傳染病防治：抗菌藥物的合理應(yīng)用

傳染病防治：抗菌藥物的合理應(yīng)用內(nèi)容提要臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格地遵循《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，樹(shù)立強(qiáng)烈的病原學(xué)觀念，養(yǎng)成規(guī)范用藥的習(xí)慣。對(duì)較重細(xì)菌感染應(yīng)盡量提高培養(yǎng)致病菌陽(yáng)性的比例，針對(duì)致病菌的種類或最可能的致病菌選藥。在實(shí)踐中不斷積累依據(jù)感染部位和臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，正確判斷致病菌的本領(lǐng)。應(yīng)注視當(dāng)?shù)丶?xì)菌種類及對(duì)抗菌藥的敏感和耐藥變遷。選用具獨(dú)特抗菌活性、在感染部位的藥物濃度足夠高、對(duì)患者又是安全的品種，以獲滿意療效。應(yīng)熟悉處于特殊生理與病理情況下的患者如何合理應(yīng)用抗菌藥物。遇到難治性感染可從明確病原、用藥方案否恰當(dāng)和患者自身因素三個(gè)基本環(huán)節(jié)尋找感染難治的原因,以對(duì)癥下藥。對(duì)抗菌藥主要品種要熟悉同一組藥物的共性，更要了解各個(gè)品種最獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。治療疾病除了手術(shù)外,各種藥物是防治疾病的重要手段。在我國(guó),感染特別是細(xì)菌感染仍是危及國(guó)人生命與健康的重要疾病,幾乎所有的?？贫紩?huì)接觸感染性疾病,并廣泛地應(yīng)用抗菌藥物。然而,不少臨床醫(yī)師對(duì)抗菌藥物和細(xì)菌的耐藥狀況了解膚淺,從而不規(guī)范、不合理應(yīng)用抗菌藥物仍較突出。為此,衛(wèi)生部頒布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》(簡(jiǎn)稱為《指導(dǎo)原則》)及相關(guān)文件,將合理應(yīng)用抗菌藥物為醫(yī)院質(zhì)量管理的重要考核內(nèi)容。每位住院醫(yī)生從進(jìn)入臨床起,就應(yīng)嚴(yán)格地遵循《指導(dǎo)原則》,養(yǎng)成合理用藥的習(xí)慣,以充分地發(fā)揮抗菌藥物在臨床上防治感染的重要價(jià)值,保證其良好的療效,同時(shí)合理利用醫(yī)藥資源避免浪費(fèi),減少不良反應(yīng),延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。合理應(yīng)用抗菌藥最關(guān)鍵的是針對(duì)致病菌的種類選藥，因此應(yīng)樹(shù)立強(qiáng)烈的病原學(xué)觀念,對(duì)較重細(xì)菌感染應(yīng)盡量提高從臨床標(biāo)本中培養(yǎng)出致病菌的比例，特別對(duì)嚴(yán)重感染、難治感染。當(dāng)病情危急、培養(yǎng)結(jié)果不明時(shí)，可根據(jù)感染的部位、背景、相伴情況、年齡等，分析最可能的致病菌選用合適的抗菌藥給予經(jīng)驗(yàn)療法。一.合理應(yīng)用抗菌藥的基本思路1．嚴(yán)格治療性與預(yù)防性用藥的適應(yīng)證臨床上應(yīng)用抗菌藥分為治療性和預(yù)防性兩種。對(duì)于治療性用藥，診斷為細(xì)菌性感染者或由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等病原微生物所致的感染為應(yīng)用抗菌藥的指征。而上述診斷不能成立者，以及單純病毒性感染者，均無(wú)指征。不隨意應(yīng)用抗菌藥是臨床醫(yī)師綜合素養(yǎng)高的重要表現(xiàn)，為此，必須提高確診細(xì)菌及其他致病微生物所致感染的能力，并能依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、有關(guān)化驗(yàn)等輔助檢查結(jié)果及流行病學(xué)資料排除單純病毒性感染和其他非感染的發(fā)熱性疾病，如腫瘤、白血病、膠原性疾病等。臨床上隨意預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥的現(xiàn)象很普遍，這不僅浪費(fèi)衛(wèi)生資源，而且抑制正常菌群，易選擇出耐藥菌株和真菌成為以后感染的致病原，在內(nèi)科、兒科等非外科領(lǐng)域僅以預(yù)防一種或兩種特定病原菌可能引起的感染、預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生的感染和原發(fā)疾病可以治愈或緩解者預(yù)防用藥可能有效等特定情況列為指征。例如在流腦流行期，應(yīng)用有效抗菌藥物預(yù)防腦膜炎球菌所致的流腦；以長(zhǎng)效青霉素防止A組溶血性鏈球菌感染所致的風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)等。值得重視的是單純病毒性感染、昏迷、心衰、休克等并不宜常規(guī)預(yù)防應(yīng)用抗菌藥。必須指出手術(shù)預(yù)防用藥的目的明確，即預(yù)防手術(shù)切口感染，以及手術(shù)部位感染和術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。清潔手術(shù)因手術(shù)野無(wú)污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物，僅對(duì)某些特定情況才考慮預(yù)防用藥，包括手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)多；重要臟器手術(shù)或異物植入術(shù)；高齡或免疫缺陷者等高危人群施行手術(shù)。清潔手術(shù)主要針對(duì)葡萄球菌引起的切口感染，主要選用第一代、第二頭孢菌素;而清潔－污染手術(shù)和污染手術(shù)更多針對(duì)手術(shù)部位存在的污染或可能污染的細(xì)菌，可選用第二、三代頭孢菌素，若有厭氧菌合并可能則加用甲硝唑。手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物在術(shù)前0.5-2h給藥其感染率最低(低于0.6%)。2．盡早確定致病原針對(duì)性選用抗菌藥盡早查明了感染病原，可根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物(表1，附后)，這是合理用藥的關(guān)鍵所在，也是決定臨床醫(yī)生病原診斷水平和合理應(yīng)用抗菌藥水平的重要內(nèi)涵。對(duì)于致病原不明的感染、有傳播傾向時(shí)，更應(yīng)重視病原診斷。要提高感染性疾病的防治水準(zhǔn)，必須具備標(biāo)準(zhǔn)化的微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，臨床醫(yī)師應(yīng)主動(dòng)配合。盡力做到較重感染或病原不明感染的病人在開(kāi)始抗菌治療前，先留取相應(yīng)標(biāo)本，立即送病原培養(yǎng)或其他病原檢查，以盡早明確病原菌和藥敏結(jié)果。目前雖然不少醫(yī)院已廣泛開(kāi)展細(xì)菌培養(yǎng)，但標(biāo)本留取不規(guī)范，培養(yǎng)技術(shù)不嚴(yán)格，培養(yǎng)及藥敏結(jié)果難以反映實(shí)際情況，且尚未結(jié)合患者臨床表現(xiàn)予以科學(xué)評(píng)價(jià),應(yīng)予高度重視。臨床上確定致病原通常從以下三條途徑實(shí)現(xiàn)：規(guī)范收集相應(yīng)標(biāo)本作病原培養(yǎng)、鑒定及藥敏測(cè)定是明確致病原最基本的途徑。應(yīng)養(yǎng)成良好習(xí)慣，遇到較重的感染需盡力爭(zhēng)取在投用抗菌藥之前規(guī)范送檢相應(yīng)部位的臨床標(biāo)本。根據(jù)需要，可反復(fù)留取標(biāo)本，也可同時(shí)采集不同部位的臨床標(biāo)本作細(xì)菌培養(yǎng)，并進(jìn)一步進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。常規(guī)培養(yǎng)、測(cè)定藥敏做到規(guī)范是件相當(dāng)具體而細(xì)致的事，有心的臨床醫(yī)師應(yīng)設(shè)法確保本科主要臨床標(biāo)本的培養(yǎng)陽(yáng)性率高。