獸醫(yī)公共衛(wèi)生學(xué)第四篇 動(dòng)物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)與人類健康 第十三章 醫(yī)學(xué)研究中的動(dòng)物模型

第四篇 動(dòng)物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)與人類健康第十三章 醫(yī)學(xué)研究中的動(dòng)物模型2021/10/241第一節(jié) 醫(yī)學(xué)研究中的動(dòng)物模型概述一、動(dòng)物模型的概念

人類疾病動(dòng)物模型（animalmodelofhumandiseases）是醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和相關(guān)材料。

醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型是獸醫(yī)公共衛(wèi)生工作的重要內(nèi)容之一。2021/10/242二、醫(yī)學(xué)研究中動(dòng)物模型的歷史1.

對(duì)動(dòng)物基本生理功能的認(rèn)識(shí)

埃拉吉斯塔特（Erasistatus）：氣管是呼吸通道，肺是呼吸器官（豬）；

哈維（Williarm

Harvey）：對(duì)犬、蛙、蛇、魚等動(dòng)物，發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)；

科赫（Robert

Koch）：通過牛、羊等動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了結(jié)核分支桿菌；

巴甫洛夫（ИП

Павлов）：通過大量動(dòng)物模型的復(fù)制，對(duì)心臟生理、消化生理、高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)等進(jìn)行研究。021/10/24科赫23巴甫洛夫哈維2.

對(duì)動(dòng)物和人類疾病的認(rèn)識(shí)21/10/24

1798年英國醫(yī)生EdwardJenner（愛德華琴納）首次報(bào)道了人感染牛痘能避免感染天花，之后發(fā)展成用牛痘苗預(yù)防天花，可以說牛痘就是人類天花的動(dòng)物模型。

1844年P(guān)asteur及其同事研制成功預(yù)防狂犬病的疫苗。

1876年RobertKoch發(fā)現(xiàn)了使小鼠患炭疽的細(xì)菌，又從患炭疽病的小鼠體內(nèi)分離到了同樣的細(xì)菌，并因此提出了疾病病原理論。

生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史，也就是動(dòng)物疾病模型的開發(fā)與研究歷史。Pasteur2043.

促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究的發(fā)展

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：經(jīng)人工培育或人工改造，對(duì)其攜帶的微生物實(shí)行控制；遺傳背景明確，來源清楚，用于科學(xué)實(shí)驗(yàn)、藥品、生物制品的生產(chǎn)和鑒定及其他科學(xué)實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物。

20世紀(jì)60年代，對(duì)動(dòng)物品系、自發(fā)性動(dòng)物模型和誘發(fā)性動(dòng)物模型的研究不斷深入。

20世紀(jì)80年代后，轉(zhuǎn)基因技術(shù)的快速發(fā)展，出現(xiàn)了轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物。2021/10/245三、動(dòng)物模型在人類疾病研究中的意義

好的動(dòng)物模型應(yīng)具備以下特點(diǎn)：①

再現(xiàn)性好；②

動(dòng)物背景資料完整，生命周期滿足實(shí)驗(yàn)需要；③

復(fù)制率高，動(dòng)物模型一經(jīng)建立，即能根據(jù)其方法復(fù)制出來；④

專一性好，即一種方法只能復(fù)制出一種模型；⑤

適用性和可控性；⑥

易行性和經(jīng)濟(jì)性。2021/10/2462021/10/247

動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)只是一種間接性研究，只可能在一個(gè)局部或一個(gè)方面與人類疾病相似。

動(dòng)物模型在人類疾病研究中的意義。1.

避免對(duì)人體造成危害。2.

可提供發(fā)病率低、潛伏期長和病程長的疾病。3.

增加方法學(xué)上的可比。4.樣品來源和分析方便，結(jié)果可靠

。5.

簡化實(shí)驗(yàn)操作和樣品收集。6.

有助于更全面地認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。四、動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)原則1.

相似性：無論自發(fā)性或誘發(fā)性動(dòng)物模型，都力求實(shí)驗(yàn)動(dòng)物對(duì)所模擬人類疾病敏感并且造模結(jié)果在形態(tài)、功能等方面與之相似。

復(fù)制高血壓模型用自發(fā)性高血壓大鼠；

復(fù)制冠心病用老母豬。2.重復(fù)性：理想的動(dòng)物模型應(yīng)在相同的實(shí)驗(yàn)條件下可以重復(fù)制備，應(yīng)力求減少動(dòng)物的個(gè)體差異，保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定一致。2021/10/2483.

可靠性：復(fù)制的動(dòng)物模型應(yīng)該力求可靠地反映人類疾病。

鉛中毒動(dòng)物模型：

大白鼠，有缺點(diǎn)，其容易患動(dòng)物地方性肺炎及進(jìn)行性腎病，與鉛中毒

所致的腎病相混淆，難以確定腎病是鉛中毒所致；

蒙古沙土鼠，較好，只有鉛中毒才會(huì)使它出現(xiàn)相應(yīng)的腎病變。2021/10/2494.

