甲狀腺激素不敏感綜合癥診療與臨床進(jìn)展

關(guān)于甲狀腺激素不敏感綜合癥診療與臨床進(jìn)展定義

甲狀腺激素不敏感綜合征是由于靶器官對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的以血清游離T3和(或)游離T4升高同時(shí)伴有促甲狀腺素水平正?；蚱叩囊唤M疾病第2頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一例病例報(bào)道于1967年：

Refetoff報(bào)道一對(duì)近親結(jié)婚夫妻6個(gè)孩子中有2個(gè)表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無(wú)甲亢表現(xiàn)，推測(cè)缺陷可能在細(xì)胞水平。第3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制第4頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天核受體結(jié)構(gòu)N端區(qū)或A/B區(qū)

DNA結(jié)合區(qū)（DBD）或C區(qū)激素結(jié)合區(qū)（HBD）或E區(qū)

D區(qū)（絞鏈區(qū)）第5頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑T3+TRTRE基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白合成分子伴侶共激活因子共抑制因子第6頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

核受體超家族作用方式

mRNA蛋白質(zhì)（酶）合成第7頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)制1）TR基因的突變

2）II型5’-脫碘酶異常

3）受體后缺陷

第8頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天TR基因的突變T3R受體突變位于T3R-β配體結(jié)合區(qū)區(qū)段表現(xiàn)為兩種類(lèi)型的突變：點(diǎn)突變和缺失，點(diǎn)突變?yōu)槎嗄壳耙谚b定出的TR受體基因突變點(diǎn)有80多個(gè)點(diǎn)突變導(dǎo)致T3R不能與T3結(jié)合或是結(jié)合減少，且對(duì)正常的T3R功能有抑制作用有些突變不引起甲狀腺功能的改變，但可影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷第9頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天TR基因的突變內(nèi)耳功能異常：內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可以表達(dá)T3R（T3Rβ1和T3Rβ2），T3Rβ亞基因突變后，耳蝸組織T3Rβ的生理缺陷導(dǎo)致耳聾。TR數(shù)目減少或缺如

TR基因突變后，患者T3R結(jié)合T3的最大容量只有正常人的10%-65%第10頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天II型5’-脫碘酶異常T3是甲狀腺激素中的活性成分，T4需要經(jīng)Ⅱ型5’-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T(mén)3而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。如果Ⅱ型5’-脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)致T4向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對(duì)垂體TSH的合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制，造成TSH分泌增加，血中TSH水平升高，進(jìn)一步刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平的T4。第11頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天受體后缺陷

由于介導(dǎo)甲狀腺激素功能的輔助因子異常，如視黃酸樣x受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體-受體復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功能缺陷。現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的TH不敏感綜合征。第12頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天分型LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時(shí)根據(jù)該病的臨床特點(diǎn)，將其分為以下幾種類(lèi)型：選擇性垂體不敏感型選擇性周?chē)幻舾行腿聿幻舾行偷?3頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇性垂體不敏感型自主性非腫瘤性垂體TSH分泌過(guò)多TSH對(duì)TRH和T3部分反應(yīng)第14頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天全身不敏感型臨床甲減型代償型（臨床甲狀腺功能正常型）第15頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)好發(fā)于男性，男女比例1.2：1該征具有三種類(lèi)型，臨床表現(xiàn)各不相同，但其共有臨床表現(xiàn)有：

1）甲狀腺?gòu)浡阅[大

2）血清TH水平明顯升高

3）臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不相稱

4）T3R數(shù)目和/或親和力異常第16頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天全身不敏感型臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為甲減、聾啞、點(diǎn)彩狀骨骺、甲狀腺腫，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說(shuō)話困難，還可有其他軀體畸形如鳥(niǎo)臉、鸚鼻等。完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致的甲狀腺激素受體功能完全喪失而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕第17頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天垂體選擇性甲狀腺激素抵抗

垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保留對(duì)T3的正常反應(yīng)臨床上表現(xiàn)為輕微的甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)、甲狀腺腫，T3不能抑制垂體TSH的分泌，引起TSH的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢可應(yīng)用T3抑制試驗(yàn)與垂體TSH瘤鑒別，并進(jìn)一步行T3R基因突變分析明確診斷第18頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天外周選擇性甲狀腺激素抵抗此型極少見(jiàn)，患者僅表現(xiàn)為周?chē)M織對(duì)甲狀腺激素不敏感而垂體TSH細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)正常患者甲狀腺腫大，同時(shí)甲減的臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高的。第19頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室檢查

