雙相障礙的研究

1雙相障礙的研究南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院孫靜2Ⅰ.雙相障礙的臨床研究現(xiàn)狀

（BPD）3雙相障礙（BPD）的概念臨床表現(xiàn)：躁狂（或輕躁狂）發(fā)作與抑郁發(fā)作反復(fù)間歇交替或循環(huán)的發(fā)作性病程形式表現(xiàn)的一類(lèi)心境障礙4雙相障礙流行病學(xué)（終生患病率）

—國(guó)外資料

＊

1.3~2.6%（DSM-IV）

＊

BP-I1%，BP-I與BP-II3%

＊

BP-I與II與環(huán)性心境障礙4%，種族間患病率相似（英．Goodwin等，1990）

＊

5.5~7.8%（Angst．1999)

＊5~7%（Akiskal，2002）

—國(guó)內(nèi)資料

＊

0.042%（國(guó)內(nèi)12地區(qū)，1982）

＊

0.7~1.6%（臺(tái)灣省，1982-1987）

＊

M1.5%，F(xiàn)M1.6%（香港特區(qū)，1993)5DD:BPD=10:1~4:1（Winokur，1996）

=1:1（Akiskal，1996）性別患病率：男≈女首發(fā)年齡高峰：15~19歲自殺企圖25~50%，自殺死亡11~19%共?。?0%BPD患者合并酒或物質(zhì)依賴(lài)，使心血管病患者率增加20%BP-II是最多的表現(xiàn)型（Simpson，1998)估計(jì)在診斷的DD中約有50~70%實(shí)為BP-II（Akiskal，2002）雙相障礙流行病學(xué)6雙相障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素遺傳因素

—BP-I型者一級(jí)親屬中患BP-I為一般人群的8~19倍

—約50%BP-I者的雙親中至少有一方患MD，且多為DD—如雙親一方患BP-I，其子女患MD機(jī)率為25%，如雙親均為BP-I，則子女患MD機(jī)率高達(dá)50~75%—雙生子研究：?jiǎn)温央p生BP-I同患率33~90%

雙卵雙生為5~25%—索引病例后代患病率逐代減半

7社會(huì)心理因素：是發(fā)病、病情惡化及復(fù)發(fā)的促發(fā)因素人格氣質(zhì)：情感旺盛氣質(zhì)及環(huán)性情感氣質(zhì)者易患BPD季節(jié)因素：部分BPD發(fā)病有季節(jié)性，初冬（10-11月）出現(xiàn)抑郁發(fā)作，次年初夏（5-7月）轉(zhuǎn)為躁狂或HM發(fā)作雙相障礙發(fā)病的危險(xiǎn)因素8Ⅱ.現(xiàn)有臨床雙相障礙分類(lèi)

—

各系統(tǒng)間的差別9DSM-IV系統(tǒng)雙相障礙

雙相I型：只要目前或病史中有達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)的躁狂發(fā)作或混合發(fā)作均屬于雙相I型雙相II型：有反復(fù)的抑郁發(fā)作及輕躁狂發(fā)作，但從無(wú)躁狂發(fā)作則為雙相II型

環(huán)性心境障礙

未在他處特指的雙相障礙：包括快速循環(huán)發(fā)作、復(fù)發(fā)性輕躁狂發(fā)作

10ICD－10雙相障礙分類(lèi)

—包括：?jiǎn)未渭皬?fù)發(fā)性躁狂發(fā)作未分雙相I、II型在“其它雙相情感障礙”中包括雙相II型未列出快速循環(huán)發(fā)作

—持續(xù)性心境障礙中包括環(huán)性心境障礙11CCMD-3雙相障礙分類(lèi)

-單次及復(fù)發(fā)性躁狂發(fā)作列為心境障礙的獨(dú)立亞型，不屬于雙相障礙

-在雙相障礙中列有快速循環(huán)發(fā)作12Ⅲ.雙相障礙臨床現(xiàn)象學(xué)