如痰培養(yǎng)必須做到：患者事先反復(fù)清潔漱口，以減少口腔雜菌污染痰標(biāo)本；應(yīng)收集呼吸道深部的分泌物，涂片檢查見(jiàn)炎癥細(xì)胞為主的痰標(biāo)本才做培養(yǎng)；痰標(biāo)本必須在1-2小時(shí)內(nèi)完成細(xì)菌接種，減少污染菌的可能。收集中段尿、膿液、腦脊液等標(biāo)本都應(yīng)避免污染,做到規(guī)范送培養(yǎng)。藥敏試驗(yàn)必須設(shè)立質(zhì)控菌，避免實(shí)驗(yàn)誤差。這樣根據(jù)標(biāo)本陽(yáng)性結(jié)果才可選擇針對(duì)性強(qiáng)、抗菌作用優(yōu)的抗菌藥，以獲滿意療效。涂片、染色檢查常在即時(shí)獲得有價(jià)值的病原診斷結(jié)果應(yīng)予重視。如流腦可疑患者用針頭挑取其皮膚瘀點(diǎn)的滲出液涂片染色，若見(jiàn)革蘭陰性雙球菌，具確診價(jià)值。腹瀉患者如其大便涂片白細(xì)胞、膿細(xì)胞不多見(jiàn),少見(jiàn)吞噬細(xì)胞，提示為非侵襲性腸炎（產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、霍亂弧菌等所致）。腦脊液離心沉渣涂片可發(fā)現(xiàn)難以培養(yǎng)的致病菌如隱球菌、結(jié)核桿菌等。應(yīng)該指出，病原體培養(yǎng)陽(yáng)性并非就是感染，或一定是該病原菌感染。需依據(jù)感染部位、病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)以及病人不同病理、生理特點(diǎn)來(lái)綜合分析。尤其是要對(duì)細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的結(jié)果仔細(xì)分析，不能簡(jiǎn)單地按其藥敏測(cè)定結(jié)果隨便用藥。連續(xù)幾次標(biāo)本培養(yǎng)為同一種病原體，病人又有感染的表現(xiàn)，可診斷為致病病原菌；而病人無(wú)感染表現(xiàn)，雖細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或重復(fù)培養(yǎng)結(jié)果反復(fù)變化，則可能為污染菌或正常菌群。例如顱腦手術(shù)后，患者因呼吸困難行氣管插管或切開(kāi)，每日經(jīng)吸痰取標(biāo)本送培養(yǎng)，連續(xù)幾次，培養(yǎng)結(jié)果不一（表皮葡萄球菌、枯草桿菌、大腸桿菌、類白喉?xiàng)U菌等），患者又無(wú)高熱和肺部細(xì)濕羅音，此時(shí)不能輕率按藥敏報(bào)告投用抗菌藥，因?yàn)榉尾扛腥镜脑\斷并未確定，那些痰培養(yǎng)的細(xì)菌很可能是污染而來(lái)。如果標(biāo)本來(lái)自密閉腔，如：從血液、骨髓、腦脊液、漿膜腔液檢出細(xì)菌，排除操作污染可能，即可診斷為致病菌。而本來(lái)即有正常菌群寄植的部位其標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性，就要辨別是正常菌群還是引起感染的病原菌。通過(guò)免疫學(xué)或分子生物學(xué)等方法直接或間接檢測(cè)致病原，同樣需結(jié)合實(shí)際分析其結(jié)果的診斷價(jià)值。（2）依據(jù)感染部位和病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，正確判斷致病菌性質(zhì)，這也是確定致病原的重要途徑。培養(yǎng)致病原對(duì)針需化費(fèi)數(shù)天或更長(zhǎng)的時(shí)間。而且由于事前應(yīng)用過(guò)抗菌藥直接降低了培養(yǎng)陽(yáng)性率，此時(shí)，依據(jù)感染部位和病人臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)，正確判斷致病菌性質(zhì)，是確定致病原的重要途徑，對(duì)于危重感染患者尤為重要。臨床醫(yī)生應(yīng)重視不斷提高判斷病原的本領(lǐng)，例如嚴(yán)重細(xì)菌感染患者出現(xiàn)遷移性膿腫，多考慮由金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起，因?yàn)榻鹌暇a(chǎn)生的透明質(zhì)酸，消化鏈球菌與類桿菌產(chǎn)生的肝素酶有助于細(xì)菌擴(kuò)散入血。又如從地震災(zāi)區(qū)倒塌的廢墟中搶救出的病員其受傷組織缺血壞死，皮下有捻發(fā)感常示發(fā)生產(chǎn)氣莢膜桿菌、梭狀芽胞桿菌所致的氣性壞疽。而創(chuàng)面組織壞死、周緣呈黑色提示為產(chǎn)黑類桿菌感染;如膿液呈帶熒光的黃綠色多示綠膿桿菌感染；慢性竇道、膿液似豆渣常為結(jié)核性病變；厭氧菌感染伴溶血性黃疸要考慮為產(chǎn)氣莢膜桿菌所產(chǎn)生的α毒素所致。不同性狀的痰液、創(chuàng)面膿液、糞便和宮腔、鼻旁竇的分泌物等常提示最可能的致病菌種類，這些判斷病原的經(jīng)驗(yàn)，需在實(shí)踐中不斷積累，以提高病原診斷的水平。（3）在未獲得病原培養(yǎng)結(jié)果前或培養(yǎng)陰性時(shí)或病情危重時(shí)，應(yīng)參考經(jīng)典權(quán)威著作介紹的經(jīng)驗(yàn)療法用藥。根據(jù)感染部位、患者的病史與臨床特點(diǎn)，結(jié)合本地區(qū)病原流行病學(xué)資料與耐藥狀況，針對(duì)最可能的致病原決定首選藥、可選藥，這乃是針對(duì)致病原合理應(yīng)用抗菌藥最實(shí)用的途徑（表2，附后）。對(duì)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的監(jiān)測(cè)結(jié)果?？煞从掣鞯爻Ｒ?jiàn)致病菌和耐藥菌的種類及其有效的抗菌藥，定期根據(jù)這些資料修訂經(jīng)驗(yàn)治療的方案，理所當(dāng)然是臨床選用抗菌藥的重要參考，對(duì)沒(méi)有細(xì)菌培養(yǎng)條件的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)更有用藥的參考價(jià)值。3.根據(jù)抗菌藥的特性選擇最佳抗感染方案臨床上對(duì)感染患者特別對(duì)危重感染、難治性感染不能滿足于選用一個(gè)有效的廣譜抗菌藥，而應(yīng)盡可能選擇較為理想的抗感染的方案,即選用針對(duì)致病菌具獨(dú)特抗菌活性、在感染部位的藥物濃度足夠高，對(duì)患者又是安全的品種，才能獲滿意療效。（1）獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。通常從藥物的抗菌譜確定各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)。例如，萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌，包括對(duì)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）和腸球菌具強(qiáng)大的抗菌活性，作用優(yōu)于其他常用品種。國(guó)內(nèi)至今未出現(xiàn)確實(shí)耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌（VRSA），故臨床上治療嚴(yán)重的葡萄球菌或腸球菌感染，包括MRSA、MRCNS所致的各種嚴(yán)重感染，萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素列為首選藥。又如，利奈唑胺（linezolid）對(duì)包括耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌與腸球菌，以及MRSA、表皮葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌在內(nèi)的各種革蘭陽(yáng)性菌均具良好抗菌作用，因此可用于相應(yīng)的陽(yáng)性菌感染。然而，MRSA、MRCNS等感染大多可選用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素足已奏效，多不必用利奈唑胺。