PDA TR41病毒過(guò)濾-2008（中英文）

2General2.3VirusRetentio3VirusFilterSelectionandCharacteriz3.5ProteinRecovery(Adsorption/Retention/Biocompatibility)蛋白質(zhì)恢復(fù)（吸附/3.9Viral/PhageChallengeTesting3.10Cleaning/Sanitization/Sterilization清理/消毒/滅菌4PhysicalandMech5VirusFilterValidation/EvaluationStudies病毒過(guò)濾器/評(píng)估研究175.2.3VirusSpike病毒峰值再驗(yàn)證的運(yùn)行條件和運(yùn)行次數(shù)5.5.2IntegrityTestingduringDevelopment研發(fā)期間的完整性測(cè)試5.5.3MembraneLotSelecti5.5.4Feedstream原料流5.5.5FiltrationConditions過(guò)濾條件5.6VirusAssaysandAssayValidation病毒分析試驗(yàn)和分析驗(yàn)證5.6.1AssayMethodValidation試驗(yàn)方法驗(yàn)證5.7EstablishingRepresentativeWorst-caseProcessConditions確定代表性的最壞工藝條件6IntegrityTesting完整性測(cè)試6.1Manufacturer'sChecklist生產(chǎn)商檢驗(yàn)單6.2.1DextranRetention葡聚糖滯留6.2.3Gas-LiquidPorosimet6.2.7AutomatedIntegrityTestInstrumentsMethods基于氣體測(cè)量?jī)x測(cè)試法的自動(dòng)完整性測(cè)試儀器6.2.8LiquidandLiquid-liquidPoro6.3RelationshipbetweenIntegrityTestsandVirus/PhageReten和病毒/噬菌體截留之間的關(guān)系6.4FailureAnalysis/Troubleshooting故障分析/處理7.2AutoclaveSterilization高壓蒸汽滅菌7.3Sterilize-in-Place(SIP)在線滅菌7.4IrradiationSterilization輻射滅菌APPENDIXA:VirusRetentionandProteinPassage附錄A：病毒截留和蛋白質(zhì)通過(guò)的術(shù)語(yǔ)分類器的試驗(yàn)方案B.1.5Scaled-downModelFB.1.7SetPointValuesforRelevantOperatingParameters相關(guān)運(yùn)行參數(shù)的設(shè)定B.3ProcedureForTheEstimationofBacteri分析用的稀釋管和軟瓊脂制備B.3.3.3PhageAssays噬菌APPENDIXC:FILTERVALIDATIONRECOMMENDATIONS附錄C：過(guò)濾器驗(yàn)證建Scope:ThisPDATechnicmanufacturedbycomplexmanufVirusfiltrationisperformedaspartostrategy.Inthiscontext,viofvirusclearancecomplementsadditionalmeasmeasuresformtheframeworkofavirussafetystrategy.病毒過(guò)濾作為生產(chǎn)商病毒安兩者都將促進(jìn)病毒清理（見(jiàn)樣例11-20）。執(zhí)行病毒清理增加了額外測(cè)量，如原材料控Theriskoftransmissionofcemitigatedbydonorscreening,vacciarespecificallydesignedto(protein)solutionthroughasizeexclusionmechanism.轉(zhuǎn)是通過(guò)尺寸排除裝置移除病毒和產(chǎn)品（蛋白質(zhì)）中particulartoeachfilterorfiltertype.Thesecharacteristicsinclufiltrationisconductedbyeithe(DFF)ortangentialflmodeoffiltration(DFForTFF)isusuallybatobefilteredorpeconomics.商用病毒移除過(guò)濾器對(duì)每種過(guò)濾器或過(guò)濾器類型都有不同的膜特性。這些移和吸附功能。病毒過(guò)濾器管理通過(guò)直流(也叫做終端或正常)過(guò)濾器(DFF)或分流過(guò)濾器（TFF）。過(guò)濾器模式的選擇（DFF或TFF）通常根據(jù)過(guò)濾溶液的特性或工藝問(wèn)題，poreisreferredtoassievingorsize"skinned"ultrafiltrationmembranesthatcontainpinholedefproteinconcentration,maynot微粒會(huì)滯留在膜的表面或穿透至膜的結(jié)構(gòu)中。發(fā)生滯留是因?yàn)槲⒘Ｌ蠖鵁o(wú)法穿過(guò)氣孔，這就是所謂的篩分或尺寸排除。