類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的完全臨床緩解之路四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕病免疫科劉毅RA病情進展的一般規(guī)律炎癥影像學(xué)致殘疾病病程(年)早期051015202530?ACR中期晚期KirwanJR.JRheumatol.2001;28:881-886.嚴(yán)重程度

(任意單位)60%-90%患者病程呈進展性獲得RA緩解的最佳規(guī)范路徑早期診斷早期強化治療達標(biāo)控制(Treat-to-target)生物制劑應(yīng)用≥1swollenjointBetterexplainedby

anotherdiseaseTypicalRAerosionon

conventionalradiographAPPLYClassificationCriteria

forRAClassifyasRANotcurrently

classifiableasRANotcurrently

classifiableasRAYesYesYesNoNoNoRA的鑒別診斷思路JointInvolvement(0-5)1med-lgjoint01-3smljoints24-10smljoints3>10,includingsmljoints5Serology(0-3)NeitherRForACPApositive0Atleastonetestlowpositivetitre2Atleastonetesthighpositivetitre3DurationofSynovitis(0-1)<6weeks0≥6weeks1AcutePhaseReactants(0-1)NeitherCRPorESRabnormal0AbnormalCRPorabnormalESR1Score≥6indicates‘definiteRA’RA新的分類標(biāo)準(zhǔn)如何早期診斷RA癥狀特征血清學(xué)——抗CCP,RF影像學(xué)——關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞的早期識別普通X線——首次就診時80%完全正常MRI——首次就診時>80%發(fā)現(xiàn)異常

可預(yù)測早期RA關(guān)節(jié)破壞，尤其是骨髓水腫

高分辨率超聲——對滑膜炎和骨質(zhì)破壞的檢出率是普通X線的7倍

能檢測滑膜炎和骨侵蝕

能鑒別滑膜增厚與積液

鑒別活動性與纖維性的滑膜增厚PDUS檢測血流早期診斷的重點-快速進展型RA臨床證據(jù)亞臨床證據(jù)發(fā)病年齡早X線片或MRI上的侵蝕表現(xiàn)（vdH評分≥2.6）6個月內(nèi)兩次DMARDs治療無效CRP水平升高（≥0.6mg/dl）腫脹關(guān)節(jié)≥3個ESR增快（28mm/h）DAS28評分高（≥4.02）HAQ原始評分>4多種生物學(xué)標(biāo)志物/臨床指標(biāo)可用于日常臨床實踐，幫助預(yù)測或確定哪些患者的病情正快速進展或快速進展的可能性最大，這些指標(biāo)參考下表P.Emery,etal.Rheumatology2008;47(4):392-398.RA治療理念的演變金字塔方案上臺階方案下臺階方案聯(lián)合治療方案TightControl（治療理念）活動性RA緩解持續(xù)緩解持續(xù)低活動度疾病低活動度如病情加重則調(diào)整治療根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療主要目標(biāo)每3～6個月評估病情活動度每1～3個月應(yīng)用疾病活動度評估方法評估病情根據(jù)疾病活動度調(diào)整治療如病情加重則調(diào)整治療替代目標(biāo)RA達標(biāo)治療的流程A風(fēng)濕科醫(yī)生主導(dǎo)的治療方案B最優(yōu)的治療效果同時是醫(yī)生和患者充分溝通的結(jié)果C治療費用和患者勞動能力下降的代價很昂貴醫(yī)生在治療RA時應(yīng)同時兼顧達標(biāo)治療的基本原則推薦建議證據(jù)水平推薦級別1RA一經(jīng)診斷應(yīng)使用傳統(tǒng)DMARD治療1aA2RA治療目標(biāo)：盡可能在較短時間內(nèi)達到臨床緩解或低活動度如未能達標(biāo)，應(yīng)每1-3月隨診一次，及時調(diào)整方案1bA3對于活動性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選藥物1aA4如MTX禁忌或不耐受，其他可以作為DMARD首選藥物1aA5未使用過DMARD的患者，無論是否合用激素，可以考慮單藥應(yīng)用1a-A6糖皮質(zhì)激素（逐漸加量）可與其他DMARD聯(lián)合短期應(yīng)用于初始階段1a-A7如最初DMARD方案未達標(biāo)，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用生物制劑，當(dāng)無預(yù)后不良因素，可調(diào)整為其他DMARD5D8對MTX或其他DMARD療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑1bA