適用性和可控性

雌激素能終止大鼠和小鼠的早期妊娠，但不能終止人的妊娠，選用雌激素復(fù)制大鼠和小鼠終止早期妊娠的模型是不適用的；

大、小鼠對(duì)革蘭氏陰性菌具有較高的抵抗力，選用其做實(shí)驗(yàn)性腹膜炎模型就不適用；

犬腹腔注射糞便濾液引起腹膜炎會(huì)很快死亡（80%在24

h內(nèi)死亡），來不及做實(shí)驗(yàn)治療觀察，而且糞便劑量及細(xì)菌菌株不好控制，因此不能準(zhǔn)確重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。2021/10/24105.

易行性和經(jīng)濟(jì)性

非人靈長類動(dòng)物與人最近似，復(fù)制的疾病模型相似性好，但稀少昂貴；

大鼠、小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型。

除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖?、脊髓灰質(zhì)炎等）研究需要外，盡量不用非人靈長類動(dòng)物。2021/10/24112021/10/2412

在設(shè)計(jì)動(dòng)物模型還應(yīng)注意：①

動(dòng)物模型要盡可能的再現(xiàn)所要求的人類疾病。②

注意所選用動(dòng)物的實(shí)用價(jià)值。③

注意環(huán)境因素對(duì)模型動(dòng)物的影響。④

不能盲目的使用近親系動(dòng)物，否則會(huì)導(dǎo)致不能控制的因素進(jìn)入實(shí)驗(yàn)。⑤

注意動(dòng)物進(jìn)化的高級(jí)程度并不意味著所有器官和功能接近于人的程度。⑥正確地評(píng)估動(dòng)物疾病模型。2021/10/2413醫(yī)學(xué)研究中動(dòng)物模型的分類第二節(jié)一、按產(chǎn)生的方式分類（一）自發(fā)性動(dòng)物模型（spontaneousanimal

model）

在自然條件下動(dòng)物自然產(chǎn)生的或由于基因突變而出現(xiàn)的類似人類疾病

的動(dòng)物疾病。

包括：近交系的腫瘤疾病模型和突變系的遺傳疾病模型。

近交系的腫瘤模型隨實(shí)驗(yàn)動(dòng)物種屬、品系的不同，其腫瘤的發(fā)生類型和發(fā)病率有很大差異。

采用遺傳育種的方法，保留突變基因，可培育具有某種疾病的突變系動(dòng)物。如代謝性疾病、分子疾病和特種蛋白質(zhì)合成異常性疾病。2021/10/2414

現(xiàn)已有600多種自發(fā)性動(dòng)物模型，如中國地鼠通過近親繁殖自發(fā)產(chǎn)生遺傳性糖尿病模型、小鼠的各種自發(fā)性腫瘤、癲癇病長爪沙鼠、遺傳性高血壓大鼠、兔青光眼、裸小鼠、缺脾小鼠、山羊的家族性甲狀腺腫模型、聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物等。

自發(fā)性動(dòng)物模型的優(yōu)點(diǎn)是人為因素少，相似性高；缺點(diǎn)是來源較困難，種類相對(duì)少。

近交系動(dòng)物是指近交程度相當(dāng)于20代以上連續(xù)全同胞或親子交配，近交系數(shù)達(dá)98.6%以上、群體基因達(dá)到高度純合和穩(wěn)定的動(dòng)物群。2021/10/24152021/10/2416（二）誘發(fā)性動(dòng)物模型（experimentalartificialorinducedanimal

model）

通過使用物理、化學(xué)、生物學(xué)等致病手段，人為地造成動(dòng)物組織、器官或全身形成類似人類的疾病，而使動(dòng)物在功能、代謝、結(jié)構(gòu)形態(tài)等方面有所改變，而形成的動(dòng)物模型。

模型制作方法簡便，實(shí)驗(yàn)條件容易控制，重復(fù)性好，在短時(shí)間內(nèi)可誘導(dǎo)出大量疾病模型。主用于藥理學(xué)、毒理學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和傳染病學(xué)等學(xué)科的研究。

誘發(fā)性動(dòng)物模型是通過人為限定方式產(chǎn)生的，多數(shù)與臨床所見自然發(fā)生的疾病有一定差異。

許多人類疾病目前還不能用人工誘發(fā)的方法復(fù)制，因而有一定局限性。2021/10/2417（三）基因工程動(dòng)物模型（geneticallyengineeringanimal

model）

包括：轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型、基因敲除動(dòng)物模型和基因替換動(dòng)物模型。1.

