細胞增殖分化異常與疾病

關于細胞增殖分化異常與疾病

細胞增殖（cellproliferation）

細胞通過分裂，使細胞數(shù)目增多，并將遺傳信息傳給子代細胞，保持物種的延續(xù)性。

細胞分化（celldifferentiation）在細胞增殖時，子代細胞在形態(tài)、結構和生理功能上產生差異的過程。其本質是細胞發(fā)生基因差別表達。第2頁,共80頁，2024年2月25日，星期天人體生長、發(fā)育、衰老等時期，體內不穩(wěn)定細胞通過分裂增殖，補充衰老凋亡或壞死的細胞，以維持細胞數(shù)量的相對平衡及正常組織器官的結構和功能。若細胞增殖停止，機體就會趨于死亡；細胞分化不能正常進行，將導致機體內特定組織器官的結構形成、功能和代謝異常。第3頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞是在增殖過程中進行分化，分化過程離不開增殖，增值與分化在細胞生命活動中是緊密相連的。若細胞增殖低下，分化不良可致組織器官發(fā)育不全；細胞過度增殖，分化不全則導致惡性腫瘤。從基因水平看，細胞增殖分化異常，是細胞增殖分化基因的調控異常。第4頁,共80頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

細胞增殖的調控異常與疾病內容提要細胞周期與調控細胞周期調控異常與疾病第5頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

細胞增殖的調節(jié)過程，包括細胞生長、DNA復制和細胞分裂。細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)的。在細胞周期內，細胞出現(xiàn)一系列生化反應和結構、功能變化。一、細胞周期與調控㈠細胞周期的概念、分期和特點概念又稱細胞增殖周期是指增殖細胞從一次分裂結束到下一次分裂結束所經(jīng)歷的時期和順序變化。第6頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

細胞周期的分期G1期（firstgapphase），DNA合成前期；S期（syntheticphase），DNA合成期；G2期（secondgapphase），DNA合成后期；M期（mitoticphase），有絲分裂期。

S期最關鍵，此期,細胞進行DNA倍增和染色體復制。第7頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

連續(xù)分裂的細胞按G1→S→G2→M四個階段循環(huán)，又稱為周期性細胞（不穩(wěn)定細胞）。有些細胞可暫時脫離細胞周期，不進行增殖，需要適當刺激才可以重新進入細胞周期，稱為G0期細胞，如肝細胞、腎小管上皮細胞等等（穩(wěn)定細胞）。還有些細胞如神經(jīng)細胞、心肌細胞等永遠脫離細胞周期，喪失分裂能力，則成為終端分化細胞（固定細胞）。第8頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

①單向性細胞只能沿G1→S→G2→M方向推進，不能逆轉。②階段性

各期細胞形態(tài)和代謝特點有明顯差異，細胞可因某種原因而在某時相停滯下來，待生長條件適合后，細胞又可重新活躍到下一時期。③檢查點

控制各時相交叉處存在著檢查點（checkpoint）決定細胞下一步的增殖分化趨向。④細胞微循環(huán)影響

細胞周期是否順利推進與細胞外信號、條件等密切相關。細胞周期的特點第9頁,共80頁，2024年2月25日，星期天㈡細胞周期的調控⒈細胞周期的自身調控⑴周期素（cyclin）隨細胞周期不同時相，進行合成和降解調節(jié)細胞周期。目前已發(fā)現(xiàn)哺乳動物細胞中至少有8種cyclin，共14個成員，分為三大類：

G1期細胞cyclin

S期細胞cyclin

G2/M期細胞cyclin

需與催化亞基CDK形成復合物，激活相應的CDK和加強CDK對特定底物的作用，驅動該期前行（表8-1）第10頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Cyclin相關CDKs細胞周期作用相關蛋白底物降解

A

CDK1,CDK2S+G2→Mp107+E2F,p21,PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)

G2→Mp21，PCNARbubiquitinCCDK8G1-

-PEST

D(D1～3)CDK4(2，5，6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1→Mp107+E2F,p21,PCNARbPESTF

