藥品研發(fā)生產(chǎn)中試放大專題

關于藥品研發(fā)生產(chǎn)中試放大專題1、法規(guī)對中試工藝和操作的要求制藥通行慣例是：小試階段——開發(fā)和優(yōu)化方法中試階段——驗證和使用方法工藝驗證/商業(yè)化生產(chǎn)階段——使用方法，并根據(jù)變更情況以決定是否驗證已上市化學藥品有效期變更主要依據(jù)長期留樣穩(wěn)定性試驗結果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品進行考察，如果有充分理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。批量的討論201104和201106，CTD培訓資料提到，中試批量應該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一。備注：中試批量應該不小于大生產(chǎn)批量的十分之一（√）大生產(chǎn)批量不得大于中試批量的十倍（×）第2頁,共27頁，2024年2月25日，星期天2、中試階段的物料管理試劑的管理：在中試初期或者小試末期，進行過試劑替代對比實驗；試劑應該根據(jù)供應商標準、化學特性擬定有效期或者復驗期。標準品的管理：來自國內(nèi)法定機構的穩(wěn)定貨源，可以檢驗產(chǎn)品。或者有穩(wěn)定的國外法定機構的貨源，可以滿足檢驗目的（德國Dr.Ehrenstorfer，美國Accustandard，美國Chemservice）；或者有穩(wěn)定的商業(yè)來源，可以提供檢驗報告、使用說明、MSDS的相關資料，滿足檢驗目的；自己制備、標定、確證工作對照品。第3頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3、中試階段的驗證管理設施驗證設備和儀器驗證分析方法驗證清潔驗證第4頁,共27頁，2024年2月25日，星期天分析方法驗證要求在產(chǎn)品研發(fā)申報階段，分析方法驗證，主要針對如下項目：——鑒別——含量/效價——有關物質——殘留溶媒——微生物限度——內(nèi)毒素——無菌第5頁,共27頁，2024年2月25日，星期天清潔驗證要求清潔驗證：cleaningvalidation，指的是制造行業(yè)為了證實開發(fā)的清潔工藝或者規(guī)程有效并符合法規(guī)要求，而進行的一系列驗證工作。清洗驗證：（washingvalidation）——不規(guī)范用語，最初見于《藥品生產(chǎn)驗證指南》2003版，也在較多制藥企業(yè)文件中出現(xiàn)。清潔確認：cleaningverification，指的是在清潔工藝開發(fā)工程中，具有驗證性質單是不具有驗證全部特征的階段。對于特殊的污染情況，也可以采用類似的高密度的清潔確認來實施監(jiān)控，并更具結果來放行。為什么清洗驗證的說法不規(guī)范？——設備拆卸工作——設備清潔工作大于清洗操作——設備安裝工作驗證前的開發(fā)和驗證后的保持比驗證更重要第6頁,共27頁，2024年2月25日，星期天清潔驗證和工藝驗證的關系三種情況供選擇A——先進行清潔驗證，再進行工藝驗證，最被法規(guī)方推薦，但是最不現(xiàn)實；B——工藝驗證和清潔驗證同步進行，現(xiàn)實做法；C——先工藝驗證，再清潔驗證，不被接受。AAACAAACAAACACACAC第7頁,共27頁，2024年2月25日，星期天特殊情況的清潔驗證2010版GMP檢查組發(fā)現(xiàn)常見缺陷：?新開發(fā)的產(chǎn)品在GMP認證生成線生產(chǎn)時，沒有考慮清潔驗證工作；?委托加工引入新產(chǎn)品時，沒有考慮清潔驗證工作；?某些產(chǎn)品工藝發(fā)生重大變化，導致清潔SOP失效，而沒有考慮清潔驗證。例如突然發(fā)生潤滑油泄露事件。?特殊工藝驗證引入的清潔驗證問題，例如培養(yǎng)基模擬灌裝后的清潔第8頁,共27頁，2024年2月25日，星期天清潔驗證的對象清潔的對象是什么?清潔驗證的對象是什么?清潔驗證取樣的對象是什么?清潔驗證檢測對象是什么?設備、管道清潔SOP最后淋洗水或設備表面殘留物、殘留溶劑第9頁,共27頁，2024年2月25日，星期天問題：兩臺同一廠家、同一型號的粉碎機在同一車間粉碎同一物料，需做幾次清潔驗證？問題：兩臺同一廠家、同一型號的粉碎機在不同的車間粉碎不同的物料，需做幾次清潔驗證？答案：一次清潔驗證、兩次設備驗證答案：兩次清潔驗證、兩次設備驗證第10頁,共27頁，2024年2月25日，星期天4、中試階段的文件管理4.1規(guī)程類文件管理人員管理部分的SOP，設備儀器的SOP、物料管理SOP4.2標準類文件管理原輔料，包材，中間體/中間產(chǎn)品，中控項目，成品共5方面的質量標準4.3批記錄和單項記錄管理小試不需要固定的批記錄，從中試開始，批記錄要規(guī)范，并符合GMP要求。批生產(chǎn)、批包裝、批檢驗和批放行審核記錄4.4驗證文件管理工藝驗證方案和報告分析方法驗證方案和報告清潔驗證方案和報告某些單項驗證第11頁,共27頁，2024年2月25日，星期天5、中試階段的質量管理人員和機構要求質量體系的覆蓋范圍——文件管理——儀器使用、維護和校驗管理——物料管理——人員培訓——人員健康檔案——研發(fā)工作流程的制定和執(zhí)行——和其他部門溝通活動的規(guī)范性——穩(wěn)定性試驗工作第12頁,共27頁，2024年2月25日，星期天研發(fā)部門質量體系特點核心是規(guī)范人員活動。載體是文件（規(guī)程和記錄）。工作力度以定期檢查和項目考核結合。質量管理人員組織最好和項目分離，而隸屬于研發(fā)部最高負責人。強烈建議確定專人負責研發(fā)的質量管理，和外部部門溝通協(xié)調(diào)。第13頁,共27頁，2024年2月25日，星期天幾個質量管理的概念偏差——對批準的指令或規(guī)定的標準的任何偏差