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型

將外源基因?qū)雱?dòng)物受精卵，產(chǎn)生攜帶外源基因的動(dòng)物品系，并通過生殖細(xì)胞將外源基因傳遞給后代。

7倍表達(dá)人類alzheimer前體蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠用于創(chuàng)建阿爾茨海默?。╝lzheimers

disease，AD）模型。

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型廣泛應(yīng)用于疾病的發(fā)生機(jī)制、免疫耐受性、胚胎發(fā)育、

基因治療、器官移植、生物發(fā)育調(diào)控、免疫及神經(jīng)生物學(xué)等方面的研究和檢測新的治療方案并進(jìn)行藥效評(píng)價(jià)、藥物篩選。2021/10/24182021/10/24192.

基因敲除動(dòng)物模型

基因敲除（基因打靶）：利用基因同源重組原理，用突變的外源

DNA片段整合入受體細(xì)胞的DNA同源序列中，取代某一特定基因從而

獲得基因型發(fā)生改變的基因靶動(dòng)物，以研究靶基因的體內(nèi)功能或相關(guān)疾病的致病機(jī)理。

去除特定基因的動(dòng)物模型稱為基因敲除動(dòng)物模型。

去除小鼠OA1基因，研究基因紊亂遺傳性疾病OA1（眼球白化癥）；敲除P53等位基因的雜合小鼠研究人類與癌癥因素有關(guān)的遺傳疾病。

在人類遺傳性疾病，器官移植，免疫耐受，基因功能的鑒定和表型研究上得到應(yīng)用。2021/10/2420二、按系統(tǒng)范圍分類（一）生物醫(yī)學(xué)動(dòng)物模型（biomedicalanimal

model）

用動(dòng)物生物學(xué)特征來提供人類疾病相似表現(xiàn)的動(dòng)物模型。

兔甲狀旁腺分布分散，甲狀腺摘除后不影響甲狀旁腺功能，是摘除甲狀腺實(shí)驗(yàn)較理想的動(dòng)物模型；

沙鼠缺乏完整的基底動(dòng)脈環(huán)，左右大腦供血相對(duì)獨(dú)立，是研究中風(fēng)的理想動(dòng)物模型；

鹿的正常紅細(xì)胞是鐮刀形的，被用作鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥的研究。2021/10/2421（二）疾病基本病理過程動(dòng)物模型（animal model of fundamently pathologicprocessesof

disease）

指致病因素在一定條件下作用于動(dòng)物后，在共同性的功能、代謝和形態(tài)結(jié)構(gòu)

上出現(xiàn)某些改變的動(dòng)物模型。

這種動(dòng)物模型的致病因素不是某種疾病所特有的，而是各種疾病都可能發(fā)生的某些變化。

如發(fā)熱，可由各種病原微生物、寄生蟲感染所引起；給動(dòng)物注射內(nèi)毒素或異

性蛋白、某些化學(xué)物質(zhì)等也可使動(dòng)物體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙而引起發(fā)熱。

切斷動(dòng)物頸部雙側(cè)迷走神經(jīng)，可復(fù)制典型的肺動(dòng)脈高血壓動(dòng)物模型。

這類動(dòng)物模型是研究疾病機(jī)理和藥物篩選時(shí)所用的理想方法。2021/10/2422（三）各系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（animalmodelofdifferentsystem

disease）

指與人類各系統(tǒng)疾病相應(yīng)的人類疾病動(dòng)物模型。

神經(jīng)、心血管、呼吸、消化、泌尿等系統(tǒng)疾病相應(yīng)的動(dòng)物模型；

傳染病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、外科病、兒科病、皮膚科病五官科病、物理損傷疾病和職業(yè)病等動(dòng)物模型。三、按模型種類分類

包括：整體動(dòng)物、離體器官和組織、細(xì)胞株等。

疾病的動(dòng)物模型是常用的疾病模型之一，也是研究人類疾病的常用手段。2021/10/24232021/10/2424四、按中醫(yī)理論體系分類

腎陽虛證模型、氣血虛證模型、血瘀證模型、脾虛證模型、血虛證模型、溫病模型、痹證模型、肝郁證模型、肺虛證模型、寒證模型、熱證模型、里實(shí)證模型等。

由于對(duì)中醫(yī)的理論體系的內(nèi)涵和實(shí)質(zhì)尚未深入了解，所建立的動(dòng)物模型難以滿足這些理論的要求，模型的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、觀察指標(biāo)等也有待進(jìn)一步改進(jìn)和完善。第三節(jié) 自發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型一、原發(fā)性免疫缺陷疾病動(dòng)物模型

可分為4類：B淋巴細(xì)胞缺陷、T淋巴細(xì)胞缺陷、T、B淋巴細(xì)胞聯(lián)合缺陷、

其他免疫細(xì)胞功能缺陷動(dòng)物。（一）B淋巴細(xì)胞缺陷動(dòng)物模型

患病動(dòng)物表現(xiàn)為體液免疫缺損，但細(xì)胞免疫正常。1.

