神經(jīng)與行為毒理學(xué)

關(guān)于神經(jīng)與行為毒理學(xué)神經(jīng)毒理學(xué)（neurotoxicology）——是研究外源化學(xué)物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生損害作用的一門學(xué)科行為毒理學(xué)（behavioraltoxicology）——是從毒理學(xué)角度出發(fā)，研究集體接觸外源化學(xué)物后，出現(xiàn)的內(nèi)源性刺激或損傷致機(jī)體各系統(tǒng)，特別是神經(jīng)系統(tǒng)綜合反應(yīng)的改變第2頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外界危害因素極為敏感，當(dāng)受到侵襲時(shí)，常首先受累，外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的刺激首先是功能性改變，此時(shí)各器官系統(tǒng)尚未出現(xiàn)病理性的損傷，僅出現(xiàn)神經(jīng)功能、行為和心里的變化

有些危害因素雖然并非原發(fā)性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但通過(guò)對(duì)其它系統(tǒng)的影響，也可繼發(fā)地引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。因此，在外界危害因素作用下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或多或少地均受到一定的影響第3頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

目前，隨著工藝技術(shù)的進(jìn)步和勞動(dòng)條件的改善，嚴(yán)重污染所致明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已極少發(fā)生，現(xiàn)場(chǎng)所見(jiàn)大部為低強(qiáng)度、長(zhǎng)期接觸所引起的亞臨床改變，常表現(xiàn)為輕度功能性變化按現(xiàn)有的科學(xué)水平，神經(jīng)行為方法是檢測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞臨床改變的一個(gè)較為合適的指標(biāo)，由于此類指標(biāo)靈敏、操作簡(jiǎn)便、對(duì)受試者無(wú)創(chuàng)傷性損害，且可反復(fù)多次測(cè)定，故在預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用甚為廣泛，對(duì)制定、修改衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)及危險(xiǎn)度評(píng)定作用日趨重要第4頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)行為毒理學(xué)的發(fā)展化學(xué)物質(zhì)行為毒性研究問(wèn)題的提出:第二次世界大戰(zhàn)之前，評(píng)價(jià)一種化學(xué)物質(zhì)是否具有毒性是以半數(shù)致死量(LD50)為指標(biāo)，這是人類對(duì)化學(xué)物質(zhì)安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)的最初階段自第二次世界大戰(zhàn)到本世紀(jì)六十年代末期，人們開(kāi)始將亞急性和慢性毒理學(xué)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)的毒性上世紀(jì)五十年代末期，震驚世界的反應(yīng)停事件，對(duì)毒理學(xué)發(fā)展起到一個(gè)巨大的推動(dòng)作用，使人們認(rèn)識(shí)到對(duì)化學(xué)物質(zhì)安全性評(píng)價(jià)僅用急性、亞急性、慢性毒理學(xué)試驗(yàn)是不夠全面的，還需要做相應(yīng)的致畸試驗(yàn)第5頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)內(nèi)較為系統(tǒng)研究和應(yīng)用神經(jīng)行為方法始于80年代初，1986年引入世界衛(wèi)生組織神經(jīng)行為核心測(cè)試組合(NCTB)，使之中文化，制成中文版本同時(shí)對(duì)影響測(cè)試結(jié)果的主要混雜因素，如受試者年齡、性別、文化水平進(jìn)行了深入研究，并建立了按年齡、性別、文化水平分組的554名無(wú)環(huán)境有害因素接觸史健康者NCTB的參比值。此外，還發(fā)展出用因子分析和聚類分析法來(lái)研究NCTB在此期間，于1988年國(guó)內(nèi)首次研制出中文化神經(jīng)行為評(píng)價(jià)系統(tǒng)(NES-C1)用于檢測(cè)工人神經(jīng)行為功能在此基礎(chǔ)上，于1992年和1998年分別發(fā)展出性能更為良好的第二代(NES-C2)和第三代(NES-C3)中文化神經(jīng)行為測(cè)試評(píng)價(jià)系統(tǒng)在現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查中，用NCTB和NES對(duì)受檢者測(cè)試結(jié)果表明，兩者的效度、信度及靈敏度俱佳，是檢測(cè)環(huán)境有害因素對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)早期不良影響的一個(gè)極為有用的工具第6頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、神經(jīng)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)介中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)的基本結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)的種類血-腦和血-神經(jīng)屏障第7頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)的構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦分為端腦、間腦、小腦和腦干四部分，大腦還分為脊左右兩個(gè)半球,分別管理人體不同的部位。髓主要是傳導(dǎo)通路，能把外界的刺激及時(shí)傳送到腦，然后再把腦發(fā)出的命令及時(shí)傳送到周圍器官，起到了上通下達(dá)的橋梁作用。周圍神經(jīng)系統(tǒng)包括腦神經(jīng)、脊神經(jīng)和植物神經(jīng)。腦神經(jīng)，12對(duì)，主要支配頭面部器官的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)。脊神經(jīng)，31對(duì)，主要支配身體和四肢的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和反射。植物神經(jīng)也稱為內(nèi)臟神經(jīng)，主要分布于內(nèi)臟、心血管和腺體。心跳、呼吸和消化活動(dòng)都受它的調(diào)節(jié)。第8頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)神經(jīng)系統(tǒng)是由神經(jīng)細(xì)胞（神經(jīng)元）和神經(jīng)膠質(zhì)所組成。

