細胞凋亡相關(guān)蛋白研究進展

關(guān)于細胞凋亡相關(guān)蛋白研究進展前言：細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現(xiàn)象,在多細胞生物去除不需要的或異常的細胞中起著必要的作用。細胞凋亡是多蛋白嚴格控制的過程,隨著分子生物學技術(shù)的發(fā)展對多種細胞凋亡的過程有了較為深入的認識,但是迄今為止凋亡過程確切機制尚不完全清楚。細胞凋亡是一個主動過程,它涉及一系列蛋白的激活、表達以及調(diào)控等的作用。其中caspase家族蛋白、Bcl-2家族蛋白和p53

蛋白、survivin

蛋白等在凋亡的信號轉(zhuǎn)導中扮演著重要角色。第2頁,共15頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容簡介：一、caspase家族蛋白二、bcl-2家族蛋白三、p53蛋白四、survivin蛋白五、其他相關(guān)蛋白簡介第3頁,共15頁，2024年2月25日，星期天1、CASPASE家族蛋白caspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特異性蛋白酶(cystei-nylaspartatespecificproteinase)即半胱氨酸天冬氨酸酶的縮寫。它們是一組存在于胞漿中的半胱氨酸蛋白酶,其共同特點是特異性斷開天冬氨酸殘基后的肽鍵。Caspase家族廣泛存在于細胞中，主要以酶原的形式存在，各成員分布和表達有一定的組織特異性。Caspase家族是半胱氨酸依賴性細胞死亡蛋白酶，是一大類凋亡調(diào)節(jié)基因?？煞纸饧毎羌苤械慕Y(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)細胞周期和DNA修復所需的功能蛋白，是哺乳動物細胞凋亡的啟動者和執(zhí)行者。第4頁,共15頁，2024年2月25日，星期天CASPASE分類：Caspase分為三大類：凋亡啟動因子(apoptoticinitiators)、凋亡執(zhí)行因子(apoptoticexecutioners)和炎癥介導因子(inflammatorymediators）執(zhí)行因子即執(zhí)行者（executioner或effector）如caspase-3、6、7，它們可直接降解胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；啟動因子即啟動者（initiator），如caspase-8、9，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起caspase級聯(lián)反應，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7第5頁,共15頁，2024年2月25日，星期天3類CASPASE藍色參與炎癥反應，紅色為執(zhí)行者，綠色為啟動者。第6頁,共15頁，2024年2月25日，星期天CASPASE與凋亡相關(guān)疾病的聯(lián)系與腫瘤的聯(lián)系：大量資料顯示，在許多腫瘤細胞的凋亡中發(fā)現(xiàn)有Caspase的活化。目前也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列新的與Caspase有關(guān)的誘導凋亡的方法來治療腫瘤，對大部分腫瘤有實際意義，并可望在惡性腫瘤的治療方面取得新的突破。與缺血-再灌注的聯(lián)系：多數(shù)學者認為，凋亡是心肌缺血及再灌注細胞死亡的一種主要形式。研究表明，在缺血再灌注試驗中，Caspase也被證明參與了凋亡過程。與組織損傷的聯(lián)系

:目前已證明Caspase與中樞神經(jīng)損傷、皮膚損傷及其它內(nèi)臟損傷和炎癥反應有關(guān)。最近又發(fā)現(xiàn)Caspase-9的激活,細胞色素C的釋放可能是體內(nèi)瘢痕疙瘩的成纖維細胞凋亡的基礎。第7頁,共15頁，2024年2月25日，星期天

2、BCL-2家族蛋白Bcl-2被認為是細胞凋亡蛋白家族中最重要的調(diào)控蛋白。它們在線粒體參與的凋亡途徑中起調(diào)控作用，能控制線粒體中細胞色素c等凋亡因子的釋放。Bcl-2家族分為兩大類:一類是抗凋亡蛋白,主要包括Bcl-2、Bcl-xL和