這樣，目前利奈唑胺主要用于耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)與對(duì)萬(wàn)古霉素中介金葡菌（VISA）感染,也可用于難以忍受萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素毒性的耐甲氧西林葡萄球菌與腸球菌的嚴(yán)重感染。針對(duì)產(chǎn)ESBEs的革蘭陰性桿菌所致的嚴(yán)重感染應(yīng)選用碳青霉素烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和頭霉素等。必須強(qiáng)調(diào)的是，單純從藥物的抗菌譜有時(shí)并不能發(fā)現(xiàn)各品種獨(dú)特的抗菌特點(diǎn)，而應(yīng)從作用類似的藥物的橫向比較中予以明確。如亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類雖然抗菌譜極廣，對(duì)需氧菌與厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌均具強(qiáng)大抗菌作用，單從抗菌譜而言，該組藥物用于病原菌不明的感染，確實(shí)通常能奏效，但用得太多極容易造成細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。而第三、四代頭孢菌素、氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、頭霉素類、氧頭孢烯類具有類似抗菌譜，?？勺鳛檫x用藥；某些老品種的聯(lián)合用藥方案如哌拉西林加慶大霉素或阿米卡星也能顯示一定的療效。深入分析可見(jiàn)碳青霉烯類的獨(dú)特之處應(yīng)定位于對(duì)細(xì)菌所產(chǎn)的各種鈍化酶包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）非常穩(wěn)定，優(yōu)于現(xiàn)有的其他品種，故主要用于革蘭陰性產(chǎn)酶菌、多重耐藥菌為主的嚴(yán)重感染、混合感染、院內(nèi)感染和免疫缺陷者感染，應(yīng)將這一最重要的特點(diǎn)用于臨床,既能確保療效，又能?chē)?yán)格控制其適應(yīng)證，在臨床上保持持久的有效性，對(duì)抗菌藥物的認(rèn)識(shí)應(yīng)力求達(dá)到這般水準(zhǔn)。（2）在感染部位藥物濃度足夠高且維持一定時(shí)間?？咕幍奈铡⒎植?、代謝、排泄等藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)直接影響藥物在感染部位的濃度高低和決定抗菌殺菌的持續(xù)時(shí)間。大多數(shù)抗菌藥在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達(dá)有效水平，故這些部位的細(xì)菌感染易于控制。但在血供差的組織或有生理屏障的部位，藥物濃度較低，如骨、腦脊液、前列腺、眼內(nèi)等。臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉哪些抗菌藥在感染部位可達(dá)有效水平，在選藥時(shí)必須考慮。例如：克林霉素、林可霉素、磷霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星等在骨組織中濃度較高，超過(guò)常見(jiàn)致病菌的抑菌濃度；因此金葡菌骨髓炎常選用克林霉素、林可霉素治療，綠膿桿菌骨髓炎可選用環(huán)丙沙星。氯霉素、磺胺藥（SD、SMZ、TMP）、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、異煙肼、利褔平、吡嗪酰胺等容易透過(guò)血腦屏障，多數(shù)青霉素類及頭孢菌素類藥物、美羅培南、環(huán)丙沙星、氨曲南、萬(wàn)古霉素類、磷霉素、阿米卡星等也較易透過(guò)血腦屏障；故結(jié)核性腦膜炎宜選用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺;隱球菌腦膜炎宜選用氟胞嘧啶、氟康唑等。氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環(huán)素等藥物在前列腺組織中的濃度較高，臨床上遇前列腺感染可根據(jù)致病菌種類從中選用抗菌作用強(qiáng)的品種。必要時(shí)，可慎重選擇抗菌藥在腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、厚壁膿腔內(nèi)規(guī)范給藥。4．科學(xué)的給藥方案為了確?？咕幍挠行耘c安全性，必須重視科學(xué)的給藥方案，其中包括：①給藥途徑：輕癥感染可口服，能口服的不必注射給藥。重癥感染及全身性感染先予靜脈給藥，病情好轉(zhuǎn)后減量或及時(shí)改為注射或口服即序貫治療、轉(zhuǎn)換治療。有的品種受劑型限制，可改用其他合適品種，如靜滴頭孢他定后病情明顯好轉(zhuǎn)可適當(dāng)減量，或改用頭孢布烯等口服第三代頭孢維持。應(yīng)糾正“凡抗菌藥都靜滴”的錯(cuò)誤觀點(diǎn)，靜脈給藥雖然起效快，但一旦污染或過(guò)敏出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則風(fēng)險(xiǎn)很大，故通常避免靜脈推注抗菌藥。原則上任何抗菌藥均應(yīng)從單獨(dú)的靜脈皮條進(jìn)藥，不允許與其他抗菌藥或其他藥物混合給藥，以免肉眼不能發(fā)現(xiàn)、至今尚未了解的藥物間的理化反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生嚴(yán)重的反應(yīng)。為了減緩細(xì)菌耐藥和避免致敏,應(yīng)嚴(yán)格限制局部用藥.②劑量：重癥感染和藥物不易達(dá)到的部位的感染，其劑量宜大，采用治療劑量高限；而治療單純性下尿路感染可用較小劑量，即治療劑量低限。老人、小兒、肝、腎功能不全者等的藥物劑量必須嚴(yán)格調(diào)整，有條件的還需作血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)行個(gè)體化給藥。③次數(shù)：青霉素類、頭孢菌素類等β-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素、利奈唑胺等“時(shí)間依賴性”抗菌藥，其殺菌效能主要取決于血藥濃度超過(guò)致病菌最低抑菌濃度MIC的時(shí)間（T>MIC），故應(yīng)一日多次給藥；有報(bào)道稱，當(dāng)T>MIC相當(dāng)于給藥間期的40～50％時(shí)，其臨床有效率超過(guò)85％，當(dāng)T>MIC長(zhǎng)達(dá)給藥間期的60～70％時(shí)，其細(xì)菌根治率高。某些頭孢菌素口服緩釋制劑的T>MIC延長(zhǎng)，并減少了給藥次數(shù)，增加了依從性，在臨床中值得擴(kuò)大驗(yàn)證。而氟喹諾酮類、氨基糖苷類、甲硝唑等“濃度依賴性”抗菌藥的殺菌效能主要取決于血藥濃度，故可一日給藥一次，其療效提高，而不良反應(yīng)并未明顯增多，除非嚴(yán)重感染時(shí)也可一日分2次給藥。④療程：療程決取于感染的種類。通常較重的感染在抗菌治療后待癥狀、體征、體溫恢復(fù)正常，還需繼續(xù)用藥3～4天，各種感染用藥具體療程不一。嚴(yán)重感染、深部真菌感染、結(jié)核病的療程更長(zhǎng)。同樣是細(xì)菌性腦膜炎，通常流行性腦膜炎（腦膜炎球菌感染）的療程5～7d；而流感桿菌腦膜炎療程>10d；肺炎球菌腦膜炎需退熱后繼續(xù)用藥10～14d；革蘭陰性菌腦膜炎療程則需>4w；隱球菌腦膜炎療程3月（常同時(shí)鞘內(nèi)注射兩性霉素B）；而結(jié)核性腦膜炎療程一般需1.5～2年。⑤聯(lián)合用藥必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：即病原菌不明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者嚴(yán)重感染；單一抗菌藥不能控制的混合感染，如需氧菌或厭氧菌混合感染;單一抗菌藥不能控制的重癥感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎；病原菌易產(chǎn)生耐藥的長(zhǎng)程治療如結(jié)核病、深部真菌感染；及借助其協(xié)同作用的聯(lián)合用藥以提高療效或減少劑量降低毒副反應(yīng)。