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腫瘤治療的新思路：

抗血管生成與腫瘤血管正?；?/p>

1精品ppt·實用借鑒第一頁，共六十七頁?？鼓[瘤血管生成治療的發(fā)展史腫瘤的生長依賴鄰近毛細血管（1907，Goldman）腫瘤生長和轉移是血管依賴性的，阻斷腫瘤血管生成能遏止腫瘤生長（1971，F(xiàn)olkman）分離出第一個血管生成因子（FGF）貝伐單抗（Avastin）獲美國FDA批準上市（2004）重組人血管內皮抑素（恩度）獲SFDA批準（2005）抗血管生成治療與放、化療聯(lián)合治療產生協(xié)同作用，提出腫瘤血管正?；睦碚摚↗ain）2精品ppt·實用借鑒第二頁，共六十七頁。腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時，直徑很少超過2mm-3mm，其生長處于休眠狀態(tài)。當腫瘤原發(fā)灶或轉移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應和代謝產物的排出就出現(xiàn)不足。一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧ⅲ浯x產物也能被及時徹底清除。腫瘤血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運走代謝產物，還決定腫瘤的病理生理、生長、侵襲、轉移和對各種治療的反應。3精品ppt·實用借鑒第三頁，共六十七頁。腫瘤血管生成五種方式血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網(wǎng)的基礎上通過“芽生”方式形成新血管；血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓來源的內皮祖細胞形成新血管；血管套疊（intussusception）即間質組織摻入到已有的血管參與腫瘤血管的構成；馬賽克血管（mosaicvessel）即內皮細胞和分散的腫瘤細胞本身相間排列組成血管；血管生成擬態(tài)（vasculogenicmimicry）即腫瘤細胞模擬并取代內皮細胞形成管腔樣結構。CarmelietP..Nature,2000,407(6801):249-257.4精品ppt·實用借鑒第四頁，共六十七頁。血管微環(huán)境改變的病理作用5精品ppt·實用借鑒第五頁，共六十七頁。無序、迂曲、膨脹、粗細不勻，分支過多血管內皮細胞形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔，細胞間隙增寬,有很多開口血管泄漏增加，打破血管滲出與淋巴回流之間的平衡，組織間流體靜力壓升高導致血流紊亂、酸性物質堆積，損害血流灌注，阻礙藥物輸送和擴散6精品ppt·實用借鑒第六頁，共六十七頁。PPT內容概述腫瘤治療的新思路：

抗血管生成與腫瘤血管正常化。精品ppt·實用借鑒。血管生成（angiogenesis）即腫瘤組織在原有微血管網(wǎng)的基礎上通過“芽生”方式形成新血管。血管發(fā)生（vasculogenesis）即血液或骨髓來源的內皮祖細胞形成新血管。馬賽克血管（mosaicvessel）即內皮細胞和分散的腫瘤細胞本身相間排列組成血管。無序、迂曲、膨脹、粗細不勻，分支過多。血管內皮細胞形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔，細胞間隙增寬,有很多開口。1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細不勻,分支過多等。Ang-1的上調和基質金屬蛋白酶的激活。如果血管抑制因子占優(yōu)勢會使血管退化乃至腫瘤消退。評價療效-PET，血循環(huán)中的內皮祖/干細胞和內皮細胞、血漿VEGF，組織IFP。腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤。內皮抑素以內皮細胞為靶細胞，不會導致骨髓抑制和胃腸道反應，對正常組織副作用極小。D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較第七頁，共六十七頁。2、管壁細胞間隙增寬,內皮細胞表現(xiàn)為形態(tài)異常、重疊生長、突入管腔等,這些改變導致腫瘤血管泄漏增加，IFP增大。1、腫瘤血管表現(xiàn)為高度無序、迂曲、膨脹、粗細不勻,分支過多等。這種分布狀態(tài)可導致血流紊亂、缺氧及酸性物質堆積區(qū)形成。3、血管通透性增加以及較差的淋巴回流導致腫瘤組織間流體靜力壓升高，進一步有損于腫瘤的血流灌注。腫瘤血管的特點惡性循環(huán)惡性循環(huán)惡性循環(huán)8精品ppt·實用借鑒第八頁，共六十七頁。腫瘤血管正?；[瘤的血管分布存在異質性，腫瘤細胞的供血必然不均勻，部分腫瘤細胞處于缺氧狀態(tài)，對化療藥物敏感性下降，這一特點限制了抗腫瘤化療藥物的療效最有效的抗腫瘤化療要使得每一個腫瘤細胞都能充分接觸細胞毒性藥物并且產生最大的細胞毒效應。腫瘤血管正?；?，可以改善腫瘤血管壁的結構及其外周細胞的功能，有能力抵御腫瘤細胞的侵襲腫瘤微環(huán)境趨向正?；?，腫瘤間質壓力下降，驅使腫瘤細胞淋巴轉移的動力因素解除9精品ppt·實用借鑒第九頁，共六十七頁。腫瘤血管結構正?；?/p>