的復(fù)雜性13

I.臨床發(fā)作形式的多樣性

—躁狂發(fā)作、輕躁狂發(fā)作

—抑郁發(fā)作

—混合性發(fā)作

—環(huán)性心境障礙14

II.雙相障礙病程的復(fù)雜性

自然病程

—躁狂或混合性發(fā)作約數(shù)周至6個(gè)月平均約3個(gè)月（輕躁狂可短至1~3天）

—抑郁發(fā)作約3~13個(gè)月，平均9個(gè)月

—不加醫(yī)療干預(yù)多數(shù)可自發(fā)緩解

—10%可轉(zhuǎn)為慢性病程，以其抑郁發(fā)作持續(xù)兩年以上，期間可有與M或HM并存的混合形式15

發(fā)作的方式—90%以上為反復(fù)發(fā)作

—終生平均發(fā)作9次，平均每年0.5次

—青少年首次發(fā)作多為D，連續(xù)數(shù)次轉(zhuǎn)為

M或HM，成人首次發(fā)作M與D機(jī)會(huì)相似

—隨發(fā)作次數(shù)增多，其間歇期逐漸縮短，頻率則增多

—間歇交替發(fā)作：MI-DI或DI-MI

循環(huán)發(fā)作：MDI，DMI，約占25%—快速循環(huán)發(fā)作（RC）：自發(fā)或誘發(fā)II.雙相障礙病程的復(fù)雜性16II.雙相障礙病程的復(fù)雜性

轉(zhuǎn)相及發(fā)作變頻—抗精神病藥物治療躁狂時(shí)可促轉(zhuǎn)向抑郁第一代APS>第二代APSHal.為10.1%（12W）Olan.為6.3%（12W）17抗抑郁劑治療雙相抑郁（BP-D）時(shí)

可轉(zhuǎn)為M、HM、Mixed及RCGame等（2004）報(bào)道單用ADs治療BP—D轉(zhuǎn)躁為84.2%（合用MSs時(shí)下降為31.6%），循環(huán)頻率增加25.6%，新發(fā)生的RC為32.1%Bottlender(2001)報(bào)道158例BPI—D單用TCAs轉(zhuǎn)躁率82%，合用MSs則為58%，說(shuō)明TCAs轉(zhuǎn)躁率很高各種抗抑郁劑轉(zhuǎn)躁率大小，依此可能為：

TCAs>SNRI、NaSSA>SSRIs>丁胺苯丙酮（Bupropion）18快速循環(huán)發(fā)作：為惡性病程

—定義：在12個(gè)月中發(fā)作四次以上不論其發(fā)作為M、HM或D，均應(yīng)達(dá)到癥狀學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不要求達(dá)到相應(yīng)的病期標(biāo)準(zhǔn)

—發(fā)生率：國(guó)內(nèi)：RC在MD中約占7.9%，在BPD中占28.81%國(guó)外：分別為15%與15.2~24.2%—RC多發(fā)生于BP-II型中，約占75~83.5%II.雙相障礙病程的復(fù)雜性19—RC發(fā)生的易感因素

女性、絕經(jīng)期

甲狀腺功能低下（包括臨床下甲低）

DMI發(fā)作模式者

BP-II型者

情感旺盛氣質(zhì)者

環(huán)性心境障礙者II.雙相障礙病程的復(fù)雜性20

—RC發(fā)生的危險(xiǎn)因素

酒精濫用

飲咖啡

使用興奮劑

暴露于白光下

使用BZDs（尤以阿普唑侖）

睡眠剝奪

服用抗抑郁劑II.雙相障礙病程的復(fù)雜性21Ⅳ.臨床研究新進(jìn)展

—擴(kuò)展BPD的內(nèi)含22※Akiskal（1978）發(fā)現(xiàn)誘發(fā)的HM，其后有自發(fā)HM，應(yīng)屬于BPIISultzer等（1989）復(fù)習(xí)文獻(xiàn)指出：藥物誘發(fā)情緒高漲均屬BPD，患者常有BP家族史※HM的病期標(biāo)準(zhǔn)可少于4天

Akiskal（1977）證實(shí)HM病期可為2天

Wick和Angst（1991）研究發(fā)現(xiàn)HM可短至1-3天I.藥物誘發(fā)情緒高漲應(yīng)屬于BPD—共識(shí)23

有肯定的躁狂癥家族史有三個(gè)以上一級(jí)親屬患抑郁癥（均有患BPI的危險(xiǎn)）（Akiskal等，1983；Slrober&Carlson，1982）

II.明確抑郁癥患者家族史在BPD診斷中的意義24具有環(huán)性情緒及情感旺盛氣質(zhì)的抑郁癥患者易轉(zhuǎn)為BPD（尤以藥物誘發(fā)）具有情緒不穩(wěn)、精力充沛及白日夢(mèng)三特征的抑郁是發(fā)展為BPD的指征（Akiskal等，1995；NIMH）III.明確人格氣質(zhì)在BPD診斷中的意義25