-S

-

--G

-

G1---HCDK7G1,S,G2,M

-CDK1,4,6-表8-1cyclin-CDK復合物及其相關蛋白第11頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

cyclin在細胞周期中以恒定的速度產生。有絲分裂時因降解大于合成而消失，在間期時合成大于降解而積累。⑵周期素依賴性激酶（cyclindependentkinase，CDK）CDK對細胞周期的調節(jié)方式有序地磷酸化和去磷酸化來調節(jié)細胞周期。第12頁,共80頁，2024年2月25日，星期天①依賴于與cyclin的結合和其分子中某些氨基酸殘基的磷酸化狀態(tài)。含催化亞基的CDK需要cyclin提供調節(jié)亞基才能顯示活性，只有cyclin濃度升高達到閾值時，才能與相應的CDK結合形成cyclin/CDK復合體，CDK才能被激活；②CDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位處于磷酸化和抑制部位處于去磷酸化狀態(tài)，CDK才顯示活性。③CDK的活性還受其上游的CDK活化激酶（CDK-activatingkinase，CAK）的影響。CAK是通過使CDK分子中的活化部位的氨基酸殘基磷酸化來參與調控CDK的活性。CDK的激活第13頁,共80頁，2024年2月25日，星期天CDK是一組絲氨酸/蘇氨酸（serine/threonine）蛋白激酶，已發(fā)現(xiàn)有9種成員(CDK1~9)。CDK的組成及家族成員CDK的滅活

CDK的滅活，泛酸（ubiquitin）介導的蛋白水解酶系外；CDI可特異性抑制CDK的活性。第14頁,共80頁，2024年2月25日，星期天時相變化調節(jié)細胞周期。

CDK在各類細胞中，表達的分子濃度在細胞周期各階段是穩(wěn)定的，由于cyclin的周期性波動，所以CDK出現(xiàn)周期性的變化。⑶細胞周期素依賴性激酶抑制因子CDI對細胞周期調節(jié)的方式（CDKinhibitor，CDI）

CDI是CDK的抑制物，分子量較小，哺乳類細胞的CDI主要包括Ink4（Inhibitorofcdk4）和Kip（kinaseinhibitionprotein，Kip）等。第15頁,共80頁，2024年2月25日，星期天當出現(xiàn)某種應激或損傷時，Kip和/或Ink4發(fā)揮作用，使帶有某種類型損傷的細胞阻滯在G1期。

Ink是一組CDK4的抑制蛋白，分子量15~20KD，含有一個重復的結構域ankyrin，可特異性地與CDK4/6結合，防止其與cyclin再結合或降低cyclin/CDK復合物的穩(wěn)定性，以抑制其激酶活性，間接抑制mRNA的合成而抑制細胞周期。

Ink4的成員包括P16Ink4a、P15Ink4b、P18Ink4c、P19Ink4d。P16Ink4a，在S期達高峰，對G1/S限制點起負調控作用。第16頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

Kip的N端有一個保守的80個氨基酸序列，經(jīng)外共價鍵與cyclin/CDK復合物結合，形成三元體或四元體抑制CDK。

Kip的成員包括P21waf1、P27Kip1、P57Kip2，它們在N-末端具有高度的結構和功能相似性，可特異性抑制幾種cyclinD/CDK的蛋白酶活性，但其C-末端還具有各不相同的功能區(qū)。第17頁,共80頁，2024年2月25日，星期天P21waf1

作用較強，作用譜較廣。其合成的調節(jié)主要有P53依賴性和P53非依賴性兩條途徑。P21waf1還參與細胞應激狀態(tài)的信號轉導。P27Kip1

在休止細胞內呈高表達，在增值細胞內呈低表達。

能與G1后期所形成的cyclinE/CDK2結合，來滅活cyclin/CDK復合物活性，抑制細胞周期。通過C-末端抑制CDK2（T160）的磷酸化而抑制其激酶活性。第18頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⑷增殖細胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）也是一種細胞周期相關蛋白，它不與CDK結合，而作為DNA聚合酶的附屬蛋白，促進DNA聚合酶延伸DNA，在S期濃度最高，故?？勺鳛镾期標志物之一。第19頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

在細胞周期中，cyclin與CDK形成復合體，激活CDK，推動細胞周期行進；

當CDI介入，形成cyclin/CDK/CDI復合體或cyclin減少時，CDK活性受到抑制，就終止細胞周期行進，這種調控，在細胞周期過程中，根據(jù)實際需要有序進行，使細胞周期運行與環(huán)境和發(fā)育相一致。