----------WinklerF，CancerCell[J].2004;6:553-563.10精品ppt·實用借鑒第十頁，共六十七頁。血管周細胞覆蓋率增加（α-SMA)CancerCell19,31–44,January18,2011腫瘤血管結構正?；?1精品ppt·實用借鑒第十一頁，共六十七頁。腫瘤血管功能正常化

JainRK，Science,2005,307(5706):58-62

12精品ppt·實用借鑒第十二頁，共六十七頁。CancerCell19,31–44,January18,2011乏氧細胞比例降低（PIMO）腫瘤血管功能正?；?3精品ppt·實用借鑒第十三頁，共六十七頁。腫瘤血管結構正?；[瘤血管功能正?；纳屏四[瘤的乏氧增加了放療、化療的敏感性14精品ppt·實用借鑒第十四頁，共六十七頁?？寡苤委煷龠M血管正常化機理抑制VEGF信號傳導通路?Ang-1的上調和基質金屬蛋白酶的激活跨血管NO梯度的產生？抑制G蛋白信號轉導調控因子5（Rgs5）合理使用抗血管生成藥物重新恢復促血管生成因子和血管生成抑制因子間的平衡就可使腫瘤的血管系統(tǒng)趨于正常。如果血管抑制因子占優(yōu)勢會使血管退化乃至腫瘤消退。這種動態(tài)變化機理尚未闡明。WinklerF,etal.CancerCell,2004,6(6):553-563KashiwagiS,etal.NatMed,2008,14(3):255-257.HamzahJ,etal.Nature,2008,453(7193):410-414.15精品ppt·實用借鑒第十五頁，共六十七頁。腫瘤“血管正常化”的檢測標準氧分壓上升組織間質壓下降血管通透性降低血管基底膜增厚血管周細胞覆蓋率增加乏氧細胞比例降低JClinOncol,2005,23(31):8136-813916精品ppt·實用借鑒第十六頁，共六十七頁。貝伐單抗（Avastin）

抗VEGF的人源化抗體（IgG1）

Avastin聯(lián)合5-氟尿嘧啶為基礎的化療用于一線治療晚期結直腸癌患者，明顯延長患者生存期（2004，美國FDA）Avastin聯(lián)合靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（Cetuximab）可以安全有效地治療化療失敗的晚期轉移性結直腸癌（2009，ASCO會議）Avastin單抗除了能直接抗血管生成，也能使腫瘤血管正?；?/p>

17精品ppt·實用借鑒第十七頁，共六十七頁。Willett研究

局部晚期的直腸癌患者進行術前新輔助放化療治療方案-貝伐單抗（5mg/kg，每2周一次）1周期后，再聯(lián)合5-FU方案與放療治療3個周期，7-9周后進行手術評價療效-PET，血循環(huán)中的內皮祖/干細胞和內皮細胞、血漿VEGF，組織IFP18精品ppt·實用借鑒第十八頁，共六十七頁。研究結果腫瘤明顯縮小，肉眼未見腫瘤第12天腫瘤血容量、血管密度下降，周細胞覆蓋血管的比率增加，IFP降低了評價-貝伐單抗能夠修剪腫瘤血管，使殘留的腫瘤血管在結構和功能上出現(xiàn)正?；?9精品ppt·實用借鑒第十九頁，共六十七頁。20精品ppt·實用借鑒第二十頁，共六十七頁。內皮抑素（恩度）內源性血管生成抑制因子，膠原ⅩⅧ的剪切片段；內皮抑素以內皮細胞為靶細胞，不會導致骨髓抑制和胃腸道反應，對正常組織副作用極??；內皮抑素能夠阻斷多種血管生長因子誘導的血管生成；腫瘤血管內皮細胞的基因型穩(wěn)定，不易產生耐藥性；HuangGC,ChenLB.CancerBiotherRadiopharm,2008,23(5):661-66821精品ppt·實用借鑒第二十一頁，共六十七頁。重組人內皮抑素-恩度不是單純的Endostatin，在ES母體上添加了9個氨基酸的新型Endostatin，不僅使ES穩(wěn)定性提高，半衰期延長，而且生物活性增加。與國外Endostatin樣品相比，恩度的純度明顯增加。22精品ppt·實用借鑒第二十二頁，共六十七頁。恩度-實驗研究動物試驗上的研究證實，恩度抑瘤效果至少是Endostatin的兩倍（2006，F(xiàn)olkman）廣譜的抑瘤活性（SPC-A4肺腺癌、Hela宮頸癌、SGC7901胃癌、SMMC-7721和Be17402肝癌）23精品ppt·實用借鑒第二十三頁，共六十七頁。GuichunHuang?LongbangChen,JCancerResClin恩度能夠明顯減少Lewis肺癌的微血管密度體內研究：24精品ppt·實用借鑒第二十四頁，共六十七頁。恩度：血管密度和直徑正?；痗ontrold1d3d5d7d925精品ppt·實用借鑒第二十五頁，共六十七頁。恩度能明顯增加Lewis肺癌組織微血管被膜的膠原蛋白GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-626精品ppt·實用借鑒第二十六頁，共六十七頁。恩度：血管結構和基底膜正?；?7精品ppt·實用借鑒第二十七頁，共六十七頁。恩度：血管周細胞覆蓋正常化28精品ppt·實用借鑒第二十八頁，共六十七頁。恩度：降低腫瘤血管通透性LLC：evansblueextractiontest.29精品ppt·實用借鑒第二十九頁，共六十七頁。恩度能夠明顯改善Lewis肺癌的乏氧（pimonidazole哌莫硝唑乏氧檢測法）