躁狂性混合狀態(tài)：躁狂發(fā)作伴有未達(dá)到癥狀群標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥狀抑郁性混合狀態(tài)：抑郁發(fā)作伴有一些孤立的輕躁狂癥狀，如說(shuō)話(huà)迫切感、或觀念飄忽、或沖動(dòng)性或性欲亢進(jìn)等見(jiàn)于46%BP-II型患者中

（Akiskal，2002）

IV.混合性發(fā)作概念的擴(kuò)展26V.廣泛的雙相譜系障礙（BPSD）27

—Kraepelin（1921）提出躁郁癥是個(gè)連續(xù)統(tǒng)，在M與D間有些亞癥狀群，命名為情感氣質(zhì)

—Tayler&Albrams（1980）；Gershon等根據(jù)家族史研究提出MP與BP間是個(gè)連續(xù)統(tǒng)

—Aksikal發(fā)展上述觀點(diǎn)，提出更為廣義的BPSDBPSD的概念的形成過(guò)程28

—不能謹(jǐn)根據(jù)臨床現(xiàn)象學(xué)將心境障礙截然分成單、雙相，特征性氣質(zhì)及BP家族史與DD轉(zhuǎn)躁密切相關(guān)

—BPSD由“純UPD”與BPI作為譜系兩端，其間有一組D發(fā)作分別伴有程度不同的情緒高漲和/或伴有BP家族史或特征氣質(zhì)者統(tǒng)歸于BPD（純UPD除外），稱(chēng)為BPSD，其中除BPI、II及環(huán)性心境障礙（狹義BPSD）,還包括臨床上無(wú)M或HM的“軟雙相”亞型

BPSD的概念及內(nèi)含29

—軟雙相亞型已提出者有：

?反復(fù)抑郁發(fā)作經(jīng)抗抑郁劑治療誘發(fā)HM者

?情緒旺盛氣質(zhì)基礎(chǔ)上的抑郁發(fā)作

?在環(huán)性情感氣質(zhì)基礎(chǔ)上的抑郁發(fā)作

?惡劣心境或雙重抑郁經(jīng)藥物誘發(fā)HM者—到目前為止，已提出8個(gè)雙相亞型包括在廣泛BPSD中。如下圖：

廣泛的BPSD（AkiskalHS,1999）UPDBP-IIIBP-II1/2有BPD心境惡劣環(huán)性情感BP-II家族史+HM氣質(zhì)+D

雙重DBP-IVBP-IIIBP-I+HM情感旺盛ADS誘發(fā)

+DHM31-上述介紹內(nèi)容是BPD新進(jìn)展中主要部分，核心是擴(kuò)大了BPD的內(nèi)含，尤以BPII、混合性及“軟雙相”，受到國(guó)際精神醫(yī)學(xué)界重視-不是理論之爭(zhēng)或?qū)I(yè)管理需要，而是改善心境障礙治療及患者預(yù)后-新發(fā)現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有分類(lèi)診斷系統(tǒng)及BPD臨床研究提出嚴(yán)肅挑戰(zhàn)。也有個(gè)別爭(zhēng)議-需要在更多國(guó)家、不同種族中進(jìn)行深入研究，去印證、修正、發(fā)展和實(shí)踐中應(yīng)用小結(jié)32Ⅵ.雙相障礙的臨床診斷33診斷率過(guò)低

—中國(guó)：20世紀(jì)80年代前住院率只占1.2~6.5%（包括DD與BPD），11~40%誤診為分裂癥。80年代后有一定改善

—國(guó)外：首先BPD癥狀至確診平均經(jīng)過(guò)8年，69%BPD患者曾被誤診為DD、Sch、焦慮癥、人格障礙及物質(zhì)依賴(lài)（Lewis,2000)誤診為單相抑郁