傳統(tǒng)的非對(duì)稱表面“表層”但仍然適用于蛋白質(zhì)濃度，可能不會(huì)持續(xù)提供大分子病毒的高清ofdifferentforcesatdifferentadsorptionsiteswithinthemeAdsorptionofviruses,whenitoccurs,isasexclusionisconsideredtobethemain器清理的主要方法。processwhenthepurposeistocharacteprocesstoremoveand/orirobustnessofthepurificationprocess.非特定病毒模型：一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)用來(lái)描述生產(chǎn)工藝病毒移除和/或滅活的能力時(shí)，病毒具有工藝病毒清理的特性，即描述提純工藝的processtoremoveand/orinactivateviruses.病毒清理的工藝特性：在病毒清理研究ProcessEvaluationStudiesofViralClearancrelevantand/orspecimanufacturingprocesstoremoveand/orinactivatetheseviruses.病毒清理的工藝評(píng)估研究：在病毒清理研究中，相關(guān)和/或特定“模切關(guān)聯(lián)，作為那些被觀測(cè)或可疑病毒，病毒擁有類似的ViralInactivation:ReductionVirusRemoval:Physicalseparationthefilterrating.Forvirusesbelowthefilter'srating.典型的病毒過(guò)濾器FigureFigure1.Depictionofthelogreductionfactor(LRV)asafunctionofvirussize.Especiallyforfiltersdesignedtoretainlargerviruses,retentionwillbehighandreproducibleforlargerviruses,case-specificandlesspredictableforintermediatesizedviruses,andnegligibleforthesmallestofviruses.圖表1.對(duì)數(shù)減少系數(shù)（LRV）的描述作為病毒大小功能的。尤其對(duì)設(shè)計(jì)用于較大病毒的過(guò)濾器，滯留較高，且較大病毒可再生，中等大小病毒根據(jù)情況確定且可預(yù)測(cè)性較小，最小病毒可忽略。(asidefromsize),feedsolution,andoperatingssoffilterretention.Designingareliabfthickness,numberoffilterlayers,andfilterporesizedisVirusfilterretentionpropertiesmaychangeduringthProteinaggregatesmaydepositonthesurfaceofthefilterduringthefiltrationprocess.ForTFF,prpolarizationactingasasecondaryvirusseparationlaunderthechangingconditionsofconcentrflowpatternswithinthrelativetotheinitialorH2Ofluxislower.病毒過(guò)濾滯留的特性可能在過(guò)濾期間有所改分布的可能性。在這兩種情況下，與原始細(xì)胞或水溶劑有關(guān)的工藝液體流動(dòng)較Spikingstudiesarecommonlyusedtocharacteaparticularvirusunderspecifiedconditions.Inthesestudsystemsareused,andthefeedstreamisspopeningsthataretoosmalltopenoperatingconditions.However,dependenceofretentiosecondary,tighterseparationlayer,leadingto件的影響。但是，已經(jīng)識(shí)別關(guān)于每單位過(guò)濾區(qū)濾液容積滯留的相關(guān)性（22-24）。使用孔徑分布的較細(xì)端，使更多微粒轉(zhuǎn)而流向更大的氣孔，從而導(dǎo)致較低病毒濃度的減少。asymmetricmembranestructurewherethe變窄，膜結(jié)構(gòu)內(nèi)可能發(fā)生基于滯留的尺寸排除。這也叫做滯留或深度surfaceoronsurfaceswithintheporousstructurethroughanadsorpAdsorptivesitesmayholdthevirusthroughavarietyofforcesWaalsforces,hydrogenbonding,stericent(22).比孔徑更小的病毒可能被攔截在薄膜表面或通過(guò)吸附機(jī)理停留在多孔結(jié)構(gòu)表面。的薄膜孔徑病毒大小，從而使病毒接觸到膜孔表面，也叫做攔截或阻塞工藝。Similaradsorptiveforcescanleadtoviralaggregationwithinfluidsasintheformationofimmunecombinationofadsorptiontoformlargeraggregatesfoaggregates.