Bcl-w等;另一類是促凋亡蛋白,主要包括

Bax、Bak、Bid、Bim和

Bad等。Bcl-2家族在其多肽鏈中至少含有

4個

Bcl-2同源保守的螺旋結(jié)構(gòu)域

BH1、BH2、BH3、BH4中的一個,多數(shù)含所有

4個結(jié)構(gòu)域;而促凋亡蛋白中都一定含

BH3結(jié)構(gòu)域,并且

BH3

是其促凋亡作用最重要的功能區(qū)。第8頁,共15頁，2024年2月25日，星期天Bcl-2家族成員結(jié)構(gòu)第9頁,共15頁，2024年2月25日，星期天BCL-2凋亡機制：近幾年，關(guān)于Bcl-2家族蛋白通過線粒體途徑對細胞凋亡影響的研究，有了很大的進展。研究證明，線粒體外膜通透性的改變可引起細胞凋亡，而這種通透性的改變直接由Bcl-2家族蛋白控制。具體作用機制，主要被認為有以下兩種：一是Bcl-2家族蛋白成員精確地改變線粒體膜的通透性；二是Bcl-2家族蛋白能夠誘導線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔道的開放在線粒體損傷后，細胞色素C從構(gòu)建的孔隙中進入細胞液，與抗惡性貧血因子1和caspase-9組成了凋亡復合體。在caspase-9被激活后，再作用于其下游的caspase-3酶原，活化的caspase-3作為效應子，作用于不同的靶分子，經(jīng)蛋白水解作用導致細胞凋亡。第10頁,共15頁，2024年2月25日，星期天3、P53蛋白腫瘤抑制蛋白p53在維持蛋白組的完整性中起著重要的作用。p53作為一個轉(zhuǎn)錄因子對DNA損傷做出反應,并誘導下游蛋白如p21,Mdm2和Bax的表達,這些下游蛋白可以調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡。正常的p53在細胞里的功能有多種,但目前研究最多的有兩種,一種是抑制細胞分裂,讓其停留在細胞周期的Gl期,另一種是使細胞凋亡,此兩種功能與p53轉(zhuǎn)錄的能力均有一定程度的聯(lián)系。第11頁,共15頁，2024年2月25日，星期天4、SURVIVIN蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，survivin是新近發(fā)現(xiàn)的該蛋白家族的最小成員，也是迄今發(fā)現(xiàn)最強的凋亡抑制因子，在凋亡和細胞周期的蛋白調(diào)控中發(fā)揮重要的作用。Survivin可能主要通過兩條途徑來抑制細胞凋亡：一是通過直接抑制凋亡終末效應器caspase-3和caspase-7的活性或干擾caspase-9的活性，阻斷各種刺激誘導的下游細胞凋亡的共同通路；二是Survivin與細胞周期蛋白激酶CDK4、p34cdc2相互作用阻斷凋亡信號轉(zhuǎn)導通路，抑制細胞凋亡。第12頁,共15頁，2024年2月25日，星期天5、其他相關(guān)蛋白簡介Apaf-1：被稱為凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1）在線粒體參與的凋亡途徑中具有重要作用.Fas:又稱作APO-1/CD95，屬TNF受體家族。Fas蛋白與Fas配體結(jié)合后，會激活caspase，導致靶細胞走向凋亡。Myc:在凋亡細胞中作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，一方面能激活那些控制細胞增殖的基因，另一方面也激活促進細胞凋亡的基因，給細胞兩種選擇：增殖或凋亡。當生長因子存在，Bcl-2基因表達時，促進細胞增殖，反之細胞凋亡。ATM：是與DNA損傷檢驗有關(guān)的一個重要基因。正常細胞經(jīng)放射處理后，DNA損傷會激活修復機制，如DNA不能修復則誘導細胞凋亡。第13頁,共15頁，2024年2月25日，星期天結(jié)語：綜上所述,細胞凋亡發(fā)生的信號轉(zhuǎn)導途徑是多樣的,這些途徑之間彼此間相互促進或制約,形成了錯綜復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。目前,細胞凋亡的發(fā)生機制尚不完全明確,