CBA/N小鼠：起源于CBA/H品系。252021/10/242021/10/2426

CBA/N小鼠的免疫缺陷是由于存在于X染色體上的性遺傳基因xid所引起。

帶有性連鎖隱性xid基因（x連鎖免疫缺陷基因），使脾臟中的B淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，不能產(chǎn)生抗體去應(yīng)答非胸腺依賴性抗原。

B細(xì)胞發(fā)育有先天性缺陷，缺少成熟B細(xì)胞，對(duì)某些B細(xì)胞抗原缺乏免疫應(yīng)答，但這種動(dòng)物對(duì)與血清蛋白結(jié)合的半抗原有良好的血小板生成細(xì)胞應(yīng)答。

是研究B淋巴細(xì)胞的發(fā)生、功能與異性質(zhì)最理想的動(dòng)物，其病理與人類Bruton

γ球蛋白缺乏癥和Wiskott-Aidsh綜合癥相似。2.

雄性種馬和1/4雜交馬

1983年P(guān)erryman發(fā)現(xiàn)在雄性種馬和1/4雜交馬體內(nèi)缺乏X-鏈的γ球蛋白，表現(xiàn)B淋巴細(xì)胞缺乏，T淋巴細(xì)胞正常。

病馬完全缺乏IgM、IgA和IgG。

馬無γ球蛋白血癥是自發(fā)產(chǎn)生，酷似X-連鎖女嬰無γ球蛋白血癥，是該疾病的惟一動(dòng)物模型。

Arabin馬還是人類瑞士型γ球蛋白血癥模型。

單項(xiàng)球蛋白缺乏癥有IgG2缺乏的丹麥紅牛和IgA缺乏的雞。3.

其他動(dòng)物：患免疫球蛋白異常血癥的犬、貓、兔、小鼠等。2021/10/2427（二）T淋巴細(xì)胞缺陷動(dòng)物模型

患病動(dòng)物體液免疫正常，但細(xì)胞免疫缺損。1.裸小鼠：無胸腺（僅有胸腺殘跡或不能使T細(xì)胞正常分化的異常上皮），缺乏成熟T細(xì)胞的輔助、抑制及殺傷功能，因而細(xì)胞免疫功能低下。裸小鼠B淋巴細(xì)胞正常，但功能欠正常，免疫球蛋白主要是

IgM，只含少量IgG。2.裸大鼠

：其免疫器官的組織學(xué)與裸小鼠極為相似，只有胸腺殘?bào)w，未見淋巴細(xì)胞，淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)無淋巴細(xì)胞，T淋巴細(xì)胞功能喪失。2021/10/2428（三）聯(lián)合免疫缺陷動(dòng)物模型1.Scid（severecombinedimmunedeficiency）小鼠

：在細(xì)胞與體液免疫方面的缺陷，用于免疫細(xì)胞分化和功能、異種免疫功能重建、人單克隆抗體生產(chǎn)、人類自身免疫性疾病及免疫缺陷性疾病、病毒學(xué)及腫瘤學(xué)等

的研究，是一種理想的動(dòng)物模型。我國于1983年由美國Jackon實(shí)驗(yàn)室引入Scid小鼠。2021/10/24292.Motheaten

突變系小鼠

該小鼠有嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷，突變基因（me）位于第6對(duì)染色體上，對(duì)胸腺依賴和不依賴抗原均無反應(yīng)，對(duì)T細(xì)胞分裂素和B細(xì)胞分裂素的增殖

嚴(yán)重受損，細(xì)胞毒T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性減低。

純合型（me/me）還伴有自身免疫的傾向，免疫復(fù)合物可沉積在腎、肺、皮膚。

本系小鼠對(duì)研究生命早期免疫功能缺陷和某種自身免疫性疾病的發(fā)生，都是良好的動(dòng)物模型。021/10/242302021/10/2431acquiredimmunedeficiency（四）獲得性免疫缺陷動(dòng)物模型1. 猴

獲

得

性

免

疫

缺

陷

綜

合

征

（

simiansyndrome，SAIDS）

與人類獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，艾滋?。┫嗨啤?/p>

臨床癥狀：全身淋巴結(jié)腫大、貧血、反復(fù)腹瀉、消瘦。

病猴體液免疫和細(xì)胞免疫功能降低、淋巴細(xì)胞減少、循環(huán)性T淋巴細(xì)胞中T4（輔助/誘導(dǎo)性細(xì)胞）和T8（抑制/細(xì)胞毒細(xì)胞）比例明顯低于正常。

SAIDS不僅危害猴本身的健康，而且從臨床表現(xiàn)到病原學(xué)上都與人類AIDS病很相似。

以SAIDS作為重要模型來研究艾滋病的預(yù)防、治療和控制。2021/10/24322.