類似的吸附法可能導(dǎo)致液體內(nèi)病毒聚合物帶有其它病毒或蛋白質(zhì)或其它可以通過(guò)先吸附形成更大的聚合物，進(jìn)而根據(jù)聚合obstructingvirusesfromreachingthemembranesurface,therebycontributing也會(huì)在阻擋病毒附于薄膜表面發(fā)揮了作用，因而Alloftheseretentionmechanisms2.3VirusRetentionProbabilityofRedprobabilitythatanyindividualviruswillpaconstant,whileforvirus/filtercombinationsdemonstratingdetectablepenetration,thefiltratevirustiterwillchangeproportionallywithanychange工業(yè)操作來(lái)研究低濃度挑戰(zhàn)的結(jié)果。過(guò)濾器滯留的可能性，減少因素（RF）—也叫做明可檢測(cè)穿透力，過(guò)濾病菌的能力將隨著供給病毒的濃度變化而做出相應(yīng)的變2.4VirusSize/RetentionRating病Retentionratingsshouldassistthefilteruseassignedaratingassociated病毒過(guò)濾器的滯留量等級(jí)基數(shù)對(duì)于不同的過(guò)濾器生產(chǎn)商來(lái)說(shuō)差別很大。在有些情況下，下，病毒大小級(jí)別要么根據(jù)所給的RF特定模型（例如，噬菌體）制定，要么根據(jù)數(shù)學(xué)viruseslargerthanthefilterrating,withvariableclearanceforvirusesbelowthviruses(parvovirus,>18nm).如上所述，病毒過(guò)濾器能夠持續(xù)提供比過(guò)濾等級(jí)更大的毒過(guò)濾器選擇重要的是用有哺乳動(dòng)物病毒的滯留性能。病毒過(guò)濾量應(yīng)僅用于額定），ThePDAhasorganizereachedanagreementtodefineanomenclaturestandardforlmethodtoaccommodatesupplieroperatingpressure.Afteragreementonthemanufacturersweretestedandfoundtoconformtothenewstandardsforfilterscapableo定義標(biāo)準(zhǔn)命名（附錄A）。標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)規(guī)定測(cè)試條件下（附錄B64-82nm噬菌體的6個(gè)對(duì)數(shù)滯留，PR772（25，26），和模型工藝生產(chǎn)液流的95%的通過(guò)量，IVIG建立。為））2.5ProteinSize/Sieving/PassageRating蛋anddecreaseyield.forotherfiltersinvalidationguidesorproductliterature.蛋白質(zhì)原料藥（API）通過(guò)是theconditionsunderwhichthemembraneisoperated,incnominalguide,virusfilterscanbeconsiderekeyforvirusfilterselectionandfavorablepro通過(guò)中發(fā)揮很大的作用，只要它們通過(guò)二聚化和雙層信息（27）就指南，病毒過(guò)濾器可以認(rèn)為是讓中等蛋白質(zhì)的。仔細(xì)的特定工藝分析是病菌過(guò)濾器選擇和合適工藝經(jīng)濟(jì)的關(guān)No.26andotherpublications(28,29).過(guò)濾原則的進(jìn)一步見(jiàn)解包含于FDA技術(shù)報(bào)告第3VirusFilterSelectionandCharacterization病毒過(guò)濾選擇和特性clearanceandproteintransmissionrequirements,sterichemicalcharacteristicsoftheproduct.選擇病毒藝特性，包括批量、過(guò)濾量和/或產(chǎn)品的容量、流量、壓力差、溫度和化學(xué)特limitations,sterilizationoptions,application.過(guò)濾模型（DFF或TFF）的選擇由產(chǎn)品和特定工藝考慮規(guī)定。一般認(rèn)為，品濃度、pH值或其他屬性；以及潛在病毒污染物的特性。工藝考慮包括工藝需求，如分考慮的重要問(wèn)題是確定規(guī)定程序的最優(yōu)過(guò)3.1FilterConstructionsurface-modifiedpolyvinylidenefluoride,and(cuprammonium-)regeneratedcellulAdditionalmaterialsofconstructionthatconpolypropylene,urethane,andpolyvinylidenefluoride.Additionalcincludesurfactantsorhumectantsthasurfacemodificationsand/oradditivesusedtorend/或用于使得濾過(guò)膜吸水的添加劑，或貯藏過(guò)程中防止微生物增長(zhǎng)的防腐劑。