甲苯磺酸多納非尼片-臨床用藥解讀

甲苯磺酸多納非尼片既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌基本信息創(chuàng)新性安全性公平性主

要

內容0401020503有效性參照藥建議建議選擇侖伐替尼作為醫(yī)保評審參照藥

同屬于多激酶抑制劑(MKI)*2

，作用機制類似，且兩個藥品獲批適應癥完全一致；

侖伐替尼是現(xiàn)目錄內相關適應癥使用人群份額最高、應用最為廣泛的藥品。獲批時間2021年6月：首次獲批肝細胞癌適應癥2022年8月：獲批放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)*1適應癥

01

基本信息-藥品信息：國產(chǎn)1類新藥，4項重大新藥創(chuàng)制支持上市，多納非尼為中國肝細胞癌及RAIR-DTC患者提供更優(yōu)國產(chǎn)選擇既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細胞癌(目錄內適應癥)進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌(申報新增適應癥)肝細胞癌：每次0.2g，每日兩次；

甲狀腺癌：每次0.3g，每日兩次。適應癥*

1放射性碘難治性分化型甲狀腺癌：

Radioiodine-Refractory

Thyroid

Cancer,

RAIR-DTC*2多激酶抑制劑：Multi-Kinase

Inhibitor

，

MKI甲苯磺酸多納非尼片0.1g(按C21

H13

D3ClF3

N4O3計)

用法用量

通用名

注冊規(guī)格

RAIR-DTC患者化療療效差，

MKI可顯著延長無進展生存期、改善客觀緩解率，

是目前首選標準治療方案[1-3]。

多納非尼藥監(jiān)局技術審評報告中明確指出：RAIR-DTC患者在索拉非尼或侖伐替尼治療過程中存在無法耐受或耐

藥的可能且后續(xù)治療手段療效有限，

我國仍需要更多的國產(chǎn)新藥作為治療選擇[4]

。 DTC患者的預后良好

，

10年生存率在90%以上。

但一旦發(fā)展為RAIR-DTC

，

10年生存率僅有10%

，

平均預期生

存時間僅為2.5-3.5年[4]

。

RAIR-DTC患者生存率低，死亡風險高

我國RAIR-DTC患病人數(shù)不足1萬人

現(xiàn)有多激酶抑制劑(MKI)*3可能耐藥或無法耐受，仍需更多國產(chǎn)新藥選擇進展性、局部晚期或轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC

）*2不足1萬人【1-3】*1分化型甲狀腺癌：

Thyroid

Cancer,

DTC*2放射性碘難治性分化型甲狀腺癌：Radioiodine-Refractory

Thyroid

Cancer,RAIR-DTC*3多激酶抑制劑：Multi-Kinase

Inhibitor

，

MKI[1]

中國臨床腫瘤學會持續(xù)/復發(fā)及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019[2]

中國臨床腫瘤學會(CSCO)分化型甲狀腺癌診療指南2021分化型甲狀腺癌

(DTC)*101

基本信息-疾病信息及未滿足臨床需求其中約1/3在自然病程或治療過程中

由于腫瘤細胞形態(tài)和功能發(fā)生失分

化

，導致病灶對131

I攝取功能減低或

喪失[3]甲狀腺未分化癌甲狀腺癌甲狀腺髓樣癌[3]

甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南(第二版）

[4]

甲苯磺酸多納非尼片申請上市技術審評報告5%-23%的DTC會發(fā)生遠處轉移，年新增病例~19萬[1]約占95%[2]Ⅱ期臨床試驗中

，多納非尼治療組總體耐受性良好?

治療相關不良反應(TRAE)*大多為1-2級；?最常見3級TRAE為手足綜合癥和高血壓；?1例患者出現(xiàn)嚴重TRAE

，在治療中止后恢復；?

未出現(xiàn)非預期不良反應。Ⅲ期臨床試驗中

，多納非尼治療組安全性良好?平均日劑量為初始劑量的87.0%

，

良好安全性使患者保持較高用藥依從性；?

嚴重TRAE發(fā)生率低(7.8%)；?

無治療相關死亡；?不良反應譜與RAIR-DTC的II期試驗和肝細胞癌的III期試驗中報告的已知不良反應譜基本一致。*治療相關不良反應：Treatment-RelatedAdverse

Effect

，TRAE

與目錄內同類藥物相比

*不良反應：

AE:Adverse

Effect

，AE上市后安全性更新報告[7]顯示多納非尼真實世界安全性表現(xiàn)與臨床研究及說明書一致無安全性警告、黑框警告及撤市信息不良反應多納非尼[4]侖伐替尼[5]索拉非尼[6]嚴重AE*6.8%49.8%37.2%因AE中斷治療28.2%82.4%66.2%因AE終止治療8.5%14.2%18.8%創(chuàng)新氘化結構使代謝酶反應速率降低6-10倍

，減少有害代謝產(chǎn)物[3]

，理論上可減少因不良反應導致的暫停用藥、劑量下調甚至

終止治療。

嚴重不良反應發(fā)生率明顯降低(侖伐替尼高達49.8%)

因不良反應導致的中斷和終止治療明顯減少與目錄內同類藥物相比安全性獲益明顯RAIR-DTC臨床試驗證實其耐受性好[1

-2][1]

LinYS.Thyroid.2021;31(4):607-615[2]

LinY.ClinCancerRes.

2023;CCR-22-3613.[3]李蘇,臨床腫瘤學雜志,2020[4]

甲苯磺酸多納非尼片申請上市技術審評報告[5]

MartinS.

N

EnglJ

Med

2015;

372:621-630[6]

Brose

MS.