家兔惡性纖維瘤綜合征

由家兔惡性纖維瘤病毒（MV）引起，該病毒是一種與肖普纖維瘤病毒（SFV）和Moses種家兔黏液瘤病毒（MYX）有關(guān)的痘病毒。

本病有嚴(yán)重免疫功能抑制，淋巴細(xì)胞對(duì)原有分裂原的增殖反應(yīng)低下，因而在條件致病微生物感染和散播性腫瘤方面，與AIDS病有很多相似之處，是研究AIDS病的免疫缺陷動(dòng)物模型。332021/10/242021/10/2434二、遺傳性高血壓大鼠模型

自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneoushypertensiverat,

SHR）

在發(fā)病機(jī)制、高血壓心血管并發(fā)癥、外周血管阻力變化、對(duì)鹽的敏感性等多方面，都與人類高血壓患者相似；

在病理生理及組織病理學(xué)上與人類高血壓疾病很相似，可產(chǎn)生腦血栓、

梗死、出血、腎硬化、心肌梗死和纖維化等變化；

是國際公認(rèn)最接近于人類原發(fā)性高血壓的動(dòng)物模型，是基礎(chǔ)研究及藥物篩選的首選。?自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）是用一只收縮壓持續(xù)在150~175mmHg的雄性Wistar京都種大鼠與收縮壓為130~140mmHg的雌性Wistar京都種大鼠交配，得到收縮壓都大于150mmHg的子代，再用血壓較高的大鼠進(jìn)行近親交配，依次進(jìn)行這種選擇性近親交配20代而獲得穩(wěn)定的高血壓遺傳性，從而建立了SHR品種。2021/10/24352021/10/2436

用遺傳育種方法已純化了8個(gè)品系的遺傳性高血壓大鼠：

遺傳性高血壓品系（GH）、自發(fā)性高血壓品系（SHRSR）、中風(fēng)型高血壓品系（SHRSP）、Milan高血壓品系（MNS）、鹽敏感品系（DS）、Lyon高血壓品系（LH）、Munster品系（SHM）和Sabra高血壓品系（SBH）。

90%以上的遺傳性高血壓大鼠疾病模型出現(xiàn)腦卒中（腦出血和腦栓塞），而自發(fā)性高血壓品系（SHRSR）是抗腦卒中自發(fā)性高血壓大鼠。2021/10/2437三、自發(fā)腫瘤疾病動(dòng)物模型

產(chǎn)生的自發(fā)性腫瘤與人類腫瘤發(fā)病機(jī)制和病理過程極為接近，而且?guī)缀跛腥祟惸[瘤都可以在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中找到相似的腫瘤；

使用動(dòng)物自發(fā)性腫瘤動(dòng)物模型是研究人類腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與防治的極好途徑。

利用高發(fā)病率種系動(dòng)物作為腫瘤疾病的模型。

C3H雌性動(dòng)物年齡超過9個(gè)月后，乳腺腫瘤發(fā)病可高達(dá)100%；

肺腫瘤多發(fā)生在A/He、A/JAX；

皮膚腫瘤多發(fā)生在C57L/He、BR/cd；

肝臟腫瘤多發(fā)生在C3H、C3Hf、C3He、C57；

淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)腫瘤多發(fā)生在C58、AKR、C571；

血管內(nèi)皮瘤多發(fā)生在HK、BALB/C；

白血病在AKR等發(fā)病率較高。2021/10/24382021/10/2439四、遺傳性糖尿病動(dòng)物模型

是在自然發(fā)生糖尿病的個(gè)體和糖負(fù)荷發(fā)生異常的個(gè)體中實(shí)施遺傳學(xué)控制（近交系、突變系等）獲得的。

自發(fā)性的糖尿病動(dòng)物模型主要是嚙齒類動(dòng)物糖尿病模型。

1型糖尿病病人體內(nèi)胰島素絕對(duì)不足；病因主要是自身免疫系統(tǒng)缺陷，血液中存在自身免疫抗體，如谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)、胰島細(xì)胞抗體（ICA抗體）等，這些異常的自身抗體可以損傷人體胰島分泌胰島素的β細(xì)胞（分泌胰島素、a細(xì)胞分泌胰高血糖素），使之不能正常分泌胰島素。其他還有遺傳因素、病毒感染等。2021/10/2440

模型的動(dòng)物有自家免疫病因參與，胰島B細(xì)胞受損，導(dǎo)致胰島素缺乏，血糖升高。

常用于研究病因及病理生理等，如自發(fā)性自身免疫性糖尿病大鼠(BBrats)及非肥胖糖尿病小鼠（

noobesitydiabetes,NOD）等，以BB鼠尤為理想。

2型糖尿病模型動(dòng)物也稱為胰島素抵抗型自發(fā)性糖尿病動(dòng)物，這類動(dòng)物多數(shù)肥胖，有高胰島素血癥，類似人類2型糖尿病的特點(diǎn)。