theporesizedistributioproperties.Ultrafiltrationmembranesresponsiblefortheretent(downstream)sublayerthatessentiallyservestosupporttheskinlrestrictingtheflowproperties.除了常見(jiàn)圍可能在在<0.1微孔量的微孔膜和標(biāo)準(zhǔn)重量界限量>100000kDa之間的粗超濾膜之間。的原因，高度多孔（下游）子層主要支持表層流動(dòng)特性3.2FilterSystemConfigurations過(guò)濾器系統(tǒng)配置mode,therearetwomajretainedthroughouttheporestructure,therebycloggingthereasons,DFFsystemsaredesignedforsingle-useapplicaforcleaningandcleaningvalidation.在過(guò)濾評(píng)估期間，最好考慮所有工藝變量，因此ultrafiltrationmembranes.Similartothe"sterilizinggrade"fiavailableinavarietyofcartridgeormoduleformvalidationstudies,tomultiplefiltercartrWhileflatstockmembraneshavebeenusedforthereareadvantagestoworkingwithsmallmodarenowavailableasfullyhousingsthateliminatecleaningandcleaningvalidationoff移除驗(yàn)證研究用的小規(guī)模膜盤(pán)（直徑是13mm到47mm）和中空纖維模塊到用于大規(guī)模入濾芯的塑料支架或外殼，減少濾殼的清潔industrytowardsso-called"disposresultedintherecentavailabilityoflarge-scalemostdisposablefiltercapsulesorelementscannot(SIP),althoughtherearesomeexceptio雖然在過(guò)去，只有小面積過(guò)濾器可用作可處理的過(guò)濾器濾芯，一般在1500cm2之下，都無(wú)法在位（SIP）滅菌，這很重要，雖然有些例外。大多數(shù)DFF過(guò)濾器濾芯能壓熱氣作用，且可能預(yù)先滅菌，要么通過(guò)高壓滅菌法，要么通filter,sothattheprimaryflowoccurstangential(or并減少堵塞量及范圍?？偟膩?lái)說(shuō)，TFF過(guò)濾器除了較高微粒負(fù)荷的能力器滯留的活性和非活性污染物集中在滯留物ultraporousormicroporousfiltrationmembranes.TFDFForTFFmode.用于TFF過(guò)濾器的過(guò)濾膜可以是不對(duì)稱的或?qū)ΨQ的多孔或微孔可用區(qū)域范圍在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模評(píng)估的d"100cm2的使用到大規(guī)TheappropriatefilconfigurationandtheprinmoredetailinSection4.對(duì)于特定的過(guò)濾程序，在實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)中使用相同的過(guò)濾行的，從中可以推測(cè)出更大的配置，但應(yīng)考慮考慮過(guò)濾器配置和工藝流動(dòng)影響。第4部3.3ParticulatesandExtrFilterscanpotentialldebris.過(guò)濾器可以將微?；蛱崛∥铮ɡ纾^(guò)濾器中可溶解的化學(xué)成分）排放入生物聚物，用于提取濾過(guò)膜的表面改性和/和添加劑，貯藏期間加強(qiáng)預(yù)防微生物生長(zhǎng)的防腐劑，用于生產(chǎn)聚合物成分的添加劑以及生產(chǎn)suchasdiafiltrationorchromatographycapableofremovintermediates.不像無(wú)菌過(guò)濾器，病毒過(guò)濾器一如移除提取物和/或來(lái)自API的微粒的過(guò)濾或?qū)游瞿芰ΑSP章節(jié)<78Severallevelsofcontrolforparticulatesanvirusfiltration.First,aqueoussolutions.Filtermanufacturersgenerallylot-releasfilterextractables,intermsofquantitcontentshouldbeconsideredduringap沖溶液屬性如pH值或去污劑含量應(yīng)考慮潛在提取物的特定工藝評(píng)估。過(guò)濾器生產(chǎn)商一般執(zhí)行關(guān)于潛在過(guò)濾提取物的USP生物毒性<87>(試管中的生物反應(yīng)測(cè)試)或<88>designedtoensureremovalofpreservatives/humectantsorstoragesolutioprocess.Theextractablesstudfincludingprocessvolume,duffilterextractables.