根據(jù)類(lèi)型和病情嚴(yán)重程度不同，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也不相同實(shí)驗(yàn)室共同檢查結(jié)果：血中TH水平明顯升高，且與臨床表現(xiàn)不一致第20頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇性垂體不敏感型TSH升高：可被大劑量地塞米松抑制TRH刺激實(shí)驗(yàn)多為正常反應(yīng)血清泌乳素：可升高或正常，T3抑制試驗(yàn)不能抑制，溴隱亭可使其恢復(fù)正常第21頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天選擇性周?chē)幻舾行透逿H血癥，TSH正常，TRH興奮試驗(yàn)陽(yáng)性，可被T3抑制T3外周作用指標(biāo)測(cè)定：基礎(chǔ)代謝率、尿肌酸和羥脯氨酸排量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I活性與T3水平不相稱第22頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天全身不敏感型取決于垂體及外周靶腺組織對(duì)TH不敏感的嚴(yán)重程度，垂體和外周型中的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果均可出現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查只是證明垂體或外周靶組織對(duì)TH不敏感，進(jìn)一步檢查包括T3R數(shù)目和親和力及基因鑒定。第23頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床初步診斷凡是具備下列情況之一者可考慮該癥的可能性，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查：

1）甲狀腺腫大，臨床上無(wú)甲亢表現(xiàn)但血清中激素水平多次明顯升高；

2）甲狀腺腫大，伴有甲減癥狀，激素水平升高；

3）甲狀腺腫大，血清TSH及甲狀腺激素水平均升高而可排除垂體腫瘤者；

4）甲減使用較大劑量TH制劑效果欠佳者；5）有家族史者。第24頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷思路第25頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、激素水平檢測(cè)T3、T4升高，但卻表現(xiàn)為甲低或T3、T4、TSH同時(shí)升高第26頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、受體檢測(cè)TR

放射配體結(jié)合法——反映功能單抗檢測(cè)法——反映結(jié)構(gòu)、不反映功能

第27頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、原繼發(fā)受體病檢測(cè)T3RmRNA檢測(cè)點(diǎn)突變及缺失原發(fā)受體病核苷酸測(cè)序正常繼發(fā)性受體病

第28頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、鑒別診斷其他原因所致的甲亢和甲減垂體TSH瘤

TRH興奮試驗(yàn)和地塞米松抑制試驗(yàn)、血清TSH的α-亞基測(cè)定；垂體CT和MRI可資鑒別高甲狀腺激素（T4）血癥5’脫碘酶缺陷針對(duì)甲狀腺及T3R的抗體第29頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天

垂體型（PRTH）與垂體TSH腫瘤鑒別：TRH刺激：TSH增高；TSH無(wú)反應(yīng)DXM抑制：TSH增高被抑制；TSH不被抑制垂體CT/MRI：無(wú)異常；垂體腺瘤血清TSH

α亞單位與TSH的摩爾濃度比例：﹤1（正常）；﹥1垂體型（PRTH）第30頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療原則本病無(wú)根治辦法，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和不同類(lèi)型作出治療對(duì)策輕癥者可無(wú)需治療需要治療者，治療應(yīng)維持終生切忌用治療甲亢的方法治療該癥，可致嬰幼兒不可逆性腦與骨的損害或TSH細(xì)胞增生或TSH瘤因誤診而行抗甲亢藥物、手術(shù)或同位素治療，導(dǎo)致甲減，應(yīng)給與TH替代治療第31頁(yè),共33頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療三碘甲狀腺原氨酸(T3)選擇性垂體不敏感型，給予T3治療可反饋抑制垂體TSH分泌，因?yàn)樵撔偷腡SH分泌非自主性，只是T3對(duì)其負(fù)反饋的閾值升高，下丘腦-垂體-甲狀腺軸關(guān)系正常。全身型和周?chē)鸵部捎肨3治療，劑量個(gè)體化。三碘甲腺乙酸（triiodothyro