CDK又受Rb和P53、myc等基因的控制，使之與細胞分化和細胞死亡相協(xié)調，完成細胞增殖。cyclin、CDK、CDI之間的關系（小結）第20頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⑸泛素依賴的蛋白溶解系統(tǒng)泛素，是由76個氨基酸組成的小分子蛋白，具有高度保守性。泛素介導的蛋白質水解是一個普通的生化過程，需多項酶促反應參與完成。

泛素有兩條不同的蛋白水解途徑：①CDC34途徑主要是通過水解CDI來促進細胞從G1期轉換到S期。第21頁,共80頁，2024年2月25日，星期天P53和pRb蛋白均作用于G1期，阻止G1→S期轉化。

②后期促進復合體途徑，主要是通過水解后期抑制因子和水解有絲分裂cyclin而促進細胞由有絲分裂中期向后期轉換，并由此結束分裂期。⑹抑癌基因產物P53和pRb蛋白第22頁,共80頁，2024年2月25日，星期天P53蛋白可與其專一的DNA接合部位結合，通過活化含有此反應元件的CDK，抑制P21及gadd45基因的轉錄，使DNA受損傷的細胞生長停滯在G1關卡點。P53蛋白還可和TATA結合蛋白結合，抑制細胞增殖的迅速發(fā)生早期基因c-jun、PCNA等的轉錄，抑制細胞增殖。P53蛋白還可和復制因子A相互作用，抑制DNA復制。第23頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

Rb蛋白在大部分的G1期，呈低磷酸化狀態(tài)，而在晚G1期，經(jīng)S、G2及M期則高磷酸化。

低磷酸化的pRb在G1期與E2F（細胞轉錄活化因子，首先發(fā)現(xiàn)它能激活腺病毒E2啟動子而得名）結合，并且抑制E2F介導的反式激活作用，高磷酸化的pRb失去與E2F結合的能力，因此不能抑制E2F。第24頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

另外，抑癌基因Rb失活，可釋放轉錄因子，引起P16表達增強，后者競爭cyclinD與CDK4/CDK6結合，導致CDK4/CDK6激酶失活，細胞停滯于G1期。（7）細胞周期檢查點（checkpoint）細胞周期檢查點是保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質量的檢查機制，是一類負反饋調節(jié)機制。第25頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞周期檢點的種類①DNA損傷檢查點在G1/S交界處檢查，如果DNA受損，則把細胞阻滯在G1期，先進行DNA修復，然后才能復制。②DNA復制檢查點在S/G2交界處檢查，負責檢查DNA復制進度。③紡錘體組裝檢查點通過檢查有功能的紡錘體形成，管理染色體的正確分配。第26頁,共80頁，2024年2月25日，星期天①探測器在細胞周期進展中，若前一期尚未徹底準確完成，就進入下一期，對細胞來說將是災難性的。檢查點工作方式負責檢測上一期進展的質量問題。②傳感器將探測器所檢獲的“出了質量問題”信號下傳，如磷酸激酶傳遞給效應器。③效應器負責中斷細胞周期進程，并開動修復機制。第27頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

細胞周期反應CDK既是細胞周期轉折的主要調節(jié)因子，也是細胞周期檢查點的效應器。因此，細胞周期中某一檢查點失靈、檢查點的組成部件受損或檢查點控制回路的調節(jié)障礙與腫瘤的發(fā)生、衰老等密切相關。第28頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒉細胞外信號對細胞周期的調控細胞外環(huán)境細胞因子、激素、基質、營養(yǎng)改變影響細胞周期。增殖信號細胞外信號大多數(shù)肽類生長因子可促進G0期細胞進入細胞周期。細胞因子與膜受體結合，啟動細胞內信號轉導，促進cyclinD合成，并下調CDI合成，cyclinD與相應的CDK結合，使pRb磷酸化而失去抑制E2F的作用，游離的E2F激活DNA合成基因，使細胞進入G1期，如絲裂原刺激持續(xù)存在，細胞繼而進入S期。而MAPK若磷酸化，則抑制cyclin降解，使細胞停留在M期。第29頁,共80頁，2024年2月25日，星期天抑制信號如轉化生長因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）在體內外能廣泛抑制正常細胞和腫瘤細胞生長，并使細胞阻滯于G1期。TGF-β對細胞周期的調節(jié)是下調cyclin和CDK等的表達，主要是在G1期抑制CDK4的表達，同時還誘導P21waf1、P27kip1、和P15Ink4b等CDI產生。第30頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞休止于G0期或進入細胞周期并有序進展的條件外來信號的種類、強度和持續(xù)時間細胞內級聯(lián)反應的調控各種cyclin和CDI的適時合成和降解，調節(jié)各種CDK的瞬間活性，并在細胞檢查點對前期完成的事件進行檢查、校正合作出反應以調節(jié)細胞周期進展。第31頁,共80頁，2024年2月25日，星期天二、細胞周期調控異常與疾病細胞增殖過度或不足即是細胞周期的調控異常。細胞周期的驅動力改變（cyclin、CDK和CDI表達過高或過低）。周期調控異常與細胞的惡性增殖的主要表現(xiàn)檢查機制障礙。相關疾病增殖過度的疾病如腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大等增殖缺陷的疾病如再生性貧血、基因缺陷無汗腺癥、胚胎發(fā)育障礙先天性畸形等（表8-2）第32頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