應(yīng)糾正“一律聯(lián)合用藥治療感染”的習(xí)慣，盲目聯(lián)合用藥有相互拮抗可能,若奏效難定何藥起主要作用，不知停用何種藥；若出現(xiàn)不良反應(yīng)，難定何藥所致，干擾了下一步治療方案，故應(yīng)堅(jiān)守“單藥能治的不用兩藥，二聯(lián)能控制的不用三聯(lián)”的原則。值得強(qiáng)調(diào)的是，多數(shù)細(xì)菌感染只需用一種有效的抗菌藥，聯(lián)合用藥僅在上述有適應(yīng)證時(shí)才采用，且大多都以二聯(lián)足以控制感染。三聯(lián)、四聯(lián)除結(jié)核病或其它特殊情況外，一般不輕易應(yīng)用。根據(jù)作用機(jī)理，繁殖期殺菌劑如β-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素、磷霉素等與靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多粘菌素等聯(lián)合常可獲協(xié)同作用，原因?yàn)榍耙活愃幬锲茐牧思?xì)菌的細(xì)胞壁，利于后一類聯(lián)合藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位。繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯(lián)合能同時(shí)作用于處于不同生長(zhǎng)時(shí)期的致病菌。而繁殖期殺菌劑與快速抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類聯(lián)合在體外確有發(fā)生拮抗的可能，因后者迅速抑制細(xì)菌生長(zhǎng)使之處于靜止?fàn)顟B(tài)，從而減弱前者的殺菌作用，臨床上必須合用時(shí)，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)，且先投用繁殖期殺菌劑，以減少臨床上出現(xiàn)拮抗的可能?？焖僖志鷦┡c慢效抑菌劑（磺胺、環(huán)絲氨酸等）合用常獲相加，靜止期殺菌劑與快速抑菌劑合用常呈相加或協(xié)同作用。臨床上聯(lián)合用藥可獲良效的方案主要有：①金葡菌嚴(yán)重感染的聯(lián)合用藥，常選用頭孢唑啉或氯唑西林加萬(wàn)古霉素或利福平，利福平加萬(wàn)古霉素。MRSA嚴(yán)重感染的用藥方案中需含萬(wàn)古霉素。②腸球菌嚴(yán)重感染可選氨芐西林、青霉素或萬(wàn)古霉素加鏈霉素或慶大霉素。③草綠色鏈球菌性心內(nèi)膜炎選用青霉素加鏈霉素或慶大霉素。④革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染選用哌拉西林或第二、三、四代頭孢菌素加氨基糖苷類，或選用β-內(nèi)酰胺類與酶抑制劑聯(lián)合。⑤結(jié)核病選用異煙肼、鏈霉素與利福平聯(lián)合，或異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)合。⑥深部真菌嚴(yán)重感染可選用兩性霉素B加氟胞嘧啶等。5．特殊情況下的抗菌藥物應(yīng)用抗菌藥物在特殊生理與病理情況下的體內(nèi)過(guò)程與一般正常生理?xiàng)l件下不同，因此其用藥劑量與給藥方案必須調(diào)整。否則，不僅影響療效，而且會(huì)增加藥物毒性反應(yīng)。（1）腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用某些藥理特點(diǎn)突出的抗菌藥卻具有一定的腎毒性；凡是腎功能減退者易于感染；大多數(shù)的抗菌藥主要經(jīng)腎排泄，這些都顯示腎功能減退者的抗菌藥物如何合理應(yīng)用十分重要。合理用藥的原則：①根據(jù)患者腎功能損害程度、藥物的腎毒性、主要排泄途徑、感染嚴(yán)重程度、藥敏結(jié)果、是否血透或腹透等因素綜合決定抗菌藥的品種與劑量；②盡量避免使用腎毒性藥物，必須使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量；③劑量調(diào)整通常以減量法、延長(zhǎng)間期法和二者結(jié)合三種方式調(diào)整給藥方案。減量法即將每次劑量減少，而用藥間期不變，該法的血藥濃度波動(dòng)幅度較小。延長(zhǎng)間期法每次給藥劑量不變，但間期延長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)大，可能影響療效。減量法或減量與延長(zhǎng)間期結(jié)合較妥當(dāng)；④實(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥是應(yīng)用毒性明顯的藥物的安全有效方法。腎功能不全者宜選用的抗菌藥在衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中已作闡述。藥物選擇也可根據(jù)致病菌的種類，盡量選擇表3（附后）中前二組藥物[9]。第一組藥物大多對(duì)腎臟無(wú)明顯毒性；且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，或在體內(nèi)代謝，或經(jīng)腎與肝臟雙途徑排泄。在患者腎功能輕度損害時(shí)，可仍給常規(guī)劑量；當(dāng)屬中度以上損害時(shí)劑量略減少或延長(zhǎng)間期。第二組藥物大多無(wú)明顯腎毒性或具輕度腎毒性，主要經(jīng)腎排泄。根據(jù)腎功能損害程度適當(dāng)調(diào)整劑量。第三組藥物都具明顯的腎毒性，且主要經(jīng)腎臟排泄，故通常避免選用。當(dāng)適應(yīng)證明確必須選用時(shí)，應(yīng)按腎功能損害程度嚴(yán)格調(diào)整劑量，有條件的可作血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)行個(gè)體化給藥。第四組藥物具不同類型的明顯毒性反應(yīng)，腎功能不全者不予應(yīng)用。①簡(jiǎn)易法：按腎功能試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)腎功能損害程度調(diào)整劑量（表4）。其中內(nèi)生肌酐清除率反映腎功能最具參考價(jià)值，血肌酐其次，血尿素氮影響因素較多。腎功能輕度、中度和重度損害時(shí)，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10，其方法簡(jiǎn)明，適用于門(mén)急診用藥。②根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整用藥方案：可按附表3給藥，該法較準(zhǔn)確。內(nèi)生肌酐清除率測(cè)定較繁瑣，如未獲數(shù)據(jù)，可以公式粗略估算。表4.腎功能損害程度估算腎功能試驗(yàn)正常值腎功能損害輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率（ml/min）90～120>50～9010～50<10血肌酐μmol/L(mg/dl)88～132.6(1～1.5)132．6～176.8(1.5～2.0)176.～442(2.0～5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.2～5.35(9～15)7.14～12.5(20～35)12.～21.4(35～60)>21.4(>60)內(nèi)生肌酐清除率(男)＝（140－年齡）×（標(biāo)準(zhǔn)體重kg）72×血肌酐值mg/dl(女)＝內(nèi)生肌酐清除率(男)×0.85標(biāo)準(zhǔn)體重(男)＝50＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）＝50+2.3×(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54標(biāo)準(zhǔn)體重(女)=45.5＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）=45.5+2.3(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54③其它：可按藥物說(shuō)明書(shū)上介紹的各種圖、表、公式調(diào)整用藥劑量與給藥間期。