臨床藥學(xué)課件-第5章藥物不良反應(yīng)

第五章藥物不良反應(yīng)原海燕2024/3/311臨床藥學(xué)課件公元前400年，古希臘的希波克拉底：“除非病人已做徹底檢查，否則不能處方”在中國，更是早就明確了凡藥皆有毒性，“是藥三分毒”是中國中醫(yī)藥行業(yè)的古訓(xùn)2024/3/312臨床藥學(xué)課件一百多年來嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)事件（adr.pdf）2024/3/313臨床藥學(xué)課件提示：（１）藥物不良反應(yīng)涉及到人類疾病的各個方面（2）盡管藥政管理越來越嚴(yán)格，新的藥物不良反應(yīng)還是層出不窮（3）很多藥物不良反應(yīng)在臨床試驗過程中沒有被發(fā)現(xiàn)2024/3/314臨床藥學(xué)課件不良反應(yīng)的危害住院患者嚴(yán)重ADR的發(fā)生率為6.7%，致死ADR發(fā)生率為0.32%估計1994年總共有221.6萬住院患者發(fā)生嚴(yán)重ADR,10.6萬發(fā)生致死性ADR，居美國主要死因的第4位或第6位估計美國醫(yī)院每年因ADR的額外費用達(dá)15.6—40億美元美國（一項對32年在美國完成的39項試驗匯總分析，JAMA，1998，279：1200-1205）2024/3/315臨床藥學(xué)課件國際上一般認(rèn)為5%的住院可歸因于藥物不良反應(yīng)內(nèi)科病人的1‰，外科病人的0.2‰發(fā)生致死的ADR5-10%的住院病人發(fā)生過不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致門診病人的增加2024/3/316臨床藥學(xué)課件不良反應(yīng)很多為什么？2024/3/317臨床藥學(xué)課件原因（一）？藥物的安全是相對的，“是藥三分毒”藥物有兩面性，是一把“雙刃劍”，benefit/risk2024/3/318臨床藥學(xué)課件原因（二）？批準(zhǔn)上市的藥品并非就是可以放心使用的藥品藥政部門權(quán)衡利害關(guān)系，通常會批準(zhǔn)更有效更安全的藥物上市有些引起不良反應(yīng)較多或較嚴(yán)重不良的藥物，如果有其特殊用途，在沒有找到理想的替代品之前，也會被批準(zhǔn)上市2024/3/319臨床藥學(xué)課件原因（三）？動物試驗不足以預(yù)見藥物應(yīng)用于人類的安全性問題2024/3/3110臨床藥學(xué)課件原因（四）？

臨床研究的局限性2024/3/3111臨床藥學(xué)課件1.新藥的臨床研究樣本數(shù)有限

Ⅰ期耐受性試驗、藥代動力學(xué)24例Ⅱ期安全有效性評價≥100對Ⅲ期開放擴大試驗≥300對Ⅳ期上市后藥物監(jiān)查≥2000例2024/3/3112臨床藥學(xué)課件統(tǒng)計學(xué)認(rèn)為：如果某藥物的某種不良反應(yīng)發(fā)生率是1‰，從統(tǒng)計學(xué)的角度講，需要在3000例中使用，才有95%的把握發(fā)現(xiàn)1例反應(yīng)。2024/3/3113臨床藥學(xué)課件2.新藥研究的時間有限需要長期使用的藥物在其上市時，連續(xù)參加新藥臨床試驗1年以上的受試者很少會超過100名潛伏期較長的ADR，難以在新藥臨床試驗時發(fā)現(xiàn)2024/3/3114臨床藥學(xué)課件3.受試者一般情況太一致

新藥臨床研究的受試者，通常經(jīng)過挑選，各方面條件比較一致。藥品上市后，用藥的病人不可能如此2024/3/3115臨床藥學(xué)課件4.新藥臨床試驗不能發(fā)現(xiàn)特殊人群的用藥安全性問題

受試者中一般不會有老人、兒童、孕婦、哺乳婦女疾病也比較單一一般不會合用其他藥物2024/3/3116臨床藥學(xué)課件第一節(jié)藥物不良反應(yīng)ChapterOne AdverseReaction2024/3/3117臨床藥學(xué)課件

藥物不良反應(yīng)（adversereaction）指病人用藥后所產(chǎn)生的與用藥目的無關(guān)或給病人帶來痛苦的反應(yīng)，是藥物固有的作用和機體相互作用的結(jié)果。2024/3/3118臨床藥學(xué)課件一、藥物不良反應(yīng)的類型