目前經(jīng)驗首選TNF拮抗劑，并與MTX聯(lián)合使用4CAnnRheumDis2010;69:964-975推薦建議證據(jù)水平推薦級別當(dāng)一種TNF拮抗劑治療無效時，可選用另一種TNF拮抗劑，或者阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗1bA10難治性RA患者對生物制劑或傳統(tǒng)DMARD有禁忌者可選擇AZA、

CsA、CTX等藥物治療，單用或聯(lián)合1aB盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對于RA患者都應(yīng)當(dāng)采用早期強效的藥物治療策略1bB12如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用激

素，其次減量生物制劑，特別是生物制劑與其他傳統(tǒng)DMARD聯(lián)合使用時3bB如果病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與患者商量，謹(jǐn)慎調(diào)整，減量MTX

或其他傳統(tǒng)DMARD4C14有預(yù)后不良因素的且未應(yīng)用過MTX的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)用2bC15在調(diào)整治療方案時，除疾病的活動情況，還要考慮有無進展性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性因素3bCRA患者的緩解之路多數(shù)持久臨床緩解的患者

放射學(xué)進展緩慢191例活動性早期RA(<1年)入組時間：1993.3～1994.10用MTX、SSZ或聯(lián)合治療第3、5年各隨訪一次臨床緩解：DAS44<1.6持久緩解：隨訪第3、5年均為臨床緩解30例(22.4%)獲得持久緩解，非緩解組有104例(77.6%)緩解組與非緩解組的基線SHS無差異CohenG,etal.AnnRheumDis.2007;66:358-63.SHS：vander

Heijde改良SHARP評分*：P<.05vs

基線**:P<.05vs

緩解組不同療效評估的緩解定義DASDAS28SDAICDAIRAPID患者自測功能

患者自測疼痛

患者全面評估

醫(yī)生全面評估

壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)

腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)

ESR或CRP

緩解<1.6<2.4≤3.3≤2.8≤3病情活動度評估方法

疾病活動度的分度指

標(biāo)評分范圍低中高28關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28)0-9.4<3.2≥3.2且≤5.1>5.1簡化疾病活動度指標(biāo)(SDAI)0.1-86.0≤11>11且≤26>26臨床疾病活動度指標(biāo)(CDAI)0-76≤10>10且≤22>22RA疾病活動度指標(biāo)(RADAI)0-10<2.2＞2.2且≤4.9>4.9患者活動評分(PAS或PASII)0-10<1.9＞1.9且≤5.3>5.3常規(guī)患者評估指標(biāo)數(shù)據(jù)(RAPID)0－30<6＞6且≤12>12ACR和FDA定義的緩解標(biāo)準(zhǔn)

迄今只有FDA緩解標(biāo)準(zhǔn)納入了影像學(xué)美國FDA指南中的定義

[2]緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在不用藥之下連續(xù)維持≥6個月完全臨床緩解：

ACR緩解標(biāo)準(zhǔn)+放射學(xué)停滯,并且在用藥之下維持≥6個月ACR2002年RA治療指南中指出,RA治療的最終目標(biāo)應(yīng)是誘導(dǎo)RA完全緩解[3]PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.3.ArthritisRheum2002;46:328.FDA.February1999.http:///cber/gdlns/rheumcln.htm.訪問日期:2008-04-09美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)（1981年）[1]無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續(xù)維持2個月改良ACR標(biāo)準(zhǔn)：省略了以上第1項；5項中需滿足4項ACR&EULAR初步確定