表8-2細胞增殖分化異常與相關疾病增殖異常分化異常增殖分化異常再生障礙性貧血肥胖癥惡性腫瘤

白癜風遺傳性血紅蛋白癥銀屑病

前列腺肥大肌營養(yǎng)不良畸胎瘤動脈粥樣硬化先天畸形家族性紅細胞增多癥X-連鎖γ-球蛋白缺癥高IgM血癥

第33頁,共80頁，2024年2月25日，星期天㈠細胞周期調控異常與腫瘤⒈細胞周期蛋白的異常①基因擴增是主要機制。如乳腺癌、胃腸癌及食道癌中，擴增程度可達16倍以上。②染色體倒位如人甲狀旁腺腫瘤發(fā)生倒位inv（p15:q13）。③染色體易位如B淋巴細胞瘤，由于Bcl-1斷裂點發(fā)生(q13:q32)易位。第34頁,共80頁，2024年2月25日，星期天cyclinD1對于正常及某些腫瘤的G1期有一個閾值，超過閾值，細胞不會進入S期。cyclinD1在許多腫瘤中發(fā)現(xiàn)有擴增，尤其在乳腺癌中，擴增可達15%，而過表達可達45%。

基因的擴增與過表達，不成比例，提示除了擴增，還可能存在其他導致過表達的機制。盡管過量表達的cyclinD1使細胞易被轉化，但是它不足以使原代細胞發(fā)生轉化，需與其他癌基因協(xié)同作用，如與Ras協(xié)同作用能轉化大鼠腎細胞或大鼠胚胎成纖維細胞，與myc協(xié)同作用能誘導轉基因小鼠發(fā)生B淋巴瘤。第35頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒉CDK的增多腫瘤細胞主要見于CDK4和CDK6的過度表達。CDK只有與cyclin結合形成cyclin/CDK復合體時，才能被激活。CDK4可能是TGF-β介導增殖抑制的靶蛋白。用TGF-β處理人角化細胞時，可抑制CDK4的mRNA表達；處理水貂肺上皮（MVILU）細胞時，可引起CDK4減少，但不影響其mRNA的表達。高濃度的CDK4可對抗P15的作用。在誘導細胞分化過程中，常有CDK4表達的下調，而CDK4持續(xù)高表達則抑制細胞分化進行。第36頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒊CDI表達不足和突變真核細胞的細胞周期由cyclin依次激活相應的CDK所推動。CDI的變化直接影響CDK活性，由此影響細胞周期進行。CDI基因是腫瘤抑制基因，在腫瘤中CDI基因有不同程度的異常，腫瘤細胞呈現(xiàn)CDI表達不足或突變。第37頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⑴Ink4失活InK4直接與cyclinD1競爭結合G1期激酶CDK4/CDK6，抑制其對pRb的磷酸化作用，使游離E2F-1與未磷酸化的p105Rb結合，導致依賴于E2F-1轉錄基因不能轉錄。InK4間接地抑制多種生化反應（包括DNA合成），從而抑制細胞周期進展。第38頁,共80頁，2024年2月25日，星期天Ink4中p16Ink4a基因常見的失活原因P16基因純合性缺失、染色體異位、p16基因的CpG島高度甲基化?？煞謩e見于黑色素瘤、膠質瘤、胰腺癌、非小細胞肺癌、食管癌、急性白血病、乳腺癌、直腸癌細胞中。不同腫瘤細胞株與原發(fā)性腫瘤p16InK4基因突變及缺失率不同。InK4家族氨基酸序列同源性分析提示，處于活動中心的氨基酸殘基高度保守，腫瘤發(fā)生時活動中心的氨基酸變異高。InK4與腫瘤發(fā)生的基因變異以缺失為主，錯義突變也較常見。第39頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⑵Kip含量減少Kip中的P21是P53下游靶分子，P21是雙重抑制因子，其N端與CDK結合抑制細胞進入S期；C端與PCNA結合，阻斷DNA復制。