如中國地鼠、Obese（OB）小鼠、Toronto-KK（T-KK）小鼠、Yellow-KK、NZO小鼠、Zuckerdiabetes

fatty（ZDF）大鼠、Goto-Kakizaki（GK）大鼠、SHR/N-cp、Otsukalong-Evanstokushimafatty（OLETF）糖尿病大鼠等。412021/10/242021/10/2442五、自發(fā)性癲癇動(dòng)物模型

癲癇研究動(dòng)物模型：光敏感狒狒（papio

papio）、聽源性癲癇發(fā)作易感性小鼠（DBA/2J）、遺傳性癲癇易感性大鼠（GEPR-3和GEPR-9）、蒙古沙土鼠（Merionesunguiculatus）、光敏感性家禽、蹣跚小鼠（tg/tgstrain）和癲癇犬模型。

聽源性癲癇發(fā)作小鼠用于鑒定具有潛在抗癲癇藥物（AEDs）作用，如DBA/2J小鼠，A/J和Balb/c小鼠；P77-PMC聽源性發(fā)作敏感大鼠。

遺傳性癲癇易感大鼠（GEPR）分為兩系，GEPR-3和GEPR-9，其主要差別是癲癇程度，GEPR-3的癲癇發(fā)作形式先是奔跑，繼之陣攣性發(fā)作。GEPR-9的發(fā)作類似DBA/2J小鼠，以完全陣攣發(fā)作為主。

遺傳性癲癇持續(xù)狀態(tài)的模型主要是tg/tg/LA小鼠。出生后17d左右出現(xiàn)平衡失調(diào)，21d左右出現(xiàn)間斷性局限性發(fā)作，25d后發(fā)作達(dá)高峰，發(fā)作持續(xù)時(shí)間70～80min/次，近似癲癇持續(xù)狀態(tài)。

長爪沙鼠也是研究癲癇病的理想動(dòng)物模型。432021/10/24誘發(fā)性人類疾病動(dòng)物模型第四節(jié)一、心血管疾病動(dòng)物模型（一）動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型

動(dòng)脈粥樣硬化模型所用的動(dòng)物有鼠、兔、豬、犬、猴，目前比較理想動(dòng)物模型最常用的是兔、豬和鼠。2021/10/24 442021/10/24451.

豬動(dòng)物模型

飼喂高膽固醇飼料結(jié)合胸部X射線照射，可引起豬體內(nèi)冠狀動(dòng)脈痙攣，發(fā)生心肌梗死，可制造出研究動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型。2.

轉(zhuǎn)基因兔動(dòng)物模型

建立攜帶與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的人基因的脂蛋白脂酶轉(zhuǎn)基因兔、卵磷脂-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)基因兔和載脂蛋白A1、Ba、E2、E3等轉(zhuǎn)基因兔。2021/10/2446（二）高血壓病動(dòng)物模型

手術(shù)法制備高血壓動(dòng)物模型：

用一側(cè)腎動(dòng)脈結(jié)扎縮窄和另一側(cè)腎切除法復(fù)制繼發(fā)性高血壓犬或兔模型；

大鼠施行腎外異物包扎術(shù)后，可致腎周圍炎，在腎外形成一層纖維素性膜，壓迫腎實(shí)質(zhì)造成腎組織缺血，使腎素形成增加，從而血壓上升；2021/10/2447

神經(jīng)源性高血壓動(dòng)物模型：

大鼠長期處于噪音或鑰匙叮當(dāng)響聲（key-jingling）刺激造成聽源性緊張情況下，可誘發(fā)神經(jīng)源性高血壓。

犬、家兔或大鼠在隔音條件下，采用電刺激和條件刺激鈴聲相結(jié)合，可造成動(dòng)物高度緊張狀態(tài)，血壓上升，附加垂體后葉素肌肉注射，可促進(jìn)動(dòng)物高血壓的發(fā)展與鞏固。2021/10/2448

轉(zhuǎn)基因技術(shù)制備高血壓動(dòng)物模型：

把與血壓和電解質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)的基因AVP（加壓素）、ANF（心鈉素）、Renin（腎素）等導(dǎo)入鼠中，可以獲得相應(yīng)的血管加壓性貧血和腎原性尿崩癥、無慢性尿鈉排泄的高血壓、嚴(yán)重高血壓等動(dòng)物模型。

轉(zhuǎn)腎素基因的低腎素型高血壓大鼠模型（TGR）。2021/10/2449（三）心肌缺血和心肌梗死動(dòng)物模型

雄性成年兔麻醉后，用弱、強(qiáng)電交替刺激（弱電為0.8～1.6mA，強(qiáng)電為4～6

mA）右側(cè)下丘腦背側(cè)核，即可形成心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ停?/p>

給大鼠或兔注射異丙腎上腺素，犬靜脈注射麥角新堿，可復(fù)制冠狀動(dòng)脈痙攣模型；

將大鼠或犬麻醉后，在冠狀動(dòng)脈套上壓迫環(huán)，可復(fù)制心肌缺血和心肌梗死模型。2021/10/2450二、神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（一）腦血管疾病動(dòng)物模型1.