車間的過程控制是否屬于偏差？（不屬于）變更——對現(xiàn)有工藝、系統(tǒng)、設備、組織結構等對象的改變CAPA——糾正和預防措施OOS——檢驗結果超標

微生物超標（MDD）、中控項目、車間中間化驗室的檢測結果？（三項中前兩項不屬于OOS，最后項若指定了標準屬于OOS，沒有制定則不屬于）第14頁,共27頁，2024年2月25日，星期天6、工藝放大的研究粉末混合工藝的放大注射劑產(chǎn)品的工藝放大CQA和CPP的確定第15頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3-CQA和CPP的確定CQA：關鍵質量屬性

為了確保得到期望的藥品質量，必須保持在合適的限度、范圍或分布內(nèi)的某種物理、化學、生物和微生物的屬性和特性包括鑒別，物化性質，外觀，含量，純度、粒度微生物純度、晶型CPP：關鍵工藝參數(shù)

工藝參數(shù)的變異對關鍵質量屬性具有影響，因而應該被監(jiān)控和控制來確保工藝可以生產(chǎn)出期望的質量。

第16頁,共27頁，2024年2月25日，星期天3-CQA和CPP的確定建議：1-在小試末期或中試初期，建立和優(yōu)化工藝2-運用風險分析方法，識別和確定CQA/CPP3-重點關注批量約束性參數(shù)；而對批量非約束性參數(shù)，給于適當關注4-在項目初期，就開始考慮中試階段和商業(yè)化生產(chǎn)的實際問題，以建立耐受性強的工藝5-不管是采用經(jīng)驗式方法，還是采用現(xiàn)代研究方法，都需要遵循良好文件管理規(guī)范，以體現(xiàn)放大工作的科學性和合理性第17頁,共27頁，2024年2月25日，星期天7、工藝驗證1、2010版GMP對工藝驗證的要求2、FDA最新工藝驗證指南解析3、工藝驗證實施的技術細節(jié)第18頁,共27頁，2024年2月25日，星期天如何確定工藝驗證批次？2014年6月，CFDA發(fā)布《確認與驗證》做為2010版GMP附錄：工藝驗證的批次數(shù)應足夠多并進行多方面考察，并有足夠的數(shù)據(jù)進行評估。通常聯(lián)系三批運行均在預定的參數(shù)范圍內(nèi)，可認為符合要求EUGMP附錄15《確認與驗證》做為2014年2月份搞要求4.17生產(chǎn)批次的數(shù)量和取樣數(shù)量應該基于質量風險管理的原則來確定，還需要考慮變異的正常范圍、將被建立的趨勢，以及提供足夠數(shù)據(jù)用于評估。每個制造商必須確定和論證必要的生產(chǎn)批次以正式具備高水平的保證，即工藝可以持續(xù)生產(chǎn)符合質量的產(chǎn)品4.18如果沒有對4.17條的誤解，一般認為如下是可以接受的：連續(xù)三批生產(chǎn)將構成對一個工藝的驗證，考慮是否是標準生產(chǎn)工藝、是否類似產(chǎn)品或者工藝乙腈在此地生產(chǎn)。如果最初驗證活動是進行三批生產(chǎn)，后續(xù)批次的數(shù)據(jù)可能需要補充進來，作為持續(xù)工藝核實的一部分工作。備注：工藝驗證的批次不一定是3批（可以高于不得低于），而國內(nèi)已默認3批為工藝驗證的批次。第19頁,共27頁，2024年2月25日，星期天返工定義、重新加工定義、回收定義問：返工需要驗證嗎？如果需要驗證，同步放行是不是可以接受？那么是不是需要一個申明來說明驗證可能需要很長一段時間？答：如果你回憶一下原料藥中返工的定義，是指將一批符合要求或是不符合要求的物料放回到工藝中去，重新進行已建立的工藝的部分操作叫返工?，F(xiàn)在，如果你已建立的工藝已經(jīng)被驗證了，我們顯然沒有必要再去驗證返工操作。例如，原來的重結晶步驟已經(jīng)被驗證了，你的返工是再次重結晶，那么我們沒有必要去驗證這個再次重結晶的步驟。如果該步驟原來就沒有被驗證，且被用以返工了，也沒有必要去驗證它。記住只有關鍵步驟才需要驗證。推薦答案：對于返工/重更新加工/溶媒套用/樹脂反復使用這些特殊情況，更務實的做法是組合拳控制策略：伴隨放行的高強度檢測+追加穩(wěn)定性試驗+APR第20頁,共27頁，2024年2月25日，星期天8、藥品穩(wěn)定性試驗1-穩(wěn)定性試驗要求1.1穩(wěn)定性試驗意義和分類1.2穩(wěn)定性試驗的實施細節(jié)1.3疑難問題討論2-FDA穩(wěn)定性實驗指南問答要點解析第21頁,共27頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性試驗的分類影響因素試驗