（一）A型不良反應(yīng)（量變型異常）與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨劑量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)就屬于A型不良反應(yīng)。2024/3/3119臨床藥學(xué)課件

（二）B型不良反應(yīng)（質(zhì)變性異常）

與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種。藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用。

2024/3/3120臨床藥學(xué)課件

病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。此外，藥物的過敏反應(yīng)、致癌作用和致畸作用也屬于B型不量反應(yīng)。其特點是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預(yù)測，用一般的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。

2024/3/3121臨床藥學(xué)課件二、藥物不良反應(yīng)的構(gòu)成

（一）副作用（sideeffect）（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）（三）后遺效應(yīng)（residualeffect）（四）特殊反應(yīng)（unusualeffect）（五）依賴性（dependence）（六）特殊毒性2024/3/3122臨床藥學(xué)課件（一）副作用（sideeffect）是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的作用，一般為可恢復(fù)的功能性變化。2024/3/3123臨床藥學(xué)課件（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）多數(shù)藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應(yīng)。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒（acutetoxicity），長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒（chronictoxicity）。2024/3/3124臨床藥學(xué)課件（三）后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應(yīng)。有些后遺效應(yīng)是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現(xiàn)象），但有些后遺效應(yīng)是持久的（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質(zhì)功能減退）。2024/3/3125臨床藥學(xué)課件（四）特殊反應(yīng)（unusualeffect）與藥理作用無關(guān)的，難以預(yù)測的不良反應(yīng)，根據(jù)其發(fā)生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應(yīng)和免疫反應(yīng)異常引起的變態(tài)反應(yīng)（allergy）。2024/3/3126臨床藥學(xué)課件（五）依賴性（dependence）反復(fù)使用某種藥物后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為反復(fù)使用某種藥物停藥后強烈要求繼續(xù)服藥，以達(dá)到精神上欣快感。

2024/3/3127臨床藥學(xué)課件

身體依賴性為反復(fù)使用某種藥停后引起生理功能的改變而產(chǎn)生的戒斷癥狀。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥等可引起依賴性。2024/3/3128臨床藥學(xué)課件（六）特殊毒性致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥物引起的三種特殊毒性。

2024/3/3129臨床藥學(xué)課件

妊娠二周到三個月為胚胎發(fā)育最活躍時期，在此期間用藥容易引起胎兒畸形。致癌因子可分為遺傳因子和環(huán)境因子，有人認(rèn)為90%以上為環(huán)境因子所致，如放射線、病毒感染和化學(xué)物質(zhì)等。

2024/3/3130臨床藥學(xué)課件

已確定的有致癌作用物質(zhì)為砷化合物、氯霉素、環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康復(fù)龍、非那西汀、苯妥英等。另外某些化學(xué)、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產(chǎn)生突變及染色體異常。突變與癌變有密切關(guān)系。已知的突變物中，90%有致癌性。2024/3/3131臨床藥學(xué)課件三、藥物不良反應(yīng)的發(fā)病機制

（一）A型不良反應(yīng)的發(fā)病機制藥動學(xué)原因靶器官的敏感性增強（二）B型不良反應(yīng)的發(fā)病機制藥物異常性病人異常性2024/3/3132臨床藥學(xué)課件（一）A型不良反應(yīng)的發(fā)病機制1.藥動學(xué)原因(1)藥物的吸收大多數(shù)藥物口服后在小腸被吸收。非脂溶性藥物在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不當(dāng)可引起A型不良反應(yīng)。

2024/3/3133臨床藥學(xué)課件

例如胍乙啶治療高血壓時的劑量范圍可從10-50mg/d，但吸收率可從3%～27%不等。影響吸收的因素也較多，如藥物的制劑、胃腸內(nèi)容物、胃腸運動、藥物的相互作用及首過消除等。