局灶性腦缺血模型：沙鼠大腦中動(dòng)脈缺血模型、家兔大腦中動(dòng)脈缺血模型、家兔大腦中動(dòng)脈可再通栓塞模型。2.

全腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ停荷呈笕X缺血模型、大鼠急性大腦中動(dòng)脈阻塞全腦缺血模型。3.

腦出血?jiǎng)游锬Ｐ停捍笫竽z原酶誘導(dǎo)腦出血?jiǎng)游锬Ｐ?、大鼠尾狀核自體血注入腦出血模型[這一模型適用于研究腦內(nèi)血腫的占位效應(yīng)、血腫形成過程中釋放的毒性物質(zhì)（如凝血酶）和血液中活性成分等在繼發(fā)性腦損傷的作用]、大鼠微氣囊充脹腦出血模型。4.

蛛網(wǎng)膜下腔出血?jiǎng)游锬Ｐ停捍笫笳泶蟪刈泽w血注入模型和家兔蛛網(wǎng)膜下腔出血致腦血管痙攣模型。（二）癲癇動(dòng)物模型

馬桑內(nèi)酯腹腔注射成年家兔，誘發(fā)癲癇。

硫酸亞鐵注入家兔，復(fù)制癲癇模型。

氫氧化鈉注入恒河猴大腦皮質(zhì)感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)，復(fù)制癲癇模型。2021/10/24512021/10/2452（三）帕金森病動(dòng)物模型1.帕金森病常用動(dòng)物

：將N-甲基-4-苯基-1,2,3,6四氫吡啶（MPTP）溶于生理鹽水中。

猴下肢隱靜脈注射0.35mg/kg，每天3次，第2、3天各2次；

貓靜脈注射5mg/kg，每天1次，共5

d；

C57BL小鼠腹腔給藥36mg/kg，每天1次，共7

d。2021/10/24532.旋轉(zhuǎn)大鼠模型：

選用體重150～160g的Wistar大鼠，麻醉后給黑質(zhì)內(nèi)注入6-羥基多巴胺，2周后再給大鼠皮下注射阿樸嗎啡（apomorphine），誘發(fā)大鼠旋轉(zhuǎn)。3.轉(zhuǎn)基因果蠅家系：利用果蠅體內(nèi)表達(dá)α-觸核蛋白建立的帕金森病模型，證實(shí)α-觸核蛋白是參與帕金森病發(fā)病機(jī)制的主要物質(zhì)之一，至少它的聚集可以導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元變性和胞漿內(nèi)包涵體形成。（四）兔腦積水模型

選用雌性幼兔，飼以限制維生素A飼料，可誘發(fā)兔腦積水。

該模型易復(fù)制，可同時(shí)獲得較多胎的兔和新生兔的樣本。

通過血清維生素A的監(jiān)測，可控制血清中維生素A的濃度，有利于進(jìn)行生化和形態(tài)學(xué)研究。2021/10/24542021/10/2455三、消化系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（一）消化系統(tǒng)普通疾病動(dòng)物模型1.

胃潰瘍動(dòng)物模型

以各種強(qiáng)烈的傷害性刺激，如饑餓、寒冷等引起動(dòng)物發(fā)生應(yīng)激性潰瘍；

給動(dòng)物投食或注射一定量的組織胺、胃泌素、腎上腺類固醇、水楊酸鹽、血清素、利血平、保泰松等造成動(dòng)物胃潰瘍；

通過胃黏膜對(duì)異種蛋白的過敏反應(yīng)來引起胃潰瘍；

用電極燒灼胃底部的胃壁造成像人的胃潰瘍病變；

用濃醋酸給大鼠胃壁內(nèi)注射或涂抹于胃壁黏膜面上造成慢性潰瘍；

幽門結(jié)扎后可刺激胃液分泌并使高酸度胃液在胃中潴留而造成胃潰瘍。2021/10/24562.

腸道潰瘍疾病動(dòng)物模型

給大鼠注射丙腈或羥基乙胺后可迅速引起進(jìn)行性十二指腸潰瘍，其病理形態(tài)改變與人類患者相似，潰瘍見于球部前壁，常引起穿孔，小的潰瘍常位于球部后壁，穿透至胰腺；

豚鼠口服變質(zhì)角叉菜（從紅海藻中提?。┤芤汉螅瑫?huì)產(chǎn)生潰瘍性結(jié)腸炎，臨床表現(xiàn)與人類潰瘍性結(jié)腸類相似，是研究潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)理、綜合征對(duì)全身影響和治療方法的模型。（二）消化系統(tǒng)傳染性疾病動(dòng)物模型1.

牛輪狀病毒性腸炎。2.