神經(jīng)元是一種高度特化的細(xì)胞，為神經(jīng)系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)和功能單位，它具有感受刺激和傳導(dǎo)興奮的功能。神經(jīng)元由胞體和突起兩部分構(gòu)成。

神經(jīng)膠質(zhì)數(shù)目是神經(jīng)元10~50倍，突起無(wú)樹(shù)突、軸突之分，胞體較小，胞漿中無(wú)神經(jīng)原纖維和尼氏體，不具有傳導(dǎo)沖動(dòng)的功能。其對(duì)神經(jīng)元起著支持、絕緣、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)等作用，并參與構(gòu)成血腦屏障。

第9頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)遞質(zhì)的種類乙酰膽堿去甲腎上腺素

γ-氨基丁酸（GABA）氨基乙酸谷氨酸天冬氨酸

NO第10頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天血-腦和血-神經(jīng)屏障保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)免受某些神經(jīng)毒物的毒性作用

血-腦屏障（blood-brainbarrier,BBB）

血-神經(jīng)屏障（blood-nervebarrier,BNB）

外周神經(jīng)被兩層結(jié)締組織鞘膜，即神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜所覆蓋，并于神經(jīng)內(nèi)膜相互交織。BNB由神經(jīng)內(nèi)膜中的血管與神經(jīng)外鞘的扁平細(xì)胞提供支持。它的作用不如BBB，因而背根神經(jīng)節(jié)一般較CNS中的神經(jīng)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)毒物更為敏感。第11頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、神經(jīng)毒物

