膽堿受體阻斷藥cholinoceptor blocking drugs

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教學(xué)基本要求掌握：阿托品的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)；琥珀膽堿的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。

熟悉：東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用；阿托品合成代用品的分類；筒箭毒堿的作用特點(diǎn)、機(jī)理和不良反應(yīng)。溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點(diǎn)；神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用特點(diǎn)和用途。第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

膽堿受體阻斷藥是指能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。

按對受體的選擇性分為膽堿受體阻斷藥N（NM、NN）受體阻斷劑M（M1、M2、M3等）受體阻滯劑第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

按用途分為：平滑肌解痙藥：阿托品,溴丙胺太林等神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明骨骼肌松弛藥：筒箭毒堿、琥珀膽堿中樞抗膽堿藥：苯海索第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天膽堿受體阻斷藥(Ⅰ)—M膽堿受體阻斷藥第5頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

本類藥物包括阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿等，主要從茄科植物顛茄、曼陀羅、洋金華以及莨菪和唐古特莨菪中提取獲得。天然存在于植物的是不穩(wěn)定的左旋莨菪堿，在提取過程中，得到比較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。東莨菪堿是左旋品。左旋體較其右旋體作用強(qiáng)許多倍。

第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天阿托品(atropine)一.作用機(jī)制：

與M膽堿受體結(jié)合后，能阻斷ACh或M膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從而競爭性拮抗ACh或膽堿受體激動(dòng)藥對M膽堿受體的激動(dòng)作用。第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天⑴腺體：抑制腺體的分泌，其中對唾液腺與汗腺的作用最敏感，其次為呼吸道腺體與淚腺。⑵眼:（擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹）①擴(kuò)瞳：阻斷瞳孔括約肌上的M受體。②眼內(nèi)壓升高：前房角間隙變窄，阻礙房水回流所致。③調(diào)節(jié)麻痹：阻斷睫狀肌上的M受體,使晶狀體變扁平，屈光度降低，使眼調(diào)節(jié)于視遠(yuǎn)物清楚，看近物模糊的作用。二.藥理作用:第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天⑶平滑?。ㄋ沙趦?nèi)臟平滑肌）

對過度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌作用較顯著，對胃腸道平滑肌、泌尿道平滑肌作用較好，對膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。⑷心臟①心率：加快心率，但治療量（0.4~0.6mg）在部分病人可通過阻斷突觸前膜M1受體,使Ach釋放增加，使心率輕度減慢；較大劑量通過阻斷竇房結(jié)M2受體，使心率加快。②房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天⑸血管與血壓：

⑹中樞神經(jīng)系統(tǒng)：

治療量對血管與血壓無顯著影響，大劑量可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)臉部潮紅、溫?zé)岬劝Y狀，當(dāng)微循環(huán)的血管痙攣時(shí)，有明顯的解痙作用，可改善微循環(huán)。

較大劑量1～2mg可較度興奮延髓和大腦，2～5mg時(shí)興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量（10mg以上）常致幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。

第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天⑴解除平滑肌痙攣：適用于各種內(nèi)臟絞痛（胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀）⑵制止腺體分泌：全身麻醉前給藥，嚴(yán)重的盜汗及流涎癥⑶眼科：①虹膜睫狀體炎②檢查眼底及驗(yàn)光配眼鏡⑷緩慢型心律失常：

迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯⑸抗休克：感染中毒性休克

⑹解救有機(jī)磷酸酯類中毒：三

臨床應(yīng)用第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天四.不良反應(yīng)及中毒

常見不良反應(yīng)為口干、瞳孔擴(kuò)大、視物模糊、心率加快及皮膚潮紅等，劑量增大還可致中樞中毒癥狀。中毒的解救①洗胃、導(dǎo)瀉促進(jìn)毒物的排出以及物理降溫②使用毒扁豆堿③中樞興奮癥狀明顯用地西泮對抗④其他：人工呼吸、物理降溫等五.

禁忌癥：

青光眼和前列腺肥大（對癥治療）第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天山莨菪堿（anisodamine）

唐古特莨菪中提取的生物堿，也稱654，人工合成品為654-2。一、特點(diǎn):與阿托品相比，其特點(diǎn)如下：抑制唾液分泌擴(kuò)瞳作用較弱，為阿托品的1/20~1/10；不易進(jìn)入中樞，中樞興奮作用弱；解除平滑肌痙攣和抑制心血管作用；對血管痙攣的解痙作用的選擇性相對較高。第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二、臨床用途：

感染中毒性休克內(nèi)臟平滑肌絞痛三、不良反應(yīng)和禁忌證：同阿托品第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天一.藥理作用⑴抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)：

鎮(zhèn)靜、致欣快作用

⑵中樞抗膽堿作用及抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層功能:抗暈動(dòng)?、峭庵茏饔门c阿托品相似，但作用強(qiáng)度不同