病毒性肝炎動(dòng)物模型

絨猴接種甲型肝炎病人血漿后會(huì)產(chǎn)生肝損傷，并出現(xiàn)生化改變和肝病變。

丙型肝炎病人血清接種黑猩猩，肝組織活檢有急性肝炎變化。

人類乙型肝炎病毒（HBV）轉(zhuǎn)基因小鼠模型。

鴨肝炎病毒于人肝炎病毒特征十分相似，用鴨病毒性肝炎動(dòng)物模型進(jìn)行人肝炎研究。2021/10/24572021/10/2458四、呼吸系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（一）支氣管疾病動(dòng)物模型1.慢性支氣管炎動(dòng)物模型

：SO2、煙霧、甲醛蒸汽等刺激性氣體刺激猴、兔、大鼠等動(dòng)物，形成慢性支氣管炎的動(dòng)物模型。2.

支氣管哮喘動(dòng)物模型

激發(fā)動(dòng)物支氣管哮喘發(fā)作的致敏原有卵白蛋白、血小板活性因子、蛔蟲、天花粉、平菇孢子、內(nèi)毒素、腺苷、紅軟珊瑚，以及一些引起職業(yè)性哮喘的抗原物質(zhì)如甲苯二異氰酸甲酯、鄰苯二甲酸酐和乙二胺等。

采取主動(dòng)免疫致敏或被動(dòng)免疫致敏方法來復(fù)制動(dòng)物模型。

用卵白蛋白激發(fā)哮喘模型有豚鼠模型和大鼠模型；

而甲苯二異氰酸甲酯、鄰苯二甲酸酐及血小板活性因子誘發(fā)的哮喘常用豚鼠作為

動(dòng)物模型。2021/10/2459（二）肺部疾病動(dòng)物模型1.過敏性肺炎動(dòng)物模型：過敏性肺炎是由于動(dòng)物吸入了小顆粒生物原性抗原，如霉菌孢子、灰塵、花粉等所引起的肺泡炎，呈急性發(fā)作。如用鳥類糞便，可誘發(fā)牛出現(xiàn)過敏性肺炎，病理變化為間質(zhì)性肺炎，肺泡壁增厚，可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和炎性細(xì)胞浸潤等。2.

肺氣腫動(dòng)物模型：把木瓜蛋白酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、蛋白溶解酶分別注入兔、大鼠、地鼠氣管內(nèi)，可誘發(fā)肺氣腫動(dòng)物模型。2021/10/2460五、泌尿系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型（一）腎炎動(dòng)物模型1.

腎小球腎炎動(dòng)物模型：通過免疫機(jī)制的改變，可使動(dòng)物出現(xiàn)類似人類腎炎的情況。①

腎毒素性腎炎模型：給兔、貓、犬注射異種抗腎血清，可誘發(fā)與人腎小球腎炎相似的動(dòng)物腎小球腎炎模型。②

血清病腎炎模型：注射大量異種血清，受試動(dòng)物產(chǎn)生可溶性抗原抗體復(fù)合物，沉淀于腎小球血管壁而形成血清病腎炎。③

慢性腎小球腎炎模型：用異種動(dòng)物腎小球基底膜和弗氏佐劑，給綿羊注射，可造成慢性腎小球腎炎。④

L型菌誘發(fā)腎炎模型：選用家兔，用腎小球腎炎病人腎組織抗原和L型菌給兔耳靜脈注入，隔日1次，共8次，30

d后可發(fā)生腎炎。2021/10/24612.腎小管間質(zhì)性腎炎動(dòng)物模型：間質(zhì)性腎炎與感染、藥物、中毒、代謝障礙、免疫缺陷及某些疾病有關(guān)。腎臟含有特殊的抗原，僅存在于腎皮質(zhì)，用兔腎皮質(zhì)中腎小管的基底膜與弗氏完全佐劑免疫豚鼠，可造成自身免疫腎小管間質(zhì)性腎炎。3.急性腎盂腎炎動(dòng)物模型：采用把細(xì)菌注入泌尿系統(tǒng)的方法復(fù)制。大鼠泌尿系統(tǒng)有自發(fā)性返流疾病，較似于人類腎盂腎炎的發(fā)生機(jī)制。兔由于體型較大，可多次采血和收集尿液，造模時(shí)亦常選用。（二）腎功能衰竭動(dòng)物模型1.

急性腎功能衰竭動(dòng)物模型：常選用大鼠，方法主要有。①

油酸法：②

去甲腎上腺法：③

變性血紅蛋白法：④

甘油法：2021/10/24622021/10/24632.

慢性腎功能衰竭動(dòng)物模型

慢性腎功能衰竭：指各種慢性腎臟病后期出現(xiàn)氮質(zhì)代謝物潴留及機(jī)體代謝異常表現(xiàn)為主要特征的疾病。

常采用理化方法減少或破壞腎組織（如嘌呤霉素、阿霉素、氯化鎘等、用免疫方法破壞腎組織及其他方法破壞腎組織來復(fù)制動(dòng)物模型。2021/10/2464六