—40%雙相抑郁被誤為單相抑郁（Lish等，1994，美國(guó)）

—37%患者在出現(xiàn)M或HM癥狀后仍被誤診為單相抑郁（Ghaemi等，2000）雙相障礙臨床診斷中存在的問(wèn)題34雙相障礙的診斷原則

—早期正確診斷決定著正確治療

—癥狀學(xué)診斷與病程診斷并重

—宜用多軸診斷，尤以軸I、II和III35提高正確診斷的設(shè)想

抑郁發(fā)作有下列情況時(shí)考慮BPD的可能

—青少年反復(fù)抑郁發(fā)作，且起病急，緩解快

—有雙相家族史者

—有情感旺盛及環(huán)性情感氣質(zhì)者抑郁發(fā)作者要認(rèn)真詢(xún)問(wèn)過(guò)去是否有躁狂，尤以輕躁狂發(fā)作史。除詢(xún)問(wèn)患者本人，還應(yīng)向生活密切接觸者了解雖然雙相譜系障礙尚未正式納入分類(lèi)中，但臨床應(yīng)重視，以便做出合理治療36Ⅶ.雙相障礙的預(yù)后37近期與遠(yuǎn)期預(yù)后近期復(fù)發(fā)率1年內(nèi)50%5年內(nèi)90%遠(yuǎn)期預(yù)后反復(fù)發(fā)作70~95%轉(zhuǎn)慢性10%自殺死亡5~15%康復(fù)15%1/3BP-I者有殘缺癥狀及社會(huì)功能損害38影響不良預(yù)后的因素-診斷錯(cuò)誤與延誤-治療不當(dāng)：尤以使用抗抑郁劑不當(dāng)-癥狀嚴(yán)重-對(duì)心境穩(wěn)定劑反應(yīng)不好-發(fā)作未完全緩解-發(fā)作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，間歇期太短39Ⅷ.雙相障礙的治療40治療原則及策略-整體疾病觀念-綜合治療原則：藥物、物理治療、心理治療及危機(jī)干預(yù)等-長(zhǎng)程（全病程）治療原則-患者與家屬共同參與治療原則：疾病知識(shí)教育41治療的挑戰(zhàn)性-為精神疾病中治療最復(fù)雜者-心境穩(wěn)定劑為基礎(chǔ)治療藥物-所有的精神藥物（除興奮劑）均被用于雙相障礙治療-某些非精神藥物的增效劑-抗抑郁劑的慎用及使用技巧-治療結(jié)果的雙面性：有效、惡化42雙相抑郁的治療對(duì)策2024/4/343要點(diǎn)診斷的認(rèn)識(shí)，提高正確診斷，制訂正確治療方案，避免加重轉(zhuǎn)相或快速循環(huán)急性期藥物治療的決策長(zhǎng)期維持藥物治療的決策如何平衡既要治療抑郁，又要避免轉(zhuǎn)相為輕躁狂或躁狂的危險(xiǎn)2024/4/344一、提高識(shí)別與正確診斷率雙相抑郁的急性和長(zhǎng)期治療的研究較少雙相抑郁的長(zhǎng)期治療花費(fèi)的時(shí)間遠(yuǎn)多于雙相躁狂的長(zhǎng)期處理誤診為單相抑郁的比率高，雙相抑郁與通常所指的抑郁障礙（單相抑郁、心境惡劣）必須鑒別；一些研究發(fā)現(xiàn)為數(shù)不少的雙相抑郁（特別是雙相Ⅱ型抑郁）最初都被診斷為單相重性抑郁抗抑郁藥比心境穩(wěn)定劑更早更多的使用,不適當(dāng)?shù)氖褂?024/4/345誤診抑郁：?jiǎn)蜗嘁钟粽?0.7%

雙相49.3%(I型3.9%，II型45.3%)50%的雙相抑郁被誤診為單相37%的雙相抑郁患者在曾有過(guò)一次躁狂或輕躁狂發(fā)作后，在精神衛(wèi)生機(jī)構(gòu)初次就診時(shí)被誤診為單相抑郁其中23%的患者成為或加重了快速循環(huán)發(fā)作DBSA：60%雙相抑郁被調(diào)查者最初被診斷為單相抑郁

2024/4/346雙相抑郁難以早期診斷的原因

輕躁狂甚至躁狂發(fā)作不被病人主訴；超過(guò)50%的雙相障礙患者將抑郁發(fā)作體驗(yàn)為第一次情感發(fā)作；不典型抑郁癥狀（食欲增加、睡眠過(guò)多、明顯疲勞、精神運(yùn)動(dòng)遲滯）在雙相抑郁更常見(jiàn)；雙相Ⅱ型、環(huán)型心境：躁狂相對(duì)短暫和輕度，患者常難以回憶或不認(rèn)為異常2024/4/347提高診斷率MDQ(MoodDisorderQuestionnaire)BSDS(BipolarSpectrumDiagnosticScale)監(jiān)測(cè)輕躁狂監(jiān)測(cè)難以確定的雙相變化監(jiān)測(cè)混合狀態(tài)雙相患者，抑郁發(fā)作次數(shù)更影響功能和健康雙相Ⅱ型，隨訪研究發(fā)現(xiàn)45%的患者在兩年內(nèi)有殘留的抑郁癥狀，這些殘留癥狀與病期遷延和多次發(fā)作有關(guān)