在生物工藝期間，終端用戶利用過(guò)濾器沖洗程序，設(shè)計(jì)用于保證防腐劑/保濕劑或存儲(chǔ)溶液的移除優(yōu)先使用，微粒和提取物也是。獲取可行數(shù)據(jù)生物工藝的中間產(chǎn)物或緩沖公式，并評(píng)估是否特定產(chǎn)品能夠從過(guò)濾器中獲得不需要的提取物級(jí)提取物研究/評(píng)估應(yīng)陳述提取測(cè)試數(shù)據(jù)對(duì)實(shí)際工藝的適用性。這應(yīng)包括對(duì)工藝時(shí)間影響洗的工藝條件都應(yīng)該考慮在內(nèi)。Suitableanalyticalossiblelossofunknownanalytesinworkup.Analyticaltechnirhromatographymassspectrometry(GC-MS).Whereapplicable,starcompendialmethodsshouldbefollowed,forexample,ASTM,USP.合適的提取級(jí)別productand/orprocessonthechemicalshouldbenotedthatbothoftheseeff的兼容性涵蓋了產(chǎn)品和/或工藝在化學(xué)和物理屬性方面的效應(yīng)，以及過(guò)濾器的移除性能。在大多數(shù)例子中，生物制藥都是采用中性的水蛋白質(zhì)溶液。對(duì)過(guò)濾器有類似影響的產(chǎn)品要么是薄膜表面的凝膠層構(gòu)造要么是孔塞。要注意的是兩種效應(yīng)都能影響Rcartridge/module/cassetteshellandhousingmaterial;encapsulants;andO-ringsusedtosealthemodule/cexample,surfacemodificationoffiltermembranes.在整流網(wǎng)；濾筒/模塊/濾芯的外殼和外罩材料；密封劑；陶瓷材料；和環(huán)形密封圈。更多關(guān)于兼容性問(wèn)題的的細(xì)微因素可能存在于過(guò)濾器部件的處理中，比如過(guò)濾膜的表面屬aggregatesorotherimpurnotprovideenoughinformationforpredictingfilidentifiedaspotentiallyaffectingthephysicalstrengthofthe鹽或者極端的酸堿條件的影響必須是驗(yàn)證的一部分。檢查可以借鑒以前的經(jīng)驗(yàn)和/或者Thegoalofthephysical(notjustthefiltermembrane)underactualpprocessfilter.Thetestfilter(s)usassessflowdecayusingactualpr大工藝時(shí)間（兩倍的最大工藝時(shí)間是公認(rèn)的安全系數(shù)）。這是通過(guò)在”最差”工藝條件下methodforthefiltertypebothbeforcanalsomeasuretheimpactofprocfilter.必須在過(guò)程模擬前后使用過(guò)濾器類型的標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)其進(jìn)行外觀驗(yàn)證和完整性測(cè)/滯留/生物適應(yīng)性）proteinrecoverymaybeproteinadsorption,whichiscausedbythso-calledgelpolarizationeffects.生物制藥和生物產(chǎn)品是典型高濃度的中性蛋白質(zhì)溶液（比如每毫克大于1毫升）。工藝規(guī)定了較高的蛋白質(zhì)復(fù)原率，至少在95%以上。理increaseintheeffluentproteinconcentration.Thiscouldbejwherethefiltersurfacetakessometimetopolarize.Oncethefconcentrationapproachesthatoftheinletfeedconcentration.通常，過(guò)濾工藝開(kāi)始時(shí)白質(zhì)濃度將接近流入口的濃度。fbiotechnological/pharmaceuticalproducts.Afilteredformaximumproductrecovery,and為了達(dá)到最大的產(chǎn)品復(fù)原率，小批量昂貴的并且相對(duì)較稀的蛋白質(zhì)溶液需要進(jìn)行becauseofeconomicand/ortimeconstraints.當(dāng)對(duì)于維持每個(gè)瓶?jī)?nèi)的恒定濃度等Thevastmajorityofpassageoflargeproduetothesmalleffectiveporesize這個(gè)尺寸（比如單克隆抗體類的分子重量為150000Kda并效孔徑和孔徑的分布來(lái)決定的排除尺寸來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)蛋白質(zhì)becauseofexcessivebackpressureand/ornearcompleteflowdmonitoredon-linebyconventionalmethods,decisionsduringearlydevelopment,suchasproperselectionofthevirusfshouldbejustifiedbylabora動(dòng)下降。