2024/3/3134臨床藥學(xué)課件(2)藥物的分布局部組織的血流量和藥物的穿透力，直接影響藥物在體循環(huán)中的量和分布范圍。

2024/3/3135臨床藥學(xué)課件

例如在肝代謝的利多卡因，主要受肝血流量的影響。當(dāng)心衰、大量出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，由于肝血流量減少，利多卡因的消除率也降低，血漿半衰期延長，可引起A型不良反應(yīng)。2024/3/3136臨床藥學(xué)課件(3)血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥物吸收入血后與血漿蛋白結(jié)合，其結(jié)合率多少，對藥效與不良反應(yīng)有重要的影響。如藥物與血漿蛋白結(jié)合率減少或機體缺乏白蛋白時，藥物的游離濃度增高，使藥效增強，甚至產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。2024/3/3137臨床藥學(xué)課件(4)藥物與組織結(jié)合氯喹對黑色素具有非常大的親和力，可在含黑色素的眼組織中大量分布而引起視網(wǎng)膜變性。2024/3/3138臨床藥學(xué)課件(5)腎臟排泄嬰兒、老人、低血容量休克和腎功不全時，由于腎小球濾過率減少，主要經(jīng)腎排瀉藥物的血漿半衰期延長，可引起A型不良反應(yīng)。尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E的毒性較大，要特別注。2024/3/3139臨床藥學(xué)課件(6)藥物的生物轉(zhuǎn)化藥物主要在肝內(nèi)進(jìn)行代謝；第一階段是氧化、還原和水解過程，第二階段是在第一階段基礎(chǔ)上進(jìn)行的結(jié)合反應(yīng)，主要為葡萄糖醛酸化、乙?；凹谆取?/p>

2024/3/3140臨床藥學(xué)課件

氧化反應(yīng)主要在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中經(jīng)肝細(xì)胞微粒體氧化酶進(jìn)行，是最重要的代謝反應(yīng)。口服抗凝劑、酚噻嗪類等許多藥物是經(jīng)過氧化反應(yīng)而被代謝。

2024/3/3141臨床藥學(xué)課件

氧化反應(yīng)的速率主要取決于基因遺傳，因此有很大的個體差異。例如每天給予苯妥英鈉300mg，血藥濃度范圍可達(dá)4～40μg/ml。當(dāng)血藥濃度超過20μg/mg時，即可產(chǎn)生運動失調(diào)、眼球震顫等A型不良反應(yīng)。2024/3/3142臨床藥學(xué)課件

巴比妥類、苯妥英鈉、保泰松、強力霉素等肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加快某些藥物的氧化反應(yīng)，使其療效下降，一旦停用誘導(dǎo)劑，又可使其血藥濃度增高，產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。

2024/3/3143臨床藥學(xué)課件

例如長期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的雙香豆素，才能維持抗凝效果。停用苯巴比妥時，應(yīng)立即調(diào)整雙香豆素劑量，否則可引起自發(fā)性出血，嚴(yán)重者可致死。2024/3/3144臨床藥學(xué)課件

阿司匹林、氯霉素、異煙肼等肝藥酶抑制劑可抑制氧化反應(yīng)，使某些藥物蓄積而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。例如氯霉素通過抑制肝藥酶而延緩苯妥英鈉的代謝，使苯妥英鈉的血藥濃度增高4～5倍而產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。2024/3/3145臨床藥學(xué)課件

乙?；腔前奉?、異煙肼、普魯卡因胺和肼苯噠嗪等許多藥物的主要代謝途徑。乙?；锌齑x型和慢代謝型兩種，主要由遺傳因子控制。黃種人快代謝型較多，白種人慢代謝型較多。

2024/3/3146臨床藥學(xué)課件

慢代謝型者如長期服用異煙肼，約有23%的病人引起多發(fā)性外周神經(jīng)炎等A型不良反應(yīng)。異煙肼的肝損害作用，也與乙?；炻嘘P(guān)，肝損害的80%以上發(fā)生在快代謝型者。2024/3/3147臨床藥學(xué)課件2.靶器官的敏感性增強神經(jīng)遞質(zhì)、激素和某些維生素等許多藥物是通過與受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用。受體的數(shù)目和敏感性有個體差異，而且也可受藥物的影響。

2024/3/3148臨床藥學(xué)課件

例如乙諾酮本身并無抗凝作用，但如果與華法林合用時，可增加華法林對肝臟受體部位的親和力，使華法林的抗凝作用明顯增強而引起A型不良反應(yīng)。2024/3/3149臨床藥學(xué)課件（二）B型不良反應(yīng)的發(fā)病機制

1.藥物異常性藥物有效成分的分解產(chǎn)物、藥物的添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、賦形劑、防腐劑和藥物中的雜質(zhì)等，均可引起B(yǎng)型不良反應(yīng)。

2024/3/3150臨床藥學(xué)課件

糖、膠和動植物油脂等天然賦形劑是惰性物質(zhì)，既無藥理活性，也無毒性。但人工合成的化合物作為賦形劑，有些是有毒性的，可產(chǎn)生不良反應(yīng)，甚至引起病人死亡。2024/3/3151臨床藥學(xué)課件

1937年美國磺胺劑造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶劑二甘醇的毒性所造成的。某些著色劑也可引起B(yǎng)型不良反應(yīng)，例如檸檬黃過敏反應(yīng)發(fā)生率，在英國為1：10000，美國為1：2000，伊文氏藍(lán)和剛果紅還可導(dǎo)致過敏性休克。