GuichunHuang,JCancerResClinOncolDOI10.1007/s00432-010-0770-630精品ppt·實用借鑒第三十頁，共六十七頁。恩度：降低乏氧細胞比例31精品ppt·實用借鑒第三十一頁，共六十七頁。恩度：提高細胞內PO232精品ppt·實用借鑒第三十二頁，共六十七頁。LLC:100×.恩度：腫瘤乏氧的動態(tài)變化33精品ppt·實用借鑒第三十三頁，共六十七頁。恩度對化療的增敏作用Lewislungcarcinoma,初始體積~100mm3.34精品ppt·實用借鑒第三十四頁，共六十七頁。恩度對化療具有增敏作用35精品ppt·實用借鑒第三十五頁，共六十七頁。D1,5,10-CT灌注成像各參數(shù)比較恩度血流和血管表面通透性實驗36精品ppt·實用借鑒第三十六頁，共六十七頁。D1,5,10-CT灌注成像BF和PS曲線恩度治療d1，5，10CT灌注成像BF曲線圖(ml/100g/min)恩度治療d1，5，10CT灌注成像PS曲線圖(ml/100g/min)恩度血流和血管表面通透性實驗37精品ppt·實用借鑒第三十七頁，共六十七頁。恩度應用：病例介紹138精品ppt·實用借鑒第三十八頁，共六十七頁。病例介紹1使用恩度前肺內轉移灶使用恩度后肺內轉移灶39精品ppt·實用借鑒第三十九頁，共六十七頁。病例介紹1使用恩度前肝部病灶使用恩度后肝部病灶40精品ppt·實用借鑒第四十頁，共六十七頁。病例介紹1-評價該病人經(jīng)過多程方案化療均無效，病情逐漸進展，腫瘤細胞基因的高度不穩(wěn)定性，使腫瘤細胞在治療中獲得耐藥，給進一步的治療帶來了極大的困難。這一病例化療聯(lián)合應用恩度后取得了良好的效果，說明恩度在治療過程中起了重要作用，因恩度是一種血管內皮細胞抑制素，內皮細胞具有非常穩(wěn)定的基因，變異率極低，針對血管內皮細胞比直接針對腫瘤細胞更有效。結果證實：應用恩度2周期，病灶縮小，可有效抑制腫瘤生長，同時其毒性作用降低，安全性好，具有較好的臨床應用前景。41精品ppt·實用借鑒第四十一頁，共六十七頁。病例介紹242精品ppt·實用借鑒第四十二頁，共六十七頁。病例介紹2使用恩度前后CT片對比43精品ppt·實用借鑒第四十三頁，共六十七頁。病例介紹2-評價患者之前也經(jīng)過多個方案的治療，都因副作用太大或病情進展而作罷恩度臨床的副反應很小而且無耐藥性，方案改為：草酸鉑150mg(d1天)+恩度15mg/天(d1-14天)，21天為一周期，治療2周期后，于4月12日復查肺CT示：雙肺結節(jié)較前縮小，最大直徑為1.0cm。繼續(xù)按此方案治療，3周期后于5月10日再次復查肺CT示：結節(jié)大小同前，但最大1.0cm的結節(jié)中有小空洞形成。這說明恩度聯(lián)合化療有較好的抑瘤效果，具有較好的臨床應用前景。病灶的小空洞的形成證明恩度聯(lián)合化療后減少了腫瘤負荷，出現(xiàn)了與其它靶向藥物（索拉非尼、格列衛(wèi)、AVASTIN）相類似的臨床征象44精品ppt·實用借鑒第四十四頁，共六十七頁。SensitivetochemotherapyorradiotherapyJainRK.Science.2005,307,58-62.恩度促進腫瘤血管正?；疕uangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.45精品ppt·實用借鑒第四十五頁，共六十七頁。