TFF操作不需要提早結(jié)束，但是線監(jiān)測(cè)，例如，A280吸光率。早期開(kāi)發(fā)期間的關(guān)鍵決定對(duì)成功是至關(guān)重要的，如合理的病毒過(guò)濾器選擇，產(chǎn)品分布如pH值或離子強(qiáng)度或化學(xué)緩沖溶液，以及工藝條件如流量natureofmostbiolotemperatures(>37°C).Moreccompatibilitywithmoistpressure,temperature,andtimeprocessconditions.由于大多數(shù)生物分子的不耐熱本質(zhì)，高溫病毒過(guò)濾并不常見(jiàn)。有些病毒在高溫（菌，過(guò)濾薄膜及其支持結(jié)構(gòu)在蒸汽滅菌壓力、溫度和時(shí)間工藝條件ThethermalresistanceofvirusfilDFFfiltersandsomeTFFasepticmanipulations.SomeTFFfiltertypescannsitu.病毒過(guò)濾器的熱阻變化很大，且是過(guò)濾器選擇的一個(gè)重要因素。許多病毒過(guò)濾器期數(shù)量會(huì)變化。有些DFF過(guò)濾器類型也可能是在位蒸汽（SIP），就評(píng)估或降低無(wú)菌操射進(jìn)行病毒消毒可能通過(guò)原位高壓或蒸汽再次滅菌，也可能不會(huì)。compatibilityofthefilter.Conductingstudiestoconfirmtnotberequiredinallcases.通過(guò)高壓或蒸汽SIP或重復(fù)滅菌是工藝需要，這對(duì)過(guò)濾器3.7HydraulicStrDuringmoistheatsterilization(ifapplicaundergovaryingpressurediffere產(chǎn)品和工藝驗(yàn)證中會(huì)考慮濾過(guò)壓，它也能用Unlikesterilizinggradefilters,whicharerataresomeTFFfiltertypesthatcanwithstandhigherforwarddifferwithsometypespermitttemperatureorstealimited,typicallynomorethan3-5psi/0.207-0.345BAR.在濕熱滅菌（如果可用）和有一些TFF過(guò)濾器型號(hào)能夠承受更高的壓力差，高達(dá)過(guò)濾器的情況下，建議的操作壓力差范圍在0-60psi/0.69-4.137BAR之間，有些類型下的壓力差限制有很大的局限性，一般不超過(guò)33.8ToxicityTestingproductqualityifreleasedisafetytestsaresometi與USP<87>（試管中生物反應(yīng)測(cè)試）一致USP<88>（試管中生物反3.9Viral/PhageChallengeTesting病毒/抗菌素免疫性測(cè)試Theviral/phagechallengetestservestwomajorfunctions.Somefiltermanufacturtestingdemonstratesconsistencyusingbacteriophageassurrogatesfolimitationsofworkingwithmammalianperformedonverysmallfilterelementsorsmallmembranediscs.病毒/噬菌體挑戰(zhàn)測(cè)商將它用于批放行測(cè)試。過(guò)濾器生產(chǎn)商實(shí)施小面積薄膜盤(pán)的病毒/噬菌體滯留測(cè)試，工Theretentiontestconditionsalsovaryquitewthechallengefluid,challengemethod(ASTMF838-83),the“滅菌等級(jí)”過(guò)濾器，生產(chǎn)商支持執(zhí)行細(xì)菌挑戰(zhàn)測(cè)試遵照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試模型（ASTMAsdiscussedinSeHowever,virus/phagechallengetestingpublishedthattabulat不同的系統(tǒng)。但是，生產(chǎn)商執(zhí)行病毒/噬菌體挑戰(zhàn)測(cè)試，或在文章中報(bào)道都可以幫助過(guò)withactualproductor,wherejustified,suitablesurrogatefluid.ThisinmoredetailinSection5.工藝和產(chǎn)品的特定考慮需要終端用戶驗(yàn)證特定產(chǎn)品的病毒過(guò)濾工藝。過(guò)濾挑戰(zhàn)測(cè)試應(yīng)使用實(shí)物，或者合理適當(dāng)?shù)奶娲后w。第5部分更具體地涉及到該話題。3.10Cleaning/Sanitization/Sterilisusceptibletothermacleaned/sanitized/sterilizedproperly.Thefailuretemperature,highdifferentialpressure,ordegradationofthematerialsofconstruction.themanufacturer'srecommendationsintendeduse.