2024/3/3152臨床藥學(xué)課件

有些藥物在貯存過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物可引起B(yǎng)型不良反應(yīng)。四環(huán)素在溫暖條件下貯存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏綜合征（急性腎小管酸中毒）。2024/3/3153臨床藥學(xué)課件

2.病人異常性(1)遺傳異常：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏是人類中最普遍的遺傳性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性貧血。

2024/3/3154臨床藥學(xué)課件

還有遺傳性高鐵血紅蛋白癥，氯霉素引起的再生障礙性貧血、惡性高熱、周期性麻痹等，均與特異性遺傳因素有關(guān)。2024/3/3155臨床藥學(xué)課件

(2)免疫異常：絕大多數(shù)藥物過敏反應(yīng)為B型不良反應(yīng)。包括Ⅰ型（速發(fā)型或過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細(xì)胞性或細(xì)胞毒性）、Ⅲ型（免疫復(fù)合物型）及Ⅳ型（遲發(fā)型）。

2024/3/3156臨床藥學(xué)課件

過敏反應(yīng)為抗原抗體反應(yīng)。有些藥物或其代謝產(chǎn)物為半抗原。但與體內(nèi)的蛋白質(zhì)、多糖或氨基酸結(jié)合后可成為全抗原而產(chǎn)生抗體。

2024/3/3157臨床藥學(xué)課件

例如青霉素G及其降解產(chǎn)物青霉烯酸與蛋白質(zhì)結(jié)合后可成為全抗原，再使用青霉素G可引起過敏反應(yīng)。藥物的致畸、致癌及致突變即“三致”作用也屬于B型不良反應(yīng)。2024/3/3158臨床藥學(xué)課件四、藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測

（一）自發(fā)呈報監(jiān)測系統(tǒng)（二）醫(yī)院全面監(jiān)測系統(tǒng)

2024/3/3159臨床藥學(xué)課件（一）自發(fā)呈報監(jiān)測系統(tǒng)

這是目前許多國家對可疑性藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測的最基本的方法。美國的食品藥品管理局、英國的安全用藥委員會、瑞典的保健委員會等，都下設(shè)專門機構(gòu)受理這項工作。

2024/3/3160臨床藥學(xué)課件

臨床醫(yī)務(wù)人員在診治疾病過程中，如懷疑某種癥狀與某種藥物有關(guān)應(yīng)立即通過填表、信函、電話等形式向監(jiān)測中心報告，或向有關(guān)雜志投稿，或向生產(chǎn)廠家寄送報告。經(jīng)地區(qū)或國家監(jiān)測機構(gòu)收集、核實評價后，迅速將信息印成資料報送各醫(yī)療單位共廣大醫(yī)務(wù)人員參考。

2024/3/3161臨床藥學(xué)課件

普魯替林誘發(fā)對光過敏，心得安誘發(fā)眼、粘膜、皮膚綜合征，三氟氯溴乙烷誘發(fā)黃疸等都是通過這種途徑被發(fā)現(xiàn)的。

2024/3/3162臨床藥學(xué)課件

實行這一制度的關(guān)鍵在于醫(yī)務(wù)人員的責(zé)任心和自覺性。醫(yī)務(wù)人員在執(zhí)行呈報的初期階段可能有種種顧慮，此時臨床藥理學(xué)家和臨床藥師應(yīng)多做宣傳。自覺呈報制度系統(tǒng)的不足之處是保證性不強，漏報較多，致使監(jiān)測中心的工作較被動。因此要與醫(yī)院全面監(jiān)測系統(tǒng)互相配合進(jìn)行工作。2024/3/3163臨床藥學(xué)課件（二）醫(yī)院全面監(jiān)測系統(tǒng)

為了弄清某種藥物的不良反應(yīng)，有目的地集中力量在一定時期內(nèi)進(jìn)行全面監(jiān)測，這是全面了解藥物不良反應(yīng)的較好的方法。

2024/3/3164臨床藥學(xué)課件

這種監(jiān)測是以醫(yī)院或病房為單位，有醫(yī)師、護(hù)士、臨床藥理學(xué)家、臨床藥師共同合作，利用三個月、半年或一年時間對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行集中監(jiān)測。所獲得的監(jiān)測結(jié)果比自覺呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)可靠、豐富，但缺點是人力、物力消耗大。2024/3/3165臨床藥學(xué)課件

監(jiān)測的方法不同，結(jié)果會有較大差異。因此，對監(jiān)測的結(jié)果要進(jìn)行正確的評價，評