適用于臨床試驗的RA緩解標(biāo)準(zhǔn)選擇以下兩種中的一種第一種(布爾式定義),下列4項評分均≤1：壓痛關(guān)節(jié)數(shù)≤1腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≤1CRP（mg/dL）≤1患者總體評分（VAS,10cm尺）≤1第二種：SDAI≤3.3FelsonDT,etal.AnnRheumDis.2011;70:404-413.達標(biāo)治療建議對臨床緩解的定義沒有明顯炎癥活動的癥狀和體征臨床緩解的標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)包含殘留疾病活動度對于一些病程較長的患者,有些殘存的關(guān)節(jié)壓痛,或單個關(guān)節(jié)的腫脹,仍可視作達到了緩解狀態(tài)CRP升高反映了炎癥活動,應(yīng)予以重視傳統(tǒng)DMARDsMTX-治療RA的基石Cornerstone或AnchorLEF-文獻漸多；角色在提升SSZHCQCyA;AZA;CTX;MMF-難治性/肺等關(guān)節(jié)外累及的RAD-PA很少使用金制劑較少，國內(nèi)個別醫(yī)院中藥-雷公藤多甙、白芍生物制劑三種TNF-α抑制劑獲準(zhǔn)用于RA：英夫利西，依那西普和阿達木單抗，三種抗TNF-α制劑與MTX聯(lián)用時，均能改善RA患者的癥狀和體征，阻止影像學(xué)破壞RA達標(biāo)控制后如何維持疾病持續(xù)緩解是重要的臨床問題在用傳統(tǒng)DMARDs治療RA時代，當(dāng)患者達到臨床緩解，減少或停用藥物在有生物制劑時，患者更易達到臨床緩解，那么是否可以停用聯(lián)合治療中的生物制劑長期使用生物制劑的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)長期使用的潛在風(fēng)險COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制EULAR2012提出的新概念一部分患者在經(jīng)過積極治療后，可以達到：全面抑制關(guān)節(jié)炎癥預(yù)防及減慢關(guān)節(jié)破壞最大程度保留關(guān)節(jié)功能RA的全面控制即是要達到患者：臨床炎癥影像學(xué)功能水平全面抑制RA患者的嚴(yán)密控制(TIGHTCONTROL)全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetTIGHTCONTROL

RA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetRA的全面控制包括以下方面：臨床指標(biāo)：達到低疾病活動度或臨床緩解（例如，DAS28<3.2或DAS28<2.6）影像學(xué)指標(biāo)：關(guān)節(jié)破壞無進展（ΔmTSS≤0.5）功能指標(biāo)：保持正常功能水平（HAQ-DI<0.5）COMPREHENSIVEDISEASECONTROL

RA疾病的全面控制RA的自然病程:

關(guān)節(jié)及功能破壞的進展KirwanJR.JRheumatol.

2001;28:881-886051015202530功能喪失關(guān)節(jié)破壞疾病活動度RA病程（年）嚴(yán)重度–––28小結(jié)目前治療條件下，許多RA患者經(jīng)過積極治療可以達到疾病的全面控制（CDC）長病程RA，傳統(tǒng)DMARDs療效不佳的患者中約1/5患者經(jīng)過生物制劑的治療可達到CDC早期RA，未經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療患者中約1/3經(jīng)過生物制劑治療可達到CDCTIGHTCONTROL

RA疾病的嚴(yán)密控制：關(guān)鍵詞全面控制作為改善RA疾病預(yù)后的最佳目標(biāo)怎樣更好地定義緩解目標(biāo)治療對于嚴(yán)密控制的要求ComprehensivediseasecontrolImagingRemissionTreattotargetIMAGINGREMISSION

怎樣更好地定義放射學(xué)緩解？ACR-EULAR2011對于緩解的定義BooleanSJC,TJC,PtGA,CRP均≤1指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)SDAI≤3.3

Boolean

SJC,TJC,PtGA,CRP均≤1

指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)

CDAI≤2.8適用于臨床研究適用于臨床實踐Felsonetal.AnnRheumDis2011;63(3):573-586關(guān)于緩解的全面了解：

疑問與解答經(jīng)DMARDs治療達到緩解的患者是否還存在亞臨床滑膜炎？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2006是否亞臨床滑膜炎可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞進展？是

Brownetal.Arthritis&Rheum2008臨床指標(biāo)是否可以預(yù)測影像學(xué)指標(biāo)？否

Saleemetal.AnnRheumDis2011TNF拮抗劑治療后何時可以達到滑膜炎的全面抑制？滑膜炎的全面抑制晚于臨床緩解Wakefieldetal.Arthritis&Rheum2007關(guān)于緩解的定義臨床緩解（ClinicalRemission，CR）：ACR/EULAR定義的復(fù)合標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)緩解（ImagingRemission，IR）：在更為敏感的影像學(xué)監(jiān)測上無滑膜炎表現(xiàn)真實緩解（TrueRemission）：

患者達到檢測不到活動性疾病，同時無影像學(xué)進展的狀態(tài)是否影像學(xué)緩解更接近真實緩解的狀態(tài)？DMARDs治療達到緩解的RA患者中

疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測指標(biāo)p=0.499p=0.616p=0.014基線特征復(fù)發(fā)患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]PD+臨床緩解作為監(jiān)測手段

減小患者復(fù)發(fā)可能性SDAIDAS28ACR/EULARACR復(fù)發(fā)患者比例（%）Saleem

B,et

al.AnnRheumDis2012;Jan31[Epub]小結(jié)臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)無法很好地預(yù)測患者