④個(gè)體化給藥：應(yīng)用氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、兩性霉素B等藥物時(shí)，有條件的應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，使峰濃度與谷濃度控制在有效而安全的范圍：慶大霉素、妥布霉素和奈替米星分別為5～8mg/L和0.5～1.5mg/L；阿米卡星和卡那霉素分別為20～25mg/L和1～4mg/L；鏈霉素分別為20mg/L和<5mg/L；萬(wàn)古霉素分別為30～40mg/L和5～10mg/L；氯霉素（新生兒）分別為20mg/L和10mg/L。兩性霉素B的峰濃度不宜超過(guò)2mg/L。腎功能不全者應(yīng)用磺胺甲噁唑、TMP或氟胞嘧啶時(shí)，也應(yīng)盡量進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，其峰濃度分別不得超過(guò)115mg/L、3mg/L和80mg/L。（2）肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用目前臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝功能檢驗(yàn)結(jié)果并不能確切反映肝臟對(duì)藥物代謝和排泄的能力，因此對(duì)肝功能減退者應(yīng)用抗菌藥尚無(wú)較精確的劑量調(diào)整方法?？偟膩?lái)說(shuō)，肝功能減退者應(yīng)避免使用具肝毒性、或主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、在肝內(nèi)代謝比例高、血藥濃度顯著增高的抗菌藥。肝損者避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥等。林可霉素、培氟沙星、異煙肼等可減量慎用。能以正常劑量用于肝功能減退者的藥物有主要經(jīng)腎排泄或在肝內(nèi)代謝比例低的品種，如青霉素與個(gè)別頭孢菌素類（頭孢唑啉、頭孢他定）、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類、多粘菌素，某些氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等）與磷霉素等。嚴(yán)重肝病患者使用經(jīng)肝膽排泄比例較高的頭孢菌素（頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟）、廣譜青霉素類、紅霉素、克林霉素、甲硝唑和對(duì)肝臟有一定影響的氟胞嘧啶、伊曲康唑其劑量應(yīng)減少慎用。肝、腎功能同時(shí)減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時(shí)也應(yīng)予減量。（3）抗菌藥物在老年人中的應(yīng)用老年人抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①腎功能生理性減退。一般35歲以后每增1歲其內(nèi)生肌酐清除率約下降1ml/min，藥物的清除半減期延長(zhǎng)，血藥濃度比正常人高，故用藥劑量需按腎功能減退程度調(diào)整。老年人的血肌酐值不能正確反映其腎功能狀態(tài)，特別是超過(guò)442μmol/L(5mg/dl)時(shí)更突出。②老年人的肝臟對(duì)抗菌藥的代謝、滅活和清除功能降低。③體液量減少，脂肪組織中的藥物濃度高；血清白蛋白減少，游離藥物濃度較高?？傊?，老年人的血藥濃度偏高，易造成藥物過(guò)量，易發(fā)生毒性反應(yīng)。老年人細(xì)菌感染特點(diǎn)：①免疫功能降低，胃、膽汁和尿中常有細(xì)菌生長(zhǎng)，易發(fā)生感染，常見(jiàn)感染通常依次為慢性支氣管炎、肺炎、尿路感染、皮膚軟組織感染、膽道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等。②常見(jiàn)致病菌為革蘭陰性桿菌，其次為金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬和真菌等。③常有心血管、呼吸道疾患、前列腺肥大、糖尿病等疾病基礎(chǔ)?？咕委熢瓌t：①宜選用殺菌劑，但盡量避免毒性明顯的藥物。常用青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類。②劑量宜低，一般為成人劑量的2/3～3/4。可按腎功能減退程度調(diào)整。青霉素劑量不宜過(guò)大，且需分次給藥，以防“青霉素腦病”。③有條件的應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)個(gè)體化給藥，特別是必須選用毒性明顯的品種如萬(wàn)古霉素類、氨基糖苷類時(shí)。④不良反應(yīng)多見(jiàn)，且易于疏忽，需嚴(yán)密觀察主動(dòng)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。⑤重視綜合治療，糾正水、電解質(zhì)紊亂，密切注視心、肝、腎功能變化。（4）抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用新生兒抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①體內(nèi)酶系統(tǒng)不成熟，影響藥物代謝滅活。②腎功能發(fā)育不全，經(jīng)腎排泄的藥物清除減緩。③血漿白蛋白與藥物結(jié)合能力低，游離藥物濃度高。④胞外液容量大，藥物清除相對(duì)緩慢，清除半減期延長(zhǎng)。這些因素大多使血藥濃度增高，毒性反應(yīng)增多?？咕委熢瓌t:①通常宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。②劑量應(yīng)按體重計(jì)算。新生兒的藥動(dòng)學(xué)過(guò)程隨日齡而變化，故應(yīng)按日齡調(diào)整劑量與用藥方案。③避免使用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素、萬(wàn)古霉素、呋喃類、四環(huán)素類、磺胺藥等。必須應(yīng)用氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素類抗菌藥時(shí)，應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)。氟喹諾酮類通常不選用。④避免肌注給藥，以免藥物刺激致疤痕形成影響步行。在兒童中規(guī)范應(yīng)用抗菌藥比成人確有更多的難處，主要表現(xiàn)在：①作為發(fā)熱性的疾病，兒科感染其鑒別診斷的范圍雖然比成人小得多，但從病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查各方面獲得陽(yáng)性結(jié)果從而作出診斷的難度較大。②規(guī)范收集臨床標(biāo)本、明確病原的難度大，即使作痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)都有相當(dāng)難度。③國(guó)內(nèi)缺少小兒致病菌耐藥長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的資料以指導(dǎo)合理選藥。④某些抗菌藥在兒童中應(yīng)用的資料不全，常不能明確可否使用或明確具體用藥方案，不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)也較成人困難。⑤病家對(duì)規(guī)范用藥不能完全接受，增加了醫(yī)務(wù)人員的壓力。面對(duì)現(xiàn)況，更需要在規(guī)范用藥上下功夫。國(guó)內(nèi)大系列關(guān)于兒童常見(jiàn)致病菌的種類及其藥敏的報(bào)道很少，更缺乏相應(yīng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)定期發(fā)布的信息，因此難以全面系統(tǒng)的歸納?？傮w上，從城市兒科醫(yī)院收集的標(biāo)本測(cè)定結(jié)果看，常見(jiàn)致病菌及其藥敏狀況與成人有許多相似之處，少數(shù)致病菌存在特異。革蘭陰性菌的比例約60％。革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌超過(guò)三分之二，其中一半以上為大腸桿菌，常是呼吸道分泌物、尿培養(yǎng)等最多見(jiàn)的細(xì)菌。三分之二的大腸桿菌對(duì)氨芐西林呈耐藥，對(duì)一代、二代和某些三代頭孢（噻肟）的耐藥率可超過(guò)40%。