評價合理地運用恩度，能在血管消退之前修復異常的腫瘤血管系統(tǒng)，使腫瘤血管趨于正常，更有效地運輸氧和藥物到腫瘤細胞，從而提高放療和化療的敏感性?？寡苌芍委煷嬖谀苁巩惓５难茉诮Y構和功能趨于正常的潛能，并能改善腫瘤的微環(huán)境，最終提高抗瘤效果和抑制腫瘤轉移；正常化血管結構更穩(wěn)定，通透性降低（有完整的膠原及周細胞包繞）；46精品ppt·實用借鑒第四十六頁，共六十七頁。恩度治療后能產生一個特定的“時間窗”，這時腫瘤血管出現(xiàn)短暫的正常化，與放化療聯(lián)合治療能產生協(xié)同作用。優(yōu)化聯(lián)合抗血管生成藥物與放化療的治療方案需要明確血管開始正?；浇Y束的正?；瘯r間窗。正?；瘯r間窗是短暫而可逆的，并且與腫瘤類型、部位相關。

評價47精品ppt·實用借鑒第四十七頁，共六十七頁。評價恩度能在腫瘤血管嚴重退化之前，修剪不成熟的血管和強化殘留的血管，提高殘留血管的完整性和功能，使血管網(wǎng)的結構趨于正常，通透性降低（有完整的膠原及周細胞包繞）。腫瘤血管結構的改變伴隨著功能的改變。血管正?；瘯r組織間隙液壓IFP降低，藥物滲透到腫瘤增加。48精品ppt·實用借鑒第四十八頁，共六十七頁。Rh-endostatin恢復血管生成促進因子和抑制因子之間的平衡（LLC,day1-3）腫瘤新生血管結構趨向穩(wěn)定腫瘤乏氧狀態(tài)改善（LLC,day5-6）腫瘤對放化療敏感腫瘤對抗血管藥物耐受（LLC,day9以后）恩度對腫瘤微血管的調節(jié)HuangG,ChenL.JCancerResandClinOncol.2010;136(8):1201-11.49精品ppt·實用借鑒第四十九頁，共六十七頁?？等R特（薏苡仁甘油三酯）

抗腫瘤作用機理調節(jié)酶表達水平調節(jié)基因表達調節(jié)核轉錄因子抗新生血管生成調節(jié)腫瘤細胞因子抑制增殖誘導凋亡50精品ppt·實用借鑒第五十頁，共六十七頁。抑制腫瘤細胞增殖

康萊特可阻止細胞周期中G2\M時相細胞，減少進入G0、G1時相細胞，導致S期細胞百分比下降，從而減少有絲分裂，抑制腫瘤細胞增殖。51精品ppt·實用借鑒第五十一頁，共六十七頁。誘導腫瘤細胞凋亡

52精品ppt·實用借鑒第五十二頁，共六十七頁。調節(jié)腫瘤細胞因子水平

小鼠血清細胞因子測定結果（n=40）*p＜0.05**p＜0.0153精品ppt·實用借鑒第五十三頁，共六十七頁。調節(jié)p53和Bcl-2的表達

標記指數(shù)（%）

分類空白乳對照組康萊特組

p53

0.00±0.00

16.80±3.77Bcl-2

25.00±0.00

6.60±2.30康萊特對腎癌GRC-1細胞癌基因表達的影響54精品ppt·實用借鑒第五十四頁，共六十七頁。美國約翰·霍普金斯大學基礎研究階段報告

（譯文摘要）我們應用多個檢測系統(tǒng)進行研究發(fā)現(xiàn)：KLT對乳腺癌細胞株MDA-MB-231移植瘤抑瘤率超過50％、應用基因芯片檢測結果顯示KLT可以抑制體外培養(yǎng)的MDA-MB-231細胞中Cox2的表達、進一步通過對完整細胞及細胞提取物的研究證實這種抑制效應與直接抑制了蛋白激酶C活性有關。有趣的是，KLT還可以抑制MDA-MB-231細胞中脂肪酸合成酶的活性。

KLT可以通過多種不同機制抑制體內及體外腫瘤生長。

約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院愛德華·蓋伯理爾遜醫(yī)學博士病理學及腫瘤學教授55精品ppt·實用借鑒第五十五頁，共六十七頁。抑制腫瘤新生血管生成

康萊特通過降低瘤內EGFR和血管內皮細胞膜上VEGFR-2蛋白表達，來調控腫瘤新生血管的生成。56精品ppt·實用借鑒第五十六頁，共六十七頁。臨床研究康萊特聯(lián)合健擇方案與健擇單藥方案對比治療局部晚期及轉移性胰腺癌的多中心、隨機臨床研究57精品ppt·實用借鑒第五十七頁，共六十七頁。給藥方案和劑量胰腺癌不可手術或轉移性60例K評分70Ⅲ