P21cip1基因突變在臨床上并不常見，而調節(jié)它的P53基因突變在人類腫瘤中則較常見，p53除了作為G1/S交界處DNA損傷檢查點的分子外，還可誘導CIP基因表達。第40頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞受損時，P21作為以P53為主的調控機制中的一分子，參與細胞周期的調控（反式激活P21cip1）。如在遺傳性共濟失調毛細血管擴張癥患者，P21cip1和GADD45不能積累，G1/S期檢查點出現(xiàn)障礙，患者對放射線極其敏感，癌癥發(fā)生率極高。在一些原發(fā)性結腸癌和乳腺癌細胞中，游離的P27kip1的量顯著低于正常細胞，且其下降水平與腫瘤不良預后有關。僅在極少數(shù)腫瘤中發(fā)現(xiàn)P27kip1突變，此現(xiàn)象認為其突變是致死性的，而不是造成細胞轉化。第41頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒋檢查點功能異常P53丟失的作用易于產生藥物誘導的基因擴增，細胞分裂和染色體準確度降低。一個細胞周期中可產生多個中心粒，而導致有絲分裂時染色體分離異常，遺傳的不穩(wěn)定性又導致染色體數(shù)目和DNA倍數(shù)改變，細胞進一步逃避免疫監(jiān)視而演變成惡性腫瘤細胞，并可增加腫瘤侵襲性、轉移性及最后化療抵抗作用等。第42頁,共80頁，2024年2月25日，星期天DNA雙鏈斷裂還可以在G2/M轉變期激活DNA損傷檢查點，阻止細胞進入有絲分裂，以增加修復時間和誘導修復基因轉錄，完成DNA斷裂損傷的修復。如果失去G2/M檢查點的阻滯作用。引起染色體端粒附近DNA序列丟失以及染色體的重排和基因擴增。第43頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒈白癜風㈡細胞周期調控異常與其他疾病白癜風皮膚中黑素細胞明顯減少或消失。黑素由黑素細胞產生，通過樹突輸入周圍的角質形成細胞，形成皮膚色素。人皮膚黑素細胞存在于表皮、基質和毛囊外根鞘.第44頁,共80頁，2024年2月25日，星期天人皮膚黑素細胞又分為3個亞群①表皮內中度黑素化、多樹突的黑素細胞。在培養(yǎng)中增殖良好。②毛囊內小的雙極、無黑素黑素細胞。在培養(yǎng)中增殖良好。分化程度較①低，成熟黑素體抗原少。③毛囊內大的高度黑素化的黑素細胞。不增值。白癜風早期（2~6個月）進行性皮損處，黑素細胞異常。晚期（1~5年）皮損處，黑素細胞消失。第45頁,共80頁，2024年2月25日，星期天表皮為內分泌器官。

角質形成細胞通過分泌PGF2、IL-1、LT-B4、干細胞因子等以旁分泌方式調節(jié)黑素細胞的位置、生長、樹突形成和黑素生成。生長在低鈣環(huán)境中的角質形成細胞可釋放刺激黑素細胞增殖和黑素合成因子；

高鈣環(huán)境中角質形成細胞釋放的因子只能刺激黑素形成。第46頁,共80頁，2024年2月25日，星期天中波紫外線可使角質形成細胞分泌ET-1、IL-1α（中波紫外線激活黑素細胞過程中的主要細胞因子）增加。長波紫外線照射后角質形成細胞介質中IL-6、IL-8、粒/巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）明顯增加，該介質可引起培養(yǎng)中人黑素細胞DNA合成顯著增加。成纖維細胞介質（如HGF和干細胞因子）可顯著刺激黑素細胞DNA合成，人成纖維細胞產生的有絲分裂原可影響人黑素細胞生物學特性。成纖維細胞與角質形成細胞都存在的模型中，黑素細胞的黑素產量最高。第47頁,共80頁，2024年2月25日，星期天