成功的病毒過(guò)濾工藝的一個(gè)主要元素就是過(guò)濾器部件要干凈且無(wú)菌。過(guò)產(chǎn)商的建議對(duì)過(guò)濾器進(jìn)行清洗/殺毒/滅菌，且每步工藝都應(yīng)驗(yàn)證其預(yù)4PhysicalandMechanicalCharacterisbriefoverviewispresentedhrequirements,compatibilitywitheachprocessshouldbeevaluated.在選擇病毒過(guò)濾個(gè)簡(jiǎn)單的概述。雖然過(guò)濾材料滿足大范圍的需要，還是應(yīng)該評(píng)4.1FiltrationRateandClogginbeforeanunacceptablyhighdifappreciablyimprovefiltrationrateandfilterlife.過(guò)濾器的流動(dòng)特性由膜表的面積和膜processparametersandexhibitacceptablefluiddynamicprinciples.measurablechanges,includingreducedefficieparticulates,reducedflocharacteristicsafterexposuretoth4.4PhysicalandStructuralLimhandlingandprocessstressconditions.AlthoughthefilterelementsarequittheystillcanbesubjecttoPressureaspects,including的方向。特殊考慮的兩個(gè)方面是在位蒸汽（SIP）殺菌壓力和水壓，如果閥門(mén)開(kāi)得太快Otherphysicalcharacteristicphysicaldimensions,configuration,endca(capsules).Thephysicalchaconsiderations,butbecleadtoprocesscontamination.其方面很重要，而且在因微妙不同而引起工藝污染的其它5VirusFilterValidation/EvaluationStudies病毒過(guò)濾器驗(yàn)證/評(píng)估研究Thevalidationofvirespecttoitsabilitytoreducethqualificationandviruschallenges.Validationiscompandisdesignedtoperatingrangesvalidatedatthesmall-scalelevelwithviruschallenges.病毒清除驗(yàn)批完成，通常是一致性/驗(yàn)證批。生成規(guī)模確認(rèn)通常是在標(biāo)準(zhǔn)操作條件下運(yùn)行并用于確Acceptancecriteriaforthevalilevelsofvirus-likeparticlesinretro-viruses)orariskestimatecenfprocesschangesormanufacturingdeviations.驗(yàn)證病毒清除的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)在應(yīng)用時(shí)取決于細(xì)胞培養(yǎng)給料槽中的病毒類顆粒等級(jí)（例如，類型C內(nèi)于血漿產(chǎn)品的人體病原體檢測(cè)極限相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在縮小規(guī)模研究中獲得的數(shù)據(jù)構(gòu)成了法規(guī)提交中要求的依據(jù)。驗(yàn)證結(jié)果也確定了工藝變更或生產(chǎn)偏差情況下需要評(píng)估Viralclearancecapabilityisinactivationmayalsooccurbecauseofbuffhelpfultounderstandbalancebyviralrecoveryisnotfeasibleofirretrievablevir膜內(nèi)存在不可復(fù)活病毒，病毒復(fù)活平衡在病毒過(guò)Viralclearancevalidation/evaluationstudiesarerequiredforbiopharmaceuticalsrstudiesareperformedinspecializedlabo清除驗(yàn)證/評(píng)估研究是哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)，血漿或其他潛在病毒污染源等生物制藥所需要的。這些研究測(cè)試了過(guò)濾器的病毒移除能力。移除的數(shù)據(jù)稱作是RF，例如，原料流中的病毒與濾出液中的病毒比率是1個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)。為了避免把傳染劑帶入生產(chǎn)生物制藥產(chǎn)品的設(shè)施，病毒清除研究應(yīng)在生產(chǎn)區(qū)外的特定實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行Thekeyfactorsthatinfluencevirusfilterremovirus,spikingproEstablishingworst-caseconditionsforviruselementforperformingstudiesthatwillmeetcurrentregulatoryexpectationsstagesofclinicaltrialsandforproductlicensure/marketingauthorization.