神經(jīng)毒物——可泛指引起機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損傷的外源性的物理、化學(xué)或生物因素。外源性的化學(xué)物引起的神經(jīng)毒性是損傷機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的主要因素，污染環(huán)境后會(huì)持續(xù)存在于我們的生產(chǎn)和生活環(huán)境中。第12頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有神經(jīng)毒物分類按理化性質(zhì)、用途金屬類溶劑類氣體類農(nóng)藥類藥物天然毒素按毒作用靶器官神經(jīng)細(xì)胞毒物神經(jīng)髓鞘毒物神經(jīng)軸索毒物神經(jīng)遞質(zhì)毒物第13頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天金屬類重金屬及其化合物：鉛、汞、砷、鎘。非必需金屬及其化合物：鋁、銻、錫、鉈、鎳、鋰、鋇、鈹、鉍、金。必需金屬及其化合物：鉻、銅、鐵、鎂、錳、鈷、鉀、硒、鋅。第14頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶劑類脂肪族烴類：烷烴、烯烴、炔烴、汽油。脂肪族環(huán)烴類：松節(jié)油、環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、正己烷。鹵化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、對(duì)-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯聯(lián)苯、三碘甲烷。第15頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶劑類醇類：乙醇、甲醇、1-丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、環(huán)己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。酚類：甲酚、六氯酚。其他：石油蒸餾物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、環(huán)氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶、興奮性氨基酸、磷酸三鄰甲苯酯。第16頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天氣體類一氧化碳、氫化氰、硫化氫、二硫化碳、燃燒產(chǎn)物、汽車尾氣、氨、氮氧化物。第17頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天農(nóng)藥類有機(jī)磷類、擬除蟲(chóng)菊酯、有機(jī)氯（開(kāi)蓬、DDT）。第18頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物及天然毒素鴉片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、鏈霉素、奎寧。蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。第19頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天按毒作用靶器官分類神經(jīng)細(xì)胞毒物：汞和汞化合物、錳、鋁、谷氨酸、氰化物、鉛、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）。神經(jīng)髓鞘毒物：六氯酚、三甲基錫、鉛、銻。神經(jīng)軸索毒物：正己烷、二硫化碳、taxol、長(zhǎng)春新堿、丙烯酰胺、氯丙烯、除蟲(chóng)菊酯。神經(jīng)遞質(zhì)毒物：尼古丁、有機(jī)磷化合物、氨基甲酸酯類殺蟲(chóng)劑、可卡因、興奮性氨基酸、苯丙胺。第20頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、神經(jīng)毒作用神經(jīng)毒性(neurotoxicity)

是指外源性的物理、化學(xué)或生物因素引起的生物體神經(jīng)系統(tǒng)功能或結(jié)構(gòu)損害的能力。神經(jīng)系統(tǒng)損傷類型：器質(zhì)性損害功能性損害行為性損害第21頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）器質(zhì)性損害

主要為結(jié)構(gòu)改變，即神經(jīng)毒物作用后神經(jīng)組織的細(xì)胞、軸索、髓鞘及細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生的病理改變?nèi)毖跣該p害：中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)缺氧最為敏感，很多毒物可通過(guò)引起大腦缺氧而導(dǎo)致大腦器質(zhì)性損傷毒物特異性損害：中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性損害、周圍神經(jīng)系統(tǒng)特異性損害、中樞周圍混合型損傷第22頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.缺氧性損害eg：吸入高濃度二氧化碳、氮?dú)?、甲烷等——單純性大腦缺氧。一氧化碳、亞硝酸鹽、苯的氨基和硝基化合物等親血紅蛋白毒物——血紅蛋白攜氧能力損失。氰化物、疊氮化物、二硝基苯酚、丙二腈——細(xì)胞毒性缺氧，即供氧、供血充足但細(xì)胞能量代謝過(guò)程被阻斷。影響心臟驟停的毒物或急性中毒合并心力衰竭——供血不足引起缺血性缺氧。第23頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.毒物特異性損害eg：鉛中毒——智力低下、鉛中毒性腦病汞及其有機(jī)化合物——情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、思維混亂、震顫、弱視、聽(tīng)力喪失、共濟(jì)失調(diào)、癱瘓錳——類似帕金森病和運(yùn)動(dòng)障礙孕婦使用可卡因——嬰兒神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)外界刺激的反應(yīng)和認(rèn)知能力均有下降孕婦大量飲酒——其子代產(chǎn)生顱面畸形和智力低下。周圍神經(jīng)系統(tǒng)特異性損傷毒物有機(jī)磷、鉛、等——不同程度的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙第24頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）功能性損害

——是在神經(jīng)毒物引起神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和生化改變的基礎(chǔ)上而引起感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)功能紊亂eg：兒童鉛中毒—失明、耳聾一氧化碳中毒—小腦浦肯野細(xì)胞受損—步態(tài)不穩(wěn)第25頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）行為性損害