2024/4/348急性期治療注意平衡治療抑郁且避免轉(zhuǎn)為躁狂或輕躁狂危險(xiǎn)用什么藥來(lái)治療抑郁，又不引起轉(zhuǎn)相或加重快速循環(huán)選擇何種治療方案單用心境穩(wěn)定劑？單用抗抑郁藥？心境穩(wěn)定劑/抗抑郁藥聯(lián)合抗精神病藥（第二代）/抗抑郁藥聯(lián)合？2024/4/349單用心境穩(wěn)定劑何種心境穩(wěn)定劑對(duì)抑郁有效心境穩(wěn)定劑，具有一些抗抑郁作用，少有轉(zhuǎn)躁或快速循環(huán)的危險(xiǎn)鋰鹽：隨機(jī)對(duì)照研究最多，有效率79%，36%有顯著療效血鋰濃度>0.8mmol/L鋰鹽+抗抑郁藥鋰鹽+安慰劑<0.8mmol/L鋰鹽+抗抑郁藥鋰鹽+安慰劑結(jié)論：>0.8mmol/L，鋰鹽本身有抗抑郁作用，但合用抗抑郁藥，不良反應(yīng)增加療效類(lèi)似藥物優(yōu)于安慰劑2024/4/350單用心境穩(wěn)定劑單用丙戊酸或卡馬西平的有效率低（30%左右，小樣本研究）拉莫三嗪對(duì)急性雙相抑郁有效（到2003年9月，已有24個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)拉莫三嗪治療雙相障礙）拉莫三嗪50~200mg/d，抗抑郁療效明顯優(yōu)于安慰劑．200mg/d組比＜200mg/d組在前4周有療效更好的趨勢(shì)３個(gè)月的治療隨訪，轉(zhuǎn)相率與安慰劑沒(méi)有顯著性差異

2024/4/351奧氮平單用

奧氮平/氟西丁聯(lián)用奧氮平（n=351）：BipolarD的8周試驗(yàn)，療效顯著優(yōu)于安慰劑（n=355），轉(zhuǎn)躁率沒(méi)有差異奧氮平/氟西丁聯(lián)用（OFC）（n=820）：1-8周的療效顯著優(yōu)于安慰劑，4-8周的療效優(yōu)于奧氮平單用MS+妥泰，MS+bupropion，初步研究有效，兩者無(wú)差異2024/4/352奎硫平治療雙相障礙12周的臨床試驗(yàn)中，奎硫平比安慰劑更好地改善了躁狂和抑郁療效氟哌啶醇沒(méi)有觀察到抑郁癥狀的緩解，間接提示了奎硫平對(duì)雙相抑郁的療效傳統(tǒng)抗精神病藥對(duì)抑郁無(wú)效，甚至能引起抑郁或引起EPS加重抑郁其他研究2024/4/353長(zhǎng)期維持期治療要同時(shí)能預(yù)防躁狂與抑郁發(fā)作，缺一不可單用心境穩(wěn)定劑心境穩(wěn)定劑聯(lián)合心境穩(wěn)定劑/抗抑郁藥聯(lián)合MS+抗精神病藥（奧氮平）2024/4/354單用心境穩(wěn)定劑預(yù)防躁狂發(fā)作（鋰鹽有預(yù)防療效，單用丙戊酸或卡馬西平的預(yù)防療效不理想）預(yù)防抑郁發(fā)作，心境穩(wěn)定劑之間存在顯著差異

-長(zhǎng)期治療研究表明：鋰鹽，有預(yù)防療效丙戊酸，有預(yù)防療效，但不及鋰鹽卡馬西平，無(wú)肯定預(yù)防療效拉莫三嗪，預(yù)防療效優(yōu)于鋰鹽2024/4/355拉莫三嗪對(duì)BipolarD的急性療效和預(yù)防療效優(yōu)于鋰鹽轉(zhuǎn)躁/輕躁率低耐受性?xún)?yōu)于鋰鹽，長(zhǎng)期用藥脫落率低于鋰鹽2個(gè)大樣本18個(gè)月的安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)預(yù)防D，拉莫三嗪優(yōu)于安慰劑預(yù)防M，鋰鹽優(yōu)于安慰劑鋰鹽+拉莫三嗪，預(yù)防M+D都好，有待證實(shí)2024/4/356MS+MS聯(lián)合鋰鹽+丙戊酸：研究顯示預(yù)防療效比單用好，但不良反應(yīng)也增加1倍再普樂(lè)+