Lancet.2014;384(9940):319-328.[7]多納非尼上市后安全性更新報告

02

安全性

由于在RAIR

DTC患者中索拉非尼療效有限，患者在索拉非尼或侖伐替尼治療過程中存在無法耐受或耐藥的可能且后續(xù)治療手段療效有限

，我國的RAIR-DTC患者仍需要更多的國產(chǎn)新藥作為治療選擇。

本品的Ⅲ期試驗達到了主要研究終點

，可提高客觀緩解率，顯著延長無進展生存期，降低疾病進展和死亡風險，

總體的獲益風險為正向

，預期上市后將為RAIR-DTC患者提供新的治療選擇。

03

有效性：多納非尼治療RAIR-DTC可顯著延長患者無進展生存期、提高客觀緩解率，降低死亡風險較安慰劑組客觀緩解率提升13倍30%25%20%15%10%5%0%客觀緩解率(ORR)23.3%1.7%安慰劑組無進展生存期(PFS)KM曲線圖較安慰劑組顯著延長無進展生存期PFS有/無同類靶向藥物治療史

亞組均獲益明顯

既往接受過同類靶向藥物治療亞組人群（占18.8%）治療組患者PFS得到顯著延長(11.0

vs

3.7月)

首次接受靶向藥物治療

亞組人群中，

PFS延長獲益明顯(18.3vs7.4月)多納非尼達到客觀緩

解即起效的中位時間

僅為1.84個月目錄內同適應癥藥物中侖伐替尼為2個月，

索拉非尼無相關數(shù)據(jù)。國內Ⅲ期臨床試驗證明其在首次治療及使用過同類藥物的患者中均獲益明顯[1]

藥品上市

技術審評報告[2]迅速縮小腫瘤起效時間快疾病進展風險降低61.1%PFS:12.9月vs6.4月[1]

LinY.ClinCancerRes.

2023;CCR-22-3613.[2]

甲苯磺酸多納非尼片申請上市技術審評報告治療組PFS(%)指南名稱發(fā)布單位推薦建議《甲狀腺癌診療指南(2022年

版)》

[1]MKI可延長無進展生存期，并使部分患者的腫瘤縮小，推薦將其用于RAIR-DTC患者。《中國臨床腫瘤學會分化型甲

狀腺癌診療指南2021》[2]對出現(xiàn)疾病進展的RAIR-DTC推薦使用以分子靶向藥物為主的系統(tǒng)治療

(推薦等級：

1A)，認為MKI是目前的標準治療?！吨袊R床腫瘤學會持續(xù)/復發(fā)及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南2019》

[3]建議對不適合局部治療的進展性RAIR-DTC進行包括MKI的系統(tǒng)性治療。《甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺

癌診治指南(第二版)》[4]對于轉移的、快速進展的、有癥狀和(或)即刻威脅生命的RAIR-DTC患者，若無法手術和使用其他方法進行局部控制，推薦使用MKI?！禢CCN甲狀腺乳頭狀癌指南

V3.2022》

[5]局部復發(fā)、晚期和/或轉移性RAIR-DTC推薦使用MKI?！禘SMO晚期甲狀腺癌全身治療臨床實踐》[6]MKI是晚期/轉移DTC的標準、

一線治療方案。

03

有效性：包括多納非尼在內的多激酶抑制劑（MKI）是RAIR-DTC的標準治療方案，獲得國內/國際多部權威指南一致推薦放射性碘難治性分化型甲狀腺癌：

Radioiodine-Refractory

Thyroid

Cancer,RAIR-DTC多激酶抑制劑：

Multi-Kinase

Inhibitor

，

MKI[1]

甲狀腺癌診療指南(2022年版)[2]

中國臨床腫瘤學會(CSCO)分化型甲狀腺癌診療指南2021[3]

中國臨床腫瘤學會(CSCO)持續(xù)/復發(fā)及轉移性分化型甲狀腺癌診療指南-2019[4]

甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南(第二版)[5]

NCCNGuidelinesVersion3.2022ThyroidCarcinoma–

PapillaryCarcinoma[6]

ESMOClinicalPracticeGuidelineupdateontheuse

of

systemictherapy

in

advancedthyroidcancer國內國際創(chuàng)新氘代結構藥代動力學優(yōu)勢明顯[1-2]

多納非尼是將索拉非尼

分子上的一個吡啶酰甲胺取代為吡啶酰三氘代甲胺而形成的全新專利藥物分子。

碳-氘鍵在體內經(jīng)肝藥酶代謝的過程相比碳-氫鍵需要更高的能量

，代謝酶反應速率可以降低6-10倍。?有害代謝產(chǎn)物減少

，降低毒副反應?以更低的劑量達到較高的血漿藥物暴露

，進而提高療效治療14天后多納非尼和索拉非尼組患者的血漿藥物暴露情況藥代動力學指標多納非尼索拉非尼Cmax

(μg/mL)

6.55±2.474.98±2.86AUC(h

·μg/mL)45.38±15.3738.13±15.71指標多納非尼索拉非尼≥3級TRAE*38%50%TRAE導致的暫停治療/劑量降低25%36%TRAE導致的終止治療6%8%指標多納非尼索拉非尼mOS*12.1月10.3月18個月存活率35.4%28.1%

肝細胞癌頭對頭臨床試驗證實其臨床獲益明顯[3]

≥

3級TRAE比率較低，有助于改善患者依從性

并減少藥物中斷和停藥發(fā)生

mOS和18個月存活率均顯著高于索拉非尼

04

創(chuàng)新性-化學結構創(chuàng)新[1]李蘇,臨床腫瘤學雜志,2020,

25(12):1138-1143

[2]QinS.Annalsof

Oncology,

2020,

31.[3]Qin,S.ClinOncol.

2021;39(27):3002-3011.*治療相關不良反應:Treatment-Related

Adverse

Effect,

TRAE