——是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的綜合功能改變。神經(jīng)毒物可引起腦的各種精神活動(dòng)能力改變，如抽象思維、記憶與學(xué)習(xí)、注意力等的改變。由于這些精神活動(dòng)能力改變，從而出現(xiàn)各種精神障礙或行為缺陷這些改變涉及大腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、基底核、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等結(jié)構(gòu)，由于這些結(jié)構(gòu)受累，導(dǎo)致意識(shí)喪失、學(xué)習(xí)記憶下降、興奮或抑制、情緒性格等改變第26頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)選擇性，神經(jīng)毒性表現(xiàn)可隨年齡的增長(zhǎng)有所不同。神經(jīng)系統(tǒng)損傷常持續(xù)存在。神經(jīng)元受損后不能再生。耐受性，有些神經(jīng)細(xì)胞最初是過(guò)量存在的，因此對(duì)損傷具有一定的緩沖作用。神經(jīng)毒性反應(yīng)呈漸進(jìn)性發(fā)展，輕微的功能損傷也可能變得異常嚴(yán)重。某些物質(zhì)特別是各種藥物在不同劑量下，神經(jīng)系統(tǒng)可產(chǎn)生不同的反應(yīng)?；瘜W(xué)物質(zhì)的聯(lián)合接觸會(huì)產(chǎn)生相互作用。第27頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、神經(jīng)毒性作用機(jī)制神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性通道與神經(jīng)毒性受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性第28頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)釋放依賴于許多生物化學(xué)和電化學(xué)活動(dòng)的協(xié)調(diào)作用，不僅與突觸前神經(jīng)元的動(dòng)作電位有關(guān)，還包括鈣動(dòng)員和突觸前神經(jīng)末梢遞質(zhì)儲(chǔ)存囊泡與質(zhì)膜的融合、融合后囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)被釋放到突觸間隙、與突觸后膜上高度特異性受體結(jié)合將化學(xué)信息再轉(zhuǎn)換成電信號(hào)或調(diào)控其他神經(jīng)化學(xué)活動(dòng)等一系列活動(dòng)。毒物可通過(guò)干擾遞質(zhì)合成酶活性或遞質(zhì)前體物質(zhì)的利用影響神經(jīng)遞質(zhì)合成；可通過(guò)影響囊泡中神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存或釋放、影響神經(jīng)遞質(zhì)滅活或清除（重?cái)z取或遞質(zhì)分解酶）、干擾神經(jīng)遞質(zhì)與受體作用或毒物本身直接與受體結(jié)合等作用影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能。第29頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)毒性例：有機(jī)磷和氨基甲酸酯類殺蟲(chóng)劑——選擇性抑制乙酰膽堿酯酶活性，從而抑制乙酰膽堿遞質(zhì)的滅活，造成突觸間隙大量乙酰膽堿遞質(zhì)堆積，過(guò)度刺激突觸后膜上的相應(yīng)受體，使突觸后神經(jīng)元正?；顒?dòng)受到影響，產(chǎn)生一系列中毒癥狀。可卡因和它的同類物——通過(guò)抑制多巴胺和其他單胺的突觸重吸收提高突觸間隙多巴胺遞質(zhì)濃度。乙醇——影響兒茶酚胺類遞質(zhì)釋放、吸收和代謝，并刺激GABA受體活性。第30頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.通道與神經(jīng)毒性Na+通道河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)——能阻斷Na+通道電導(dǎo)的升高，破壞動(dòng)作電位的生成。擬除蟲(chóng)菊酯類殺蟲(chóng)劑和DDT——引起神經(jīng)元電壓門控Na+通道關(guān)閉延遲，神經(jīng)元反復(fù)持續(xù)去極化造成神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)失調(diào)、驚厥抽搐、振顫、易激惹和手舞足蹈綜合癥等。局部麻醉藥普魯卡因和可卡因——對(duì)Na+通道和K+通道均有阻斷作用。第31頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天通道與神經(jīng)毒性Ca2+通道

在神經(jīng)和肌肉活動(dòng)中（包括神經(jīng)遞質(zhì)和激素釋放、動(dòng)作電位的生成和興奮性收縮偶聯(lián)等）發(fā)揮著重要作用，因此是許多治療藥物、神經(jīng)毒素和神經(jīng)毒物的潛在作用靶部位。傳統(tǒng)上將電壓依賴性Ca2+通道分為四型，即T-型、L-型、N-型和P-型

