反應1、Michael（邁克爾）加成α，β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進行共軛加成，稱為Micheal加成電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第33頁,共74頁，2024年2月25日，星期天34第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應不對稱酮的Micheal加成第34頁,共74頁，2024年2月25日，星期天35第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應Micheal反應的應用

第35頁,共74頁，2024年2月25日，星期天36第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應Micheal反應的應用

第36頁,共74頁，2024年2月25日，星期天37第三節(jié)

亞甲基化反應

一.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應，形成烯烴硫和磷與碳結合時，碳帶負電荷，硫或磷帶正電荷彼此相鄰，這種結構的化合物稱為Ylide(葉立德)。由磷形成的Ylide稱為磷Ylide，又稱為Wittig試劑，其結構可表示如下：

第37頁,共74頁，2024年2月25日，星期天38第三節(jié)

亞甲基化反應

一.羰基烯化反應：（Witting反應）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLi第38頁,共74頁，2024年2月25日，星期天39第三節(jié)

亞甲基化反應

一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應機理

第39頁,共74頁，2024年2月25日，星期天40第三節(jié)

亞甲基化反應

一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應的應用（增長碳鏈）第40頁,共74頁，2024年2月25日，星期天41第三節(jié)

亞甲基化反應

一.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting反應的應用（增長碳鏈）第41頁,共74頁，2024年2月25日，星期天42合成實例抗艾滋病藥:疊氮胸苷(Zidovudine)J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p73第42頁,共74頁，2024年2月25日，星期天43第43頁,共74頁，2024年2月25日，星期天44HornerReaction膦酸酯與醛酮類化合物在堿存在下生成烯烴.復雜結構烯烴的制備第44頁,共74頁，2024年2月25日，星期天45合成實例Loratadine(氯雷他定)的合成，治療過敏性鼻炎及相關癥狀J.Saunders,TopDrugsTopSyntheticRoutes,p65第45頁,共74頁，2024年2月25日，星期天46第46頁,共74頁，2024年2月25日，星期天47第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)存在下縮合得到a,b-不飽和化合物。第47頁,共74頁，2024年2月25日，星期天48第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第48頁,共74頁，2024年2月25日，星期天49第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強-活潑例：第49頁,共74頁，2024年2月25日，星期天50第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第50頁,共74頁，2024年2月25日，星期天51第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

③用醇鈉強堿作催化劑例：第51頁,共74頁，2024年2月25日，星期天52第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：第52頁,共74頁，2024年2月25日，星期天53Amlodipine第53頁,共74頁，2024年2月25日，星期天54第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

2StobbeReaction第54頁,共74頁，2024年2月25日，星期天55Sertraline第55頁,共74頁，2024年2月25日，星期天56第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

3.PerkinReaction第56頁,共74頁，2024年2月25日，星期天57機理第57頁,共74頁，2024年2月25日，星期天58第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達秦斯反應）第58頁,共74頁，2024年2月25日，星期天59第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）通式：R1、R2最好有一個是芳基或是α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens達秦斯反應）醛、酮在強堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯（縮水甘油酯）第59頁,共74頁，2024年2月25日，星期天60第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）機理:第60頁,共74頁，2024年2月25日，星期天61第四節(jié)α、β-環(huán)氧烷基化（Darzens反應）例:第61頁,共74頁，2024年2月25日，星期天62第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應（雙烯合成）第62頁,共74頁，2024年2月25日，星期天63第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應反應物活性：電子從丁二烯流向乙烯，因此帶有吸電子基團的親雙烯體的活性高。如：第63頁,共74頁，2024年2月25日，星期天64第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應取代丁二烯的結構對反應速率的影響：帶吸電子基反應活性減小，但給電子基反應活性增加（反應速率比較見表4-2）兩個雙鍵必須是順型第64頁,共74頁，2024年2月25日，星期天65第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應的反應機理：協(xié)同反應。前線軌道理論：最高占有軌道HOMO,最低空軌道LUMO第65頁,共74頁，2024年2月25日，星期天66第五節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應的立體化學：順式原理內向加