皮膚中的成纖維細胞和角質形成細胞通過多種細胞因子來調節(jié)黑素細胞的增殖分化和功能。在白癜風皮損局部色素恢復過程中，皮膚黑素細胞儲庫內無活性黑素細胞在特定條件下可被激活，向表面遷移，形成色素恢復斑。皮損周圍正常的黑素細胞也可向皮損區(qū)遷移，使皮損面積減少。但白癜風皮損區(qū)存在抗黑素細胞粘附的環(huán)境。周圍的角質形成細胞和成纖維細胞分泌的一些細胞因子可促進黑素細胞的增殖、分化、黑素形成和遷移。第48頁,共80頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)細胞分化的調控異常與疾病一、細胞分化的調控㈠細胞分化的概念和特點㈡細胞分化的機制⒈“決定”先于分化⒉細胞質在決定細胞差別中的作用⒊細胞間相互作用㈢細胞分化的調控⒈基因水平調控⒉轉錄和轉錄后水平調控⑴轉錄水平調控⑵轉錄后水平調控⒊翻譯與翻譯后水平調控⒋細胞外因素調控二、細胞分化調控異常與疾病第49頁,共80頁，2024年2月25日，星期天一、細胞分化的調控㈠細胞分化的概念和特點同一來源的細胞通過細胞分裂增殖，產生結構和功能上有特定差異的子代細胞的過程稱為細胞分化。細胞形態(tài)結構、生化特征和生理功能是判斷細胞分化的三項指標。人類成人的機體有200多種細胞，它們都由同一個受精卵分裂而來。細胞分裂和細胞分化是多細胞生物個體發(fā)育的基礎，個體發(fā)育是通過細胞增殖、分化和凋亡三種生命活動來實現(xiàn)的。第50頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞一方面分化，一方面增殖，但不斷增值的細胞并不一定都能得到或具有分化的潛能。一種細胞在不同的發(fā)育階段有不同形態(tài)和功能改變，這是時間上的分化，例如骨髓內血細胞的發(fā)生過程；細胞分化又分為時間上的分化和空間上的分化來源于同一種細胞的子細胞因所處位置不同，其形態(tài)和功能也不同，這是空間上的分化，例如外胚層來源的細胞可發(fā)育成表皮細胞或神經(jīng)細胞等。第51頁,共80頁，2024年2月25日，星期天機體產生新的分化細胞的方式⑴通過已分化細胞的簡單倍增，形成新的分化細胞；⑵由未分化的干細胞產生。干細胞（stemcell）是一類增殖較慢，但能自我維持增殖的細胞，具有定向分化的潛能，存在于各種組織的特定部位上。人體干細胞分為：全能干細胞、多能干細胞和定向干細胞三類。第52頁,共80頁，2024年2月25日，星期天干細胞分裂產生的子細胞胚胎干細胞在適宜條件下因能分化機體內各種組織細胞而稱為全能干細胞。向終末分化仍做干細胞體內凡需要不斷產生新的分化細胞而分化細胞本身又不能分裂的組織均需要干細胞來維持細胞群體。分裂產生的子細胞可分化產生2種或以上類型細胞的稱為多能干細胞，如骨髓造血干細胞，通過增殖、分化產生定向干細胞，它是各系的母細胞。第53頁,共80頁，2024年2月25日，星期天干細胞分裂產生的子細胞只能分化為某一種類型細胞的稱為定向干細胞，如精原細胞、紅細胞系、白細胞系等。定向干細胞失去多方向分化的能力，只能向一系或相關的兩系細胞分化。定向干細胞上具有對某種調節(jié)因子起反應的結構；定向干細胞增值能力不是無限的，只能分裂幾次。