計(jì)劃和執(zhí)行找指南來(lái)確定研究設(shè)計(jì)的可接受性，編號(hào)，臨床試驗(yàn)各個(gè)階段和獲得產(chǎn)品許可證/銷售5.1FilterProperties過(guò)thicknessmaybeimportanttoafilt要的，過(guò)濾器依靠其深度滯留，第二重要的是過(guò)濾器首先依靠表面elementsofavirusremovalstudy.病毒大小是決定過(guò)濾器病毒移除能力的主要原因。擇，病毒庫(kù)制備和儲(chǔ)備維護(hù)是病毒移除研究中的必不可5.2.1VirusSelectgenomestructure(RNA/DNA),andresistancetophysical/c(characteristicsofvirusfamily)(Tableclearancestepsenablesmeasurementoftheclearancecapacityofthealsoextendstothecategorizationofvirusesthatafmayhavedifferentpropertiesfromeachotherandf病毒過(guò)濾主要根據(jù)病毒大小,驗(yàn)證中使用的病毒控制板來(lái)反應(yīng)變化的物理結(jié)構(gòu)(大小,紙質(zhì)),基因結(jié)構(gòu)(RNA/DNA),耐物理/化學(xué)性（病毒科特征表1的相同控制板能夠測(cè)量整個(gè)工藝的余隙容量，病毒（例如，血液制品的HIV），和可能processing)virusorevenabacteriophagetovalidateviralclearancebyvitheassumptionthatmustbemadewiththissmallervirusesshouldbescientificallyjustified.Itisproposedvalidationauthoritiesbeyondlimitedcircumstances.有爭(zhēng)議的是隙是最壞情況下的RF，也能適用于較大病毒。驗(yàn)證研究中所用的病毒選擇和較小病毒毒控制板；如果該假設(shè)是否在限制環(huán)境外由權(quán)威機(jī)構(gòu)贊同，這一點(diǎn)是不清楚的。clearancestudies.TheICHtable病毒ICHQ5A(10)的實(shí)例。5.2.2VirusStockPreparationandMaintenance病毒withpropagationandstockbecontrolledtopreventmutati突變發(fā)生。Cellsinwhichthevirpropagatedonthewoappropriatelymaintained.保存和繁殖病毒的細(xì)過(guò)獨(dú)立的滴定驗(yàn)證并與保存的參考病毒庫(kù)相Thecharacteristicsofavirusstockwillalswhichcouldcompromisethevalidityofth的繁殖條件，包括細(xì)胞系，培養(yǎng)基，溫度和傳染的多樣性，時(shí)間，從被傳染的培養(yǎng)中能損害余隙研究的正確性。hencetheparticle-to-infectivityratio),aswelviralparticles.Thecultureconditionswiimpuritiesinthestock.SomevirusstocksrStorageconditionsshouldbevalunderdefinedconditionsoftheassaydetectionsystem.應(yīng)驗(yàn)證儲(chǔ)存條件來(lái)提供一致在指定的分析探測(cè)系統(tǒng)條件下連續(xù)檢查其滴定givensizeorclassofviruses.Virusstocktiterwilldeterminetheamountofvirusthmaybeused,whichultimatelytranslatesinVirus病毒Genome基因組Envelope附帶病毒Shape形狀Resistanc)()3011nm,()()3011nm,parvovirusNoNoNo毒Xenotropicmurine毒TableI.Characteristicso5.2.3VirusSpike病Virusstockaddedtoafeedstreamcreatesaspikedfeed-stream.Themaximprocessinthepresenceofthespike.Second,vivolumetriclimitation,tothefeedstream.Third,thevirusarea),alternatespikingmewithproteinandotherimpuritiesinthefeedstiterreductionandcreatinganartificiallyhighRF.添加到原料流的病毒庫(kù)將產(chǎn)生一個(gè)導(dǎo)致聚集或滴定量減少并產(chǎn)生一個(gè)人為的高RF。needtodemonstrateclearancetthemaximumachievableviraltiterreductioninverselyrelatedtothevolumeoffiltrateusedtoestimatetheminimum4.原料流