殺蟲(chóng)劑胺菊酯——阻斷成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞和竇房結(jié)細(xì)胞的T-型Ca2+通道。鉛——是一種較強(qiáng)的N-型Ca2+通道非選擇性阻斷物。第32頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性受體可被看作是能與毒物發(fā)生高親和性反應(yīng)并產(chǎn)生特殊效應(yīng)的大分子毒物分子可模擬內(nèi)源性配基，引起激動(dòng)劑樣作用。毒物分子可能結(jié)合于受體，但并不引起激活效應(yīng)，而是阻斷內(nèi)源性配基的作用（即拮抗作用）毒物可能對(duì)受體產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)。如有些毒物不是結(jié)合于內(nèi)源性配基的同一位點(diǎn)，而是結(jié)合于生物大分子的相鄰部位，這種作用可引起構(gòu)象變化而影響受體與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合第33頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性受體可被看作是能與毒物發(fā)生高親和性反應(yīng)并產(chǎn)生特殊效應(yīng)的大分子毒物分子可模擬內(nèi)源性配基，引起激動(dòng)劑樣作用。毒物分子可能結(jié)合于受體，但并不引起激活效應(yīng)，而是阻斷內(nèi)源性配基的作用（即拮抗作用）毒物可能對(duì)受體產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)。如有些毒物不是結(jié)合于內(nèi)源性配基的同一位點(diǎn)，而是結(jié)合于生物大分子的相鄰部位，這種作用可引起構(gòu)象變化而影響受體與神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合第34頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性

星型膠質(zhì)細(xì)胞在許多神經(jīng)毒性損傷中既有防御作用又有促進(jìn)作用如，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸穩(wěn)態(tài)研究中，星型膠質(zhì)細(xì)胞在興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸代謝中具有重要作用：

星型膠質(zhì)細(xì)胞具有高親和性谷氨酸遞質(zhì)攝取系統(tǒng)，它們可通過(guò)谷氨酸重?cái)z取或經(jīng)谷氨酰胺合成酶催化作用將谷氨酸代謝為谷氨酰胺，調(diào)節(jié)控制細(xì)胞外谷氨酸水平。星型膠質(zhì)細(xì)胞還可直接引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。星型膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸-谷氨酰胺通路是腦組織中谷氨酸遞質(zhì)的微型儲(chǔ)備庫(kù)。第35頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性

細(xì)胞骨架是軸漿運(yùn)輸本身所固有的結(jié)構(gòu)成分，也是一個(gè)易感位點(diǎn)秋水仙素可阻止微管形成

e.g與中性粒細(xì)胞微管蛋白的亞單位結(jié)合而改變細(xì)胞膜功能，包括抑制中性粒細(xì)胞的趨化、粘附和吞噬作用第36頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天文獻(xiàn)報(bào)道

鉛可影響腦組織脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而引起單胺類遞質(zhì)水平改變而導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)行為功能損害

錳致神經(jīng)行為毒性的機(jī)制可能是先影響單胺類遞質(zhì)及乙酰膽堿合成的代謝酶類，引起神經(jīng)遞質(zhì)及代謝物含量變化；隨著錳的濃度增高，其氧化作用難于被細(xì)胞保護(hù)機(jī)制所抗衡，從而使單胺類遞質(zhì)自氧化，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性而導(dǎo)致腦組織更廣泛的損害