如紅細胞系經(jīng)過原紅細胞、早幼紅細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞幾個階段，最后分化成紅細胞。第54頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞分化的基本特點①穩(wěn)定性是最顯著的特點，細胞分化一旦確立，其分化狀態(tài)穩(wěn)定存在，且能遺傳給子細胞②全能性分化細胞來自共同的受精卵，仍能保留受精卵的全部信息，在一定條件下可表達出各種信息。③選擇性分化的細胞內所含基因呈選擇性開放和選擇性抑制，因而不同類型細胞表現(xiàn)出不同性狀。第55頁,共80頁，2024年2月25日，星期天具有增殖能力的組織中已分化的細胞在一定條件下（如一定的體外培養(yǎng)條件、生長因子的刺激和癌基因的導入）可以逆轉到胚胎狀態(tài)，形成去分化現(xiàn)象。④細胞分化條件的可逆性㈡細胞分化的機制細胞分化是細胞內不同基因在不同發(fā)育階段選擇性激活的結果（細胞內不同時空上有序表達的結果。第56頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒈“決定”先于分化例如胚胎早期先有外、中、內3胚層，而細胞形態(tài)并無差別。但各個胚層卻預定要分化出一定的組織，如中胚層將分化出肌細胞、骨細胞、軟骨細胞和結締組織的成纖維細胞。這種決定是穩(wěn)定的和可以遺傳的。細胞“決定”是某些基因永久地關閉，而另一些基因順序地表達，具備向某一特定方向分化的能力。第57頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒉細胞質在決定細胞差別中的作用干細胞分裂時，干細胞質各區(qū)的組分并不相同，分裂使不同胞質的組分分割進入子細胞，造成細胞質的不均質。這些干細胞所特有的細胞質組分稱為細胞質決定子，細胞分化后，決定子一次次地重組，使子細胞產生差別。某些特殊發(fā)育途徑的決定常首先由細胞質控制。實驗表明，分化后的細胞遺傳物質并沒有丟失，細胞核的全能性也沒有喪失，基因的差別表達是由細胞質提供的因子決定的。第58頁,共80頁，2024年2月25日，星期天細胞分化還與細胞間相互作用有關。細胞所在位置與其他細胞群的聯(lián)系，可產生位置效應，細胞與細胞直接接觸可直接進行信息轉導；細胞外物質（細胞外基質、細胞粘附分子和細胞因子）對細胞的分化起著啟動誘導作用，如細胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM）可影響神經(jīng)細胞分化去向。⒊細胞間相互作用第59頁,共80頁，2024年2月25日，星期天總之，細胞分化是在不同細胞質對細胞核作用下逐步進行，分化基因表達產物進入胞質又可改變原來的基因表達環(huán)境，使細胞核進入新的基因表達狀態(tài)。在細胞發(fā)育分化過程中，細胞核與細胞質相互作用不斷進行，使控制分化的基因在特定的時空中表達，細胞才不斷分化。第60頁,共80頁，2024年2月25日，星期天㈢細胞分化的調控⒈基因水平調控細胞分化調控本質上是基因調控。各種體細胞在任何時間內，其全套基因組3萬多基因，只有5%~10%的單一序列基因進行表達，以維持特定的結構代謝和功能。細胞分化就是要實現(xiàn)和維持這種態(tài)勢。