與成人相似，對(duì)β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類和阿米卡星非常敏感，但對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率很低，這與兒童中忌用氟喹諾酮類抗菌藥有關(guān)。至于克雷伯菌屬、變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌等對(duì)上述抗菌藥的敏感率一般比成人為高。近十余年腹瀉患兒大便培養(yǎng)以志賀菌屬最多見(jiàn)，以往鼠傷寒桿菌比例增多的狀態(tài)已改變，志賀菌屬對(duì)氨芐西林、一代頭孢、慶大霉素、磺胺等耐藥明顯，對(duì)部分三代頭孢、氨曲菌等的耐藥率也見(jiàn)增長(zhǎng)（12.5～50%）,對(duì)頭孢他定、阿米卡星等仍很敏感。腸桿菌科細(xì)菌所以耐藥，產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中以克雷伯菌屬、大腸桿菌屬產(chǎn)酶率為突出，產(chǎn)酶率可達(dá)40％以上，對(duì)酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類等呈高度敏感，對(duì)頭孢高度耐藥。嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌的培養(yǎng)條件特殊，規(guī)范獲取標(biāo)本要求嚴(yán)，因此，這些細(xì)菌所占的比例僅約十分之一，要比實(shí)際比例為低。流感桿菌對(duì)復(fù)方磺胺的耐藥率高，其產(chǎn)酶率已近30%,對(duì)氨芐西林的耐藥率也近30%。對(duì)二代頭孢敏感率見(jiàn)下降，有10～20％對(duì)頭孢克羅耐藥。對(duì)氯霉素敏感，對(duì)三代頭孢、阿奇霉素、碳青霉烯類極為敏感。絕大多數(shù)卡他莫拉菌產(chǎn)酶，對(duì)二代、三代頭孢、阿莫西林/克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ-TMP等敏感。成人中極為常見(jiàn)的銅綠假單胞菌在兒童中致病明顯為少。在闌尾炎膿液標(biāo)本中?？煞蛛x到，但對(duì)頭孢他定、四代頭孢、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素等極敏感。不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等其他非發(fā)酵菌在兒科尚未成為重要致病菌。革蘭陽(yáng)性菌的比例稍比成人高（約40%）。分離到的葡萄球菌中以凝固酶（－）葡萄球菌為多，這與成人中以金葡菌為多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）葡萄球菌（MRCNS）為高（約70％），耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（約15％）明顯低于成人（60～80%）。MRSA和MRCNS對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、全部敏感，對(duì)利福平、磷霉素耐藥率低。大多MRSA對(duì)SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多對(duì)SMZ－TMP耐藥。大多數(shù)甲氧西林敏感的葡萄球菌對(duì)耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷類、新大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。腸球菌屬多來(lái)自尿路，以糞腸球菌為多。對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧全敏感，對(duì)氨芐西林、呋喃妥因也較敏感，對(duì)慶大霉素的耐藥率見(jiàn)增長(zhǎng)。屎腸球菌較耐藥。肺炎球菌中值得重視的是耐青霉素（PRSP）和不敏感菌株（PISP）。雖然PRSP目前僅≥10％，但PISP的比例高，不少城市已超過(guò)50～60%。PSSP對(duì)青霉素、頭孢等均敏感，但對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類耐藥率已增高。PISP、PRSP對(duì)三代、四代頭孢、萬(wàn)古霉素、碳青霉烯類、利福平非常敏感，已出現(xiàn)耐三代頭孢的菌株。其他鏈球菌屬絕大多數(shù)為A組β溶血性鏈球菌，對(duì)青霉素、頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)合劑、林可霉素類很敏感，但常對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。（5）抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用妊娠期抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①血漿容量大，藥物分布容積增加，血藥濃度較妊娠前為低，故劑量應(yīng)采用常規(guī)量上限。②孕婦對(duì)某些藥物的毒性作用較敏感，如四環(huán)素和紅霉素酯化物易致肝毒性。③氯霉素、四環(huán)素類、磺胺藥、TMP、呋喃類、氟喹諾酮類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、異煙肼等易透過(guò)胎盤(pán)，對(duì)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)?？咕委熢瓌t：孕婦任何感染需用抗菌藥時(shí)必須考慮對(duì)母體和胎兒的影響，我國(guó)參照美國(guó)FDA對(duì)抗菌藥在孕期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類規(guī)定來(lái)選藥。即①B類藥：動(dòng)物研究無(wú)危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但對(duì)人類研究未見(jiàn)危險(xiǎn)性，孕婦有明確指征時(shí)慎用。包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉素/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利褔布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等。②C類藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示毒性、人類研究資料不充分，其應(yīng)用對(duì)孕婦益大于危險(xiǎn)性，故孕婦在確有用藥指癥時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用。包括亞胺培南、氯霉素、克拉霉素、萬(wàn)古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺-TMP、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異菸肼、吡嗪酰胺類等。③D類藥：已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性、孕婦避免應(yīng)用，但確有應(yīng)用指征、且益大于可能風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用，藥物包括氨基糖苷類、四環(huán)素類。④X類藥：對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益，孕婦禁用，藥物包括奎寧、乙硫異煙胺、利巴韋林。綜上所述，孕婦最適選用B類藥，忌用X類，避免用D類。確需用氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、氯霉素、磺胺、氟胞嘧啶時(shí)，必須作血藥濃度監(jiān)測(cè)以調(diào)整給藥方案。（6）抗菌藥物在哺乳婦女中的應(yīng)用在乳汁中藥物濃度高、且對(duì)乳兒有影響的品種有磺胺藥、TMP、四環(huán)素類、氨基糖苷類等，故乳婦應(yīng)用時(shí)應(yīng)暫停哺乳。青霉素類與頭孢菌素類在乳汁中的濃度低，口服吸收率不高，對(duì)乳兒安全，以往曾推薦哺乳婦使用，且可繼續(xù)授乳。