第37頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

鋁的神經(jīng)行為效應(yīng)可能與氨基丁酸及興奮性氨基酸代謝改變有關(guān)，可引起大鼠腦組織神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(GFAP)和β-淀粉樣前體蛋白(β-APP)表達(dá)增加、脂褐素沉著及細(xì)胞凋亡增多等。認(rèn)為，鋁可能通過(guò)影響神經(jīng)細(xì)胞能量供應(yīng)的跨膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾細(xì)胞活動(dòng)，繼而影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成與再攝取，進(jìn)而誘發(fā)以神經(jīng)退行性變化為特征的病理學(xué)和行為功能改變神經(jīng)行為毒性的生物學(xué)基礎(chǔ)研究為神經(jīng)行為學(xué)方法的進(jìn)一步發(fā)展和神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)系統(tǒng)的建立提供了有力的科學(xué)依據(jù)。第38頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、神經(jīng)毒性研究方法神經(jīng)行為學(xué)方法神經(jīng)電生理學(xué)方法神經(jīng)化學(xué)方法神經(jīng)病理學(xué)方法神經(jīng)影像學(xué)方法體外神經(jīng)毒理學(xué)方法在篩選神經(jīng)毒物以及職業(yè)人群的早期監(jiān)護(hù)中廣泛應(yīng)用單一測(cè)試方法和組合成套實(shí)驗(yàn)。從神經(jīng)生理、神經(jīng)化學(xué)角度而言，行為是這些功能的綜合性反映和體現(xiàn)，行為異常提示可能有神經(jīng)毒性。外周神經(jīng)：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的測(cè)定、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度和動(dòng)作電位測(cè)定、慢纖維傳導(dǎo)速度的測(cè)定等肌電圖：將電極探針插入肌肉，在靜息和肌肉收縮時(shí)，記錄和檢查肌肉的電活動(dòng)。因不同腦區(qū)其解剖生理和功能不一，很少有理想的生化方法能全面檢測(cè)所有的功能區(qū)。根據(jù)此特點(diǎn)，為準(zhǔn)確反映神經(jīng)系統(tǒng)功能，必須采用特殊方法作體內(nèi)研究，如進(jìn)行微透析，核磁共振并采用示蹤劑評(píng)價(jià)能量利用、合成、狀況分析等。首先，肉眼觀察，輔以腦重量測(cè)定；其次，在光學(xué)顯微鏡下確定病變腦區(qū)可進(jìn)一步電鏡檢查。磁共振成像氫質(zhì)子磁共振波普最常見(jiàn)就是從動(dòng)物體分離出神經(jīng)細(xì)胞、在盡量模擬體內(nèi)環(huán)境的體外條件下，使神經(jīng)細(xì)胞保持存活、增值、發(fā)育和分化功能。第39頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、行為毒性研究方法

神經(jīng)行為毒理學(xué)研究方法由于其敏感、可定量及可測(cè)定外來(lái)化合物導(dǎo)致的亞臨床表現(xiàn)，已成為評(píng)價(jià)化學(xué)物質(zhì)安全性的重要方法。但由于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的代償能力，所以不能用單一的行為試驗(yàn)來(lái)揭示某種因素對(duì)機(jī)體整個(gè)行為的影響，而必須采用成組的行為試驗(yàn)

國(guó)際上常用的成組試驗(yàn)包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、行為等不同測(cè)試方法的合理組合第40頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天行為毒理學(xué)的評(píng)價(jià)原則:主要是對(duì)那些在環(huán)境中存在的可能具有神經(jīng)毒性，或者可疑具有神經(jīng)毒性的化學(xué)物質(zhì)以及可能具有潛在神經(jīng)毒性的物質(zhì)，可通過(guò)各種途徑與人類可能接觸或進(jìn)入人體的，原則上都應(yīng)該進(jìn)行行為毒性的評(píng)價(jià)第41頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）建立動(dòng)物模型對(duì)行為毒性實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，化學(xué)物質(zhì)的吸收，代謝和排泄等方面與特定動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)易感性的選擇應(yīng)予足夠的重視和充分的考慮原則上是選擇生理學(xué)和動(dòng)物學(xué)上的分類與人類更接近的，同時(shí)也要既容易獲得，又經(jīng)濟(jì)的動(dòng)物，目前國(guó)際上最通用的動(dòng)物是大鼠和小鼠，但針對(duì)動(dòng)物對(duì)化學(xué)物質(zhì)敏感性問(wèn)題，則不同。如殺蟲(chóng)劑用嚙齒類動(dòng)物不能檢測(cè)出其毒性，但給小雞投予后，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，可以發(fā)現(xiàn)其神經(jīng)毒性第42頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）行為毒理學(xué)研究方法功能性觀察組合：活動(dòng)度、驚愕反應(yīng)、步態(tài)和姿勢(shì)特征；