①抑制腺體分泌作用>阿托品

②擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹、心血管作用<阿托品東莨菪堿(scopolamine)第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二.臨床應(yīng)用⑴麻醉前給藥：與其抑制腺體分泌、鎮(zhèn)靜作用⑵暈動(dòng)?。侯A(yù)防給藥效果好，也可和苯海拉明合用。與其抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層功能有關(guān)。⑶帕金森?。簻p少流涎、震顫、肌肉強(qiáng)直。與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。⑷治療嘔吐：妊娠及放射性嘔吐。

禁忌證同阿托品第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)顛茄生物堿的合成和半合成代用品第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天一、合成擴(kuò)瞳藥后馬托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)環(huán)噴托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine)第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物濃度（％）

擴(kuò)瞳作用

調(diào)節(jié)麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氫溴酸后馬1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.5<0.25環(huán)噴托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（無作用）幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二、合成解痙藥1.季胺類溴丙胺太林（普魯本辛）藥理作用：（1）抑制胃腸平滑?。?）抑制胃液分泌第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天臨床用途：（1）胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、泌尿道痙攣（2）妊娠嘔吐及遺尿癥第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天臨床用途：（1）適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人（2）腸蠕動(dòng)亢進(jìn)（3）膀胱刺激癥2.叔胺類貝那替秦（胃復(fù)康）

口服易吸收，抑制胃腸平滑肌痙攣，抑制胃液分泌，有安定作用。第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天三、選擇性M受體亞型阻斷藥哌侖西平（pirenzepine）替侖西平(telenzepine)作用：選擇性阻斷M1受體抑制胃酸及胃蛋白分泌結(jié)構(gòu)：屬三環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)與丙米嗪相似第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天臨床用途：（1）消化性潰瘍（抑制胃酸及胃蛋白酶分泌）（2）支氣管阻塞性疾病（拮抗迷走神經(jīng)功能）優(yōu)點(diǎn)：較少出現(xiàn)口干、視力模糊，脂溶性低，不易進(jìn)入中樞而無中樞興奮作用。第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）—N膽堿受體阻斷藥第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1、藥理作用

選擇性與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N膽堿受體結(jié)合，競爭性阻斷Ach與受體結(jié)合，使Ach不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中傳遞。對交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻滯作用，對效應(yīng)器的具體效應(yīng)視兩類神經(jīng)對該器官的支配以何者占優(yōu)勢而定。2、臨床應(yīng)用(1)麻醉時(shí)控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)出血。(2)主動(dòng)脈瘤手術(shù)，用以降壓和抑制交感反射。一、NN受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥）第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天自主神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢效應(yīng)比較第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天二、NM受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）

簡稱肌松藥，是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的Nm

膽堿受體，從而產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，亦稱神經(jīng)肌肉阻滯藥。分為除極化型肌松藥，如琥珀膽堿；非除極化型肌松藥，如筒箭毒堿。第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（一）除極化型肌松藥（1）Ⅰ相阻斷（持久的除極化狀態(tài)）（2）Ⅱ相阻斷（N受體不能對Ach起反應(yīng)，引起神經(jīng)肌肉接頭的非除極化狀態(tài)）1、作用機(jī)制：第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ相阻斷：琥珀膽堿和Nm受體結(jié)合離子通道開放，Na+內(nèi)流引起終板膜去極化(類似Ach)，但去極化時(shí)間長于Ach引起的去極化。因?yàn)殓昴憠A由假性膽堿酯酶水解,水解速度慢（需0.1~2分鐘,而水解Ach只需100μs)。導(dǎo)致Na+通道持續(xù)開放和持續(xù)去極化。此期降低琥珀膽堿濃度可恢復(fù)對Ach的敏感性，強(qiáng)的刺激可使肌肉收縮。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天Ⅱ相阻斷：終板膜持續(xù)去極化未及時(shí)復(fù)極；去敏感阻滯，高頻強(qiáng)刺激也不引起肌肉收縮。雖然N受體對Ach具有親和力，但Ach不能使離子通道打開，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引起的作用。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之；治療劑量并無神經(jīng)節(jié)阻滯作用。2、作用特點(diǎn)：第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天琥珀膽堿肌松作用快，維持時(shí)間短。肌松作用從頸部肌肉開始，逐漸波及肩胛、腹部和四肢，肌松部位在頸部和四肢肌肉最明顯，面、舌、咽喉部肌肉次之，呼吸肌作用不明顯。(succinylcholine,司可林scoline)（1）藥理作用特點(diǎn)：氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查。（2）臨床應(yīng)用：輔助麻醉第36頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

與可降低假性膽堿酯酶活性的藥物合用時(shí)易中毒；與具有肌肉松弛作用的藥物合用時(shí)易致呼吸麻痹，應(yīng)注意。(4)藥物相互作用：窒息：嚴(yán)重窒息者見于遺傳性膽堿酯酶活性低下者。肌束顫動(dòng)：可引起肌肉疼痛。血鉀升高：其他：眼壓增高、增加腺體分泌、促進(jìn)組胺釋放、惡性高熱等。（3）不良反應(yīng)：第37頁,共40頁，2024年2月25日，星期天（二）非除極化型肌松藥1、作用