但現(xiàn)今考慮到少量藥物仍對(duì)乳兒帶來(lái)潛在影響，出現(xiàn)不良反應(yīng)，故哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳。（7）免疫缺陷患者的感染獲得性免疫缺陷多由創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤、藥物、脾切除及某些病原體感染所致，糖尿病、肝、腎功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下。免疫缺陷患者感染發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)不典型，真菌、分枝桿菌等病原多、多重耐藥菌感染多、混合感染機(jī)會(huì)多，且由于病原體的殺滅主要借助于外來(lái)抗感染藥物，而抗感染治療的療效遠(yuǎn)不如免疫功能正常者，故感染常難控制。免疫缺陷患者感染常見(jiàn)病原體中，細(xì)胞免疫缺陷者感染以李斯德菌、各種胞內(nèi)感染（如軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌與其它分支桿菌、病毒、弓形體等）、真菌、耶氏肺孢子菌等多見(jiàn)；中性粒細(xì)胞減少者感染以條件致病菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、葡萄球菌）、具莢膜的細(xì)菌（肺炎球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌）及真菌為主；體液免疫缺陷者感染以具莢膜的細(xì)菌和病毒為主；而腫瘤及使用導(dǎo)管、異物者發(fā)生的感染以局部寄殖菌與革蘭陽(yáng)性菌為主。總的規(guī)律為革蘭陰性桿菌為多，但革蘭陽(yáng)性菌、分支桿菌、真菌、多重耐藥菌見(jiàn)增多趨勢(shì)。免疫缺陷患者感染用藥前更應(yīng)盡力作相應(yīng)病原檢查，并及早進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療。初始經(jīng)驗(yàn)療法常要求盡量覆蓋可能的致病菌，采取強(qiáng)有力的抗菌方案，力求奏效后再參照病原培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整用藥方案，即“降階梯策略”。如常見(jiàn)的中性粒細(xì)胞低下（<500×109/L）患者肺部感染，可予氨基糖苷類（如阿米卡星、慶大霉素）+哌拉西林或頭孢他定或頭孢哌酮，或單用三、四代頭孢菌素或單用碳青霉烯類藥物；青霉素過(guò)敏者改氨曲南+萬(wàn)古霉素；如有彌漫性肺浸潤(rùn)加用SMZ－TMP；有多發(fā)性肺實(shí)變者加用紅霉素或新大環(huán)內(nèi)酯類藥物；導(dǎo)管感染加用萬(wàn)古霉素；有明顯腹部感染體征者加用甲硝唑；疑有真菌感染或經(jīng)正規(guī)廣譜抗菌藥治療無(wú)效者，可予氟康唑抗真菌治療，疑有曲霉菌感染時(shí)可選用兩性霉素B或伊曲康唑或伏立康唑治療。明確病原微生物后可進(jìn)一步選擇作用更強(qiáng)的抗菌藥。且應(yīng)盡量選用強(qiáng)殺菌劑，相應(yīng)增加給藥劑量，采用靜脈給藥，療程要足夠長(zhǎng)，較重感染應(yīng)聯(lián)合用藥，如果患者使用了免疫抑制劑，更應(yīng)注意合理調(diào)整給藥方案。使用激素的患者，感染癥狀易被掩蓋，需予注意。對(duì)于免疫缺陷患者需提高免疫能力，同時(shí)給予相應(yīng)的免疫療法提高患者的免疫功能（表5）至關(guān)重要。表5.免疫缺陷患者的免疫治療免疫缺陷情況提高免疫功能方法嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏粒細(xì)胞集落刺激因子免疫球蛋白缺乏大劑量丙種球蛋白胸腺發(fā)育不全胸腺肽、胸腺移植嚴(yán)重或先天性免疫缺陷骨髓移植糖尿病嚴(yán)格控制血糖惡性腫瘤轉(zhuǎn)移因子、干擾素、香菇多糖、左旋咪唑等全身營(yíng)養(yǎng)狀況差、低蛋白血癥加強(qiáng)支持、輸注白蛋白二．難治性感染的處理對(duì)于各種病原引起的感染，只要病原明確，感染不是極嚴(yán)重，或是病員仍具一定的免疫能力，全身狀態(tài)尚可，抗菌、抗感染治療通常能獲得相應(yīng)療效。但是，在臨床上仍會(huì)遇到一些感染難以抗菌藥、抗微生物藥物治療控制，達(dá)不到預(yù)期的療效。常見(jiàn)原因有:(1)致病原未明確,用藥缺乏針對(duì)性，還得積極尋找致病原?；蚴侵虏≡退?，常規(guī)抗菌治療難以奏效，必須選用對(duì)產(chǎn)酶菌、耐藥菌有效的藥物，或加大劑量，或聯(lián)合用藥。(2)抗感染用藥方案不恰當(dāng),最常見(jiàn)的就是選用藥物難以達(dá)到感染部位;藥物的劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)及療程不恰當(dāng)；不恰當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥。(3)患者自身因素，如:嚴(yán)重肝、腎功能不全、自身免疫功能缺陷、治療不配合,不遵循醫(yī)囑等。因此,當(dāng)臨床遇到難治性感染時(shí),要分析病原體是否明確，抗感染用藥方案是否恰當(dāng)。如果患者自身存在特殊情況,抗感染治療是否已作相應(yīng)調(diào)整。也就是從病原、藥物和患者三個(gè)基本環(huán)節(jié)尋找感染難治的原因,以對(duì)癥下藥。此外，還可采取以下措施：1.診斷性用藥致病原確實(shí)難以確定而病情又危重時(shí)，可根據(jù)致病菌種類的可能性大小，慎重決定先后應(yīng)用經(jīng)典有效的抗菌藥，足量3～4天，判斷其療效，以此縮小致病原可能的范圍。如以碳青霉烯類，第三、四頭孢菌素，或聯(lián)合氨基糖苷類針對(duì)革蘭陰性菌;以萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素等針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌。偶爾采用抗結(jié)核、抗深部真菌的治療試驗(yàn)，但均需慎重決定，且同時(shí)密切觀察病情變化。常見(jiàn)有厭氧菌參與的混合感染多發(fā)生于呼吸系統(tǒng)、腹腔、女性生殖系統(tǒng)。多數(shù)醫(yī)院尚未開(kāi)展厭氧菌常規(guī)培養(yǎng)項(xiàng)目,因此,當(dāng)正規(guī)使用主要針對(duì)需氧菌的抗菌治療未能控制感染，臨床上遇到以下情況，常提示為厭氧菌感染或有厭氧菌參與的混合感染：有吸入性肺炎史；口腔、腹腔、盆腔等部位的感染；有組織壞死基礎(chǔ)的感染；常規(guī)血培養(yǎng)陰性的感染性心內(nèi)膜炎；組織內(nèi)有氣體產(chǎn)生或有惡臭的感染；常規(guī)培養(yǎng)膿液為無(wú)菌，涂片染色卻見(jiàn)大量形態(tài)一致的細(xì)菌；伴有黃疸的敗血癥；膿毒性血栓性靜脈炎并引起多發(fā)性遷徙性膿腫等。對(duì)于有厭氧菌參與的混合感染應(yīng)注重敞開(kāi)創(chuàng)面，切除壞死組織等外科處理。治療時(shí)必須使用兼顧需氧、厭氧菌的抗菌治療方案。如：林可霉素或甲硝唑聯(lián)合氨基糖苷類或二、三代頭孢菌素，對(duì)于嚴(yán)重的混合感染，必要時(shí)也可選用頭孢西丁，拉氧頭孢、亞胺培南或氨芐西林-舒巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑。2．必要時(shí)的手術(shù)處理有時(shí)感染控制與治愈并非單靠抗菌藥物可以解決，致病菌明確，抗菌藥物選擇及其用藥方案正確也未達(dá)到理想療效，應(yīng)考慮是否存在局部病灶必須以手術(shù)處理。如：肺膿腫、膿胸、膈下膿腫、扁桃體膿腫、肝膿腫（單個(gè)、巨大）的膿液引流；如伴厭氧菌感染還需切除壞死組織，予雙氧水反復(fù)沖洗破壞厭氧環(huán)境；切除心內(nèi)膜炎贅生物；內(nèi)引流解決腦膜炎腦膜粘連顱內(nèi)壓增高；切除抗菌藥物難以清除而反復(fù)發(fā)作的慢性感染灶（扁桃體、闌尾、膽囊等）；取出已發(fā)生難治感染的人工關(guān)節(jié)、支架、起博器等。如不采取這些手術(shù)措施，再?gòu)?qiáng)大的抗菌治療方案也難獲得滿意療效。3.考慮特殊感染及注重發(fā)熱的鑒別結(jié)核病、布魯菌病等特殊感染易于漏診，常成難治性感染，可疑者需作相應(yīng)檢查。因療程長(zhǎng)，一般不作治療試驗(yàn)。