操作性測(cè)試試驗(yàn)：神經(jīng)反射、神經(jīng)肌肉功能測(cè)試、感覺(jué)反應(yīng)；學(xué)習(xí)和記憶功能測(cè)試：小鼠Y形迷宮實(shí)驗(yàn)、反射臂迷宮實(shí)驗(yàn)、水迷宮實(shí)驗(yàn)、T形迷宮實(shí)驗(yàn)、小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)、小鼠避暗實(shí)驗(yàn)；感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試：轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)、游泳實(shí)驗(yàn)、足展開(kāi)實(shí)驗(yàn)、倒掛網(wǎng)格實(shí)驗(yàn)、痛覺(jué)測(cè)定。第43頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、人類行為功能實(shí)驗(yàn)1.運(yùn)動(dòng)功能試驗(yàn)：手提轉(zhuǎn)速實(shí)驗(yàn)、簡(jiǎn)單反應(yīng)時(shí)間實(shí)驗(yàn)、目標(biāo)瞄準(zhǔn)追擊實(shí)驗(yàn)；2.識(shí)別功能試驗(yàn)：數(shù)字廣度實(shí)驗(yàn)、學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)、視覺(jué)保留實(shí)驗(yàn)、數(shù)字譯碼實(shí)驗(yàn)；3.神經(jīng)行為功能試驗(yàn)組合：目前采用最多且別公認(rèn)的是神經(jīng)行為核心測(cè)試組合（NCTB）和成人環(huán)境神經(jīng)行為測(cè)試組合（AENTB），前者應(yīng)用更廣泛。第44頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB即神經(jīng)行為功能核心測(cè)試(Neurokehavioralcoretestbattery)1983年由WHO擬定出，1986年完稿這套方法用五大洲不同民族、語(yǔ)言、經(jīng)濟(jì)狀態(tài)、文化的9個(gè)國(guó)家進(jìn)行測(cè)試其中包括7個(gè)分測(cè)驗(yàn),每1測(cè)驗(yàn)測(cè)試1個(gè)方面的行為功能共同構(gòu)成了測(cè)驗(yàn)整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的功能第45頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.1情緒狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(ProfileofMoodStatesTest)1.1.1功能測(cè)定受試者近1周來(lái)的心境和情緒1.1.2方法受試者恰如其分地在反映目前心境狀況的形容詞上劃一圈，見(jiàn)表11.1.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)將受試者劃圈數(shù)字相加再加上常數(shù)4即為情緒得分1.1.4評(píng)價(jià)在評(píng)價(jià)職業(yè)接觸危害因素所致精神改變極為有效第46頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.2簡(jiǎn)單放映時(shí)測(cè)試(SimpleReactionTimeTest)1.2.1功能測(cè)試視覺(jué)感知到手部運(yùn)動(dòng)反應(yīng)的時(shí)間1.2.2方法當(dāng)反應(yīng)測(cè)定儀信號(hào)紅燈亮?xí)r,受試者以盡快速度按相應(yīng)開(kāi)關(guān)將燈熄滅，不定時(shí)反復(fù)測(cè)試6min1.2.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)記錄器上可得出下列參數(shù)：正確反應(yīng)次數(shù)，錯(cuò)誤或漏失反應(yīng)次數(shù)，平均反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)差，最快反應(yīng)速度及最慢反應(yīng)速度1.2.4評(píng)價(jià)對(duì)神經(jīng)毒性檢測(cè)是一敏感指標(biāo)。第47頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.3數(shù)字廣度測(cè)試(DigitSpanTest)1.3.1功能測(cè)試即時(shí)聽(tīng)覺(jué)記憶及注意力集中程度1.3.2方法分順序和倒序兩次測(cè)試，主試者用1s1個(gè)字的速度依次讀出2～9位數(shù)字，要求受試者按順序或倒序立即復(fù)述，見(jiàn)表21.3.