強降解試驗、破壞試驗加速試驗

為制劑設計、質量評價和包裝、運輸、貯存條件等提供試驗依據(jù)，并初步預測樣品的穩(wěn)定性長期試驗

在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進行，確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)inuse穩(wěn)定性實驗

藥品使用前、和其他藥品混合，包裝多次打開后仍繼續(xù)保持質量穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定性考察

目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關的穩(wěn)定性問題（如雜質含量或溶出特性變化），確定藥品能在指示的貯存條件下，符合質量標準的各項要求第22頁,共27頁，2024年2月25日，星期天藥品穩(wěn)定性試驗影響因素試驗

高溫試驗、高濕試驗、光照試驗、氧化試驗、酸破壞和堿破壞試驗、低溫和凍融試驗加速試驗三批樣品，40℃±2℃、RH75%±5%，6個月(在0、1、2、3、6個月末取樣發(fā)生

顯著變化，則在中間條件30℃±2℃、RH65%±5%)長期試驗

三批樣品，25℃±2℃、RH60%±10%，第一年每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年一次。溫度敏感藥物可在6℃±2℃下進行。顯著變化：對原料藥的“顯著變化”包括1、性狀如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規(guī)定，及晶型、水分等超標；2、含量超標；3、有關物質如降解產(chǎn)物、異構體等超標；4、結晶水發(fā)生變化。第23頁,共27頁，2024年2月25日，星期天違反規(guī)定儲存條件產(chǎn)品的處理怎么辦？例如一批產(chǎn)品應該陰涼儲存，因為停電，導致短期溫度超標穩(wěn)定性試驗開始時間？1-生產(chǎn)結束立即開始；2-檢驗完畢立即開始；3-可以適當延遲一段時間再執(zhí)行1-啟動偏差調(diào)查2-計算MKT溫度3-計算加速實驗數(shù)據(jù)4-得出結論，或者追加測試答案：1無菌和內(nèi)毒素項目每個時間點都檢驗嗎？答案：藥品穩(wěn)定性試驗第24頁,共27頁，2024年2月25日，星期天藥品穩(wěn)定性試驗氣候帶問題全球分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個國際氣候帶氣候帶計算數(shù)據(jù)推算數(shù)據(jù)溫度MKT濕度溫度濕度Ⅰ溫帶20.020.0422145Ⅱ地中海氣候，亞熱帶21.622.0522560Ⅲ干熱帶26.427.9353025Ⅳ濕熱帶36.727.4763070中國屬于第Ⅱ氣候帶若藥品出口，則需根據(jù)出口國的氣候帶來進行相對應的穩(wěn)定性試驗第25頁,共27頁，2024年2月25日，星期天藥品穩(wěn)定性試驗問題：是否當局可以澄清，在藥品放入穩(wěn)定性試驗箱中，儲存位置有什么要求？問題：如果在加速試驗中，三批藥品中的一批發(fā)生了明顯變化，應該如何做？答案：對于液體藥品、溶液藥品、半固體藥品和混懸液的最初批次，產(chǎn)品放置要求是倒立/水平位置，和直立/垂直位置。對于例