參與分化的基因按功能可分為2類：管家基因與組織專一基因。第61頁,共80頁，2024年2月25日，星期天①管家基因它編碼維持細胞各種基本活動所必需的結構功能蛋白，為維持細胞生存所必需，在各類細胞都處于活動狀態(tài)，如核糖體蛋白、線粒體蛋白、糖酵解酶編碼的基因。②組織專一基因編碼細胞特異性蛋白，如專一選擇性表達紅細胞血紅蛋白、皮膚角蛋白，這類基因表達對細胞生存無直接影響，對細胞分化（細胞表型確定）起重要作用。第62頁,共80頁，2024年2月25日，星期天各種分化細胞表型的多樣性，是由于每種類型細胞只表達其遺傳信息一部分，即選擇性表達，如紅細胞表達血紅蛋白、漿細胞表達免疫球蛋白、結締組織細胞表達膠原蛋白，這些基因選擇性表達導致細胞分化。不同種類細胞的基因選擇活動的現(xiàn)象稱為差別基因表達（deferentialgeneexpress）。第63頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒉轉錄和轉錄后水平調控在誘導分化因子作用下，細胞分化的關鍵是轉錄調控，其次是轉錄加工翻譯及其修飾。⑴轉錄水平調控真核細胞的細胞專一基因表達依賴于基因調控區(qū)的啟動子和增強子序列。不同的調節(jié)蛋白組合決定了基因是否活動。有的細胞因轉錄蛋白的正確組合而決定了細胞專一基因表達，也有的細胞因基因發(fā)生折疊使轉錄因子和RNA聚合酶無法同基因結合。第64頁,共80頁，2024年2月25日，星期天基因調控區(qū)相互作用的轉錄調節(jié)物的分類①存在于多種細胞中，許多基因轉錄都需要的調節(jié)物；②在特定組織中的一個或一組基因專一表達所需要的調節(jié)物，只存在于特定種類的細胞中。對組織專一性調控，還需另一些基因調節(jié)蛋白參加，這些蛋白與DNA的某些位點結合，共同控制基因的專一活動。已在人類的DNA調節(jié)部位分離出此種調節(jié)蛋白100種以上，它們與特定的DNA序列結合。細胞外信號在基因轉錄調節(jié)激活物中起著關鍵作用，影響細胞的基因表達模式。第65頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⑵轉錄后水平調控DNA最初轉錄的是前體mRNA，在細胞核質中，其數(shù)量和種類多于細胞質中的mRNA，同一種前體的mRNA在幾種細胞內部都可以合成，但最終結局不同，有的被完全分解，有的被加工成mRNA，前體mRNA和mRNA在種類上的差異說明，轉化細胞合成專一性蛋白質并不都是由于差別轉錄造成，轉錄后加工也起重要作用。第66頁,共80頁，2024年2月25日，星期天許多前體mRNA在核內被迅速降解，不能加工成mRNA進入細胞質。同一種前體mRNA可由于加工不同而產生出不同的mRNA和蛋白質，通過外顯子的不同拼接，一個基因可制造一個關系近緣的蛋白質家族。例如為神經(jīng)細胞粘附分子（N-CAM）編碼的mRNA前體物即可被加工成100多種不同的形式。第67頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒊翻譯與翻譯后水平調控翻譯水平調控是指mRNA選擇性翻譯成蛋白質，不同細胞對翻譯產物進行不同加工。細胞分化的物質基礎是蛋白質分子的專一合成。DNA大分子荷載遺傳信息，通過mRNA轉錄到核糖體，再合成蛋白質。翻譯后水平調控如血紅素對血紅蛋白合成的調節(jié)。血紅素過多可產生反饋抑制相關合成酶使血紅素合成量下降；過多血紅素刺激珠蛋白合成，為保持按特定比例匹配狀態(tài)下血紅蛋白亞基按比例合成。第68頁,共80頁，2024年2月25日，星期天⒋細胞外因素調控包括細胞外信號物質（如蛋白質肽類激素、甾體激素、甲狀腺激素、細胞因子）；細胞外基質（含細胞粘附分子等的嚴格時相性表達）和營養(yǎng)因素（細胞生長環(huán)境中的營養(yǎng)物質及離子濃度特別是Ca2+的濃度）等。本質是影響核轉錄因子活性的細胞信號轉導的進行。還可通過影響起始因子、延伸因子和核糖體蛋白的磷酸化而在翻譯水平上調節(jié)基因表達。第69頁,共80頁，2024年2月25日，星期天二、細胞分化調控異常與疾病細胞分化的調控異?？砂l(fā)生在胚胎發(fā)育期和成人機體中，并引起相應疾病。其中研究最深入的是腫瘤。㈠畸胎瘤（teratoma）畸胎瘤的胚胎發(fā)育分化調控異常的表現(xiàn)動物的卵細胞未經(jīng)排卵就被激活，在卵巢中進行異位發(fā)育，此時細胞的增殖和分化失控，形成分化的毛發(fā)、牙、骨、腺上皮等和未分化的干細胞雜亂聚集。第70頁,共80頁，2024年2月25日，星期天②可轉化為畸胎癌，畸胎癌干細胞持續(xù)增殖但不分化，能用在宿主間連續(xù)移植腫瘤細胞（或體外培養(yǎng)）的方法無限期保持下去。③能被誘導分化成正常細胞，畸胎瘤轉化成的畸胎癌干細胞體外培養(yǎng)，用誘導劑（如維甲酸或二甲基亞砜等），可逆轉分化為多種正常的細胞，這表明畸胎癌細胞的轉化并非由于控制細胞正常增值的基因突變，很可能是基因調控失誤而使表型異常。第71頁,共80