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)按正確復(fù)述的序列，每1序列得1分，計(jì)總分。1.3.4評(píng)價(jià)測(cè)試Hg、Pb、CS2暴露者獲恒定的陽(yáng)性結(jié)果。第48頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.4手敏捷度測(cè)試(SantaandManualDexterityTest)1.4.1功能測(cè)試手部操作的敏捷度及眼-手快速的協(xié)調(diào)能力。1.4.2方法用一木板，橫12排孔、豎4排孔共48孔，每孔嵌一表面圓底座方形的柱子，柱子呈半黑半白色，受試者分別以利手和非利手在各自的30s內(nèi)以盡快的速度將柱子從孔中取出，在水平位置上提轉(zhuǎn)180度并將柱子放回原孔內(nèi)，每手測(cè)試2次1.4.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)每正確提轉(zhuǎn)1個(gè)柱子得1分，最終分別求兩手2次測(cè)試得分之和。1.4.4評(píng)價(jià)有機(jī)溶劑、CS2職業(yè)暴露者、手敏捷度測(cè)試得分明顯降低。第49頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.5數(shù)字譯碼試驗(yàn)(DigitSymbolTest)1.5.1功能測(cè)試視覺(jué)感知、記憶、模擬及手部反應(yīng)的能力1.5.2方法先向受試者展示1～9數(shù)字及其譯碼20s，見(jiàn)表3，然后在例表中填寫20S，接著讓受試者在表的空格內(nèi)盡快地依次逐一填寫相應(yīng)的譯碼，整個(gè)測(cè)試時(shí)間90s1.5.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)每填對(duì)1格得1分1.5.4評(píng)價(jià)是測(cè)試腦功能障礙的敏感指標(biāo)之一第50頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.6視覺(jué)保留記憶測(cè)試(BentonVisualRetentionTest)1.6.1功能測(cè)試幾何圖形組織及即時(shí)視覺(jué)記憶能力1.6.2方法先向受試者展示圖1，10s，然后展示圖2，要求受試者在10s內(nèi)認(rèn)出與圖1相同的1個(gè)圖形(4次，每次換1圖)1.6.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)按正確識(shí)別的圖形打分，每識(shí)出1圖得1分1.6.4評(píng)價(jià)測(cè)試有機(jī)溶劑，Hg暴露者顯示為敏感。第51頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天NCTB1.7目標(biāo)描準(zhǔn)追擊試驗(yàn)(ParsuitAimingTest)1.7.1功能測(cè)試手部運(yùn)動(dòng)速度的準(zhǔn)確性1.7.2方法受試者用鉛筆盡快在圖3圈內(nèi)打點(diǎn)，點(diǎn)要清晰可見(jiàn)，但不要觸邊，每次60s，測(cè)2次1.7.3評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算2次測(cè)試正確打點(diǎn)之和非正確打點(diǎn)之和(圈外、觸邊)及2次測(cè)試打點(diǎn)數(shù)之總和1.7.4評(píng)價(jià)測(cè)試毒物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒作用敏感第52頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天視頻顯示終端(VisualDisplayTerminal，VDT)從事比較復(fù)雜的腦力工作和各種網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下的操作性工作。當(dāng)需要成功完成任務(wù)時(shí)，工作負(fù)荷經(jīng)常超過(guò)人們認(rèn)知的負(fù)荷能力，所產(chǎn)生的疲勞累積不僅會(huì)導(dǎo)致工作績(jī)效的下降，影響人體正常的生理和心理活動(dòng)，如果不及時(shí)采取積極有效的措施防范，讓其疲勞累積到一定的程度，則會(huì)造成對(duì)人的身心健康損害。第53頁(yè),共58頁(yè)，2024年2月25日，星期天

如表5對(duì)低濃度CO、Pb、Hg、Mn、CS2、苯暴露者行為功能的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，暴露組比對(duì)照組行為功能受到不同程度和類別的損害，