對(duì)于難治性感染，務(wù)必勿忘發(fā)熱鑒別，應(yīng)盡力尋求排除非感染性疾病的依據(jù)，特別要排除腫瘤性疾病和結(jié)締組織性疾病。4.必要時(shí)停用所有抗菌藥診斷不明的難治性感染在應(yīng)用多種抗感染方案未能奏效、而患者全身狀況尚可時(shí)，可慎重考慮停用抗菌藥數(shù)天，目的在于：觀察熱型變化；抓緊完成相關(guān)病原學(xué)檢查，如血培養(yǎng)等；進(jìn)行其他明確診斷的檢查;排除藥物熱；有利于非感染疾病的鑒別等。其間，可以物理降溫，藥物退熱及對(duì)癥治療，支持治療維持。三.抗菌藥主要品種的臨床定位根據(jù)國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的資料,目前臨床上引起各種細(xì)菌感染的致病菌中,革蘭陰性菌約占60%以上。其中以大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌占50%以上;銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌、產(chǎn)堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等的非發(fā)酵菌占25～40%。革蘭陽(yáng)性菌約占四分之一至三分之一，且以耐藥葡萄球菌為主，所占比例近年來(lái)有回升趨勢(shì)。城市綜合性教學(xué)醫(yī)院中產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌可高達(dá)80%～90%，而耐甲氧西林的菌株也見(jiàn)明顯增多，有的監(jiān)護(hù)病房中占40%～90%。此外，尚有一定比例的真菌、厭氧菌等。各種細(xì)菌中，耐藥菌、產(chǎn)酶菌的比例均見(jiàn)增高，腸桿菌科中出現(xiàn)了產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、枸椽酸桿菌等，有的已占50～70％,碳青霉烯類、β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑與頭霉素對(duì)其具良好抗菌作用。此外，還出現(xiàn)了耐萬(wàn)古霉素腸球菌和耐青霉素肺炎球菌，近年還見(jiàn)對(duì)常用抗菌藥均耐藥的（泛耐藥）銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、弗氏檸檬酸桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，可占0.5～5%，僅對(duì)多粘菌素呈敏感。應(yīng)用于臨床的抗菌藥均針對(duì)臨床病原菌的現(xiàn)狀而開(kāi)發(fā)的。居多的品種有β-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類和其它β-內(nèi)酰胺類）、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和抗深部真菌藥等。必須強(qiáng)調(diào)每一個(gè)品種都具有一定的抗菌及藥理特點(diǎn)，然而，掌握同一組藥物的共同特點(diǎn)和每一品種最為突出的特點(diǎn)是至關(guān)重要的，特別是后者。發(fā)揮任一品種的次要特點(diǎn)，臨床上也可能顯示一定的療效，但還有比其療效更優(yōu)的品種，因此通常不宜運(yùn)用品種的次要特點(diǎn)。例如氟喹諾酮類、氨基糖苷類對(duì)革蘭陽(yáng)性菌有抗菌作用，但作用有限，這些品種通常多不主要用于單純的革蘭陽(yáng)性菌感染。臨床醫(yī)師應(yīng)從比較中確定每一抗菌藥最突出的、其他品種不可比擬的特點(diǎn)，一旦感染者需要選用該特點(diǎn)的品種時(shí)，則療效多呈滿意，避免走彎路，從而贏得了寶貴的治療和搶救時(shí)機(jī)。以下的闡述力求對(duì)各品種作臨床定位，供臨床參考。1．青霉素類1．1青霉素與青霉素Ⅴ其抗菌譜窄。雖然對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性球菌、嗜血桿菌屬等少數(shù)陰性桿菌及螺旋體均有良好作用，但主要用于不產(chǎn)酶的革蘭陽(yáng)性菌包括葡萄球菌、鏈球菌屬、芽孢桿菌等所致感染。根據(jù)血藥濃度的高低，不同制劑的適應(yīng)證略有不同。青霉素鈉或鉀鹽的血藥濃度高，可用于較重的感染，如肺炎、心內(nèi)膜炎、白喉、破傷風(fēng)、鉤體病等。普魯卡因青霉素血藥濃度低，用于輕、中度感染。芐星青霉素的血藥濃度極低，主要用于預(yù)防感染：預(yù)防引起風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)的溶血性鏈球菌咽喉部感染以及預(yù)防心臟瓣膜病或瓣膜手術(shù)者因某些操作所致的感染性心內(nèi)膜炎。青霉素Ⅴ屬苯氧青霉素，耐胃酸可口服，其抗菌作用稍次于青霉素，血峰濃度3～5mg/L(服0.5g)，用于敏感菌所致的輕度感染，如咽喉炎、中耳炎、支氣管炎、丹毒等。1．2耐酶青霉素抗菌譜窄。對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，主要用于產(chǎn)酶葡萄球菌所致的各種感染。本組青霉素雖對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、表皮葡萄球菌等青霉素敏感菌株也具一定的抗菌作用，但次于青霉素，故一般不用于這些細(xì)菌所致感染。因藥物難以透過(guò)血腦屏障，均不單獨(dú)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。主要品種中抗菌作用強(qiáng)、血藥濃度高的為氟氯西林和雙氯西林，其次為氯唑西林。氟氯西林的注射劑用于較重感染，而輕癥感染可選口服制劑雙氯西林,其生物利用度高。相比之下苯唑西林的抗菌作用稍弱，血藥濃度較低，故較重的感染需加大劑量至每日6～12g/日。1．3氨基青霉素抗菌譜廣。對(duì)不產(chǎn)酶的葡萄球菌、鏈球菌的抗菌作用次于青霉素，對(duì)腸球菌有一定的作用，且對(duì)流感嗜血桿菌、大腸桿菌、沙門(mén)菌屬、奇異變形桿菌、志賀菌屬等革蘭陰性桿菌具相當(dāng)?shù)目咕钚?。在膽汁中濃度高，易透過(guò)血腦屏障，在腦脊液中可達(dá)有效水平。雖然某些地區(qū)已有一定比例的大腸桿菌、流感嗜血桿菌、沙門(mén)菌、志賀菌、葡萄球菌、腸球菌對(duì)本組藥物耐藥，但對(duì)部分患者仍可用于上述革蘭陰性桿菌、腸球菌所致各種感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。主要品種有氨芐西林和阿莫西林，其抗菌譜與抗菌活性相似。阿莫西林對(duì)腸球菌與沙門(mén)菌屬的作用較強(qiáng)，而氨芐西林對(duì)流感桿菌稍強(qiáng)。然而，阿莫西林的殺菌作用更強(qiáng)更快；皮疹發(fā)生率明顯低于氨芐西林；同劑量口服后，阿莫西林的血藥濃度較高，生物利用度高。因此口服給藥，以阿莫西林為優(yōu)。1．4廣譜青霉素抗菌譜廣。除了對(duì)氨基青霉素敏感的細(xì)菌外，本組對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的多種革蘭陰性桿菌均具一定的抗菌作用。雖然對(duì)脆弱類桿菌等厭氧菌也有作用，但不單獨(dú)用于厭氧菌感染，以免應(yīng)用過(guò)濫而促使細(xì)菌耐藥。因此，廣譜青霉素主要用于各種革蘭陰性桿菌所致的感染。國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的品種中,替卡西林比羧芐西林的作用強(qiáng)2～3倍。脲基青霉素的抗菌作用優(yōu)于羧芐西林，其中哌拉西林與呋芐西林對(duì)革蘭陰性桿菌的活性與阿洛西林、美洛西林相似或稍強(qiáng)，在膽汁中濃度均較高。美洛西林與哌拉西林又可作為革蘭陰性桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染選用藥物。2．頭孢菌素類頭孢菌素具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點(diǎn)，亦屬繁殖期殺菌劑，可用于嚴(yán)重感染和免疫缺陷者感染，與靜止期殺菌劑（氨基糖苷類）聯(lián)合常獲協(xié)同作用；組織分布好，部分品種可透過(guò)血腦屏障，適用于各系統(tǒng)器官感染，毒性低，一般能安全用于小兒、老人和孕婦。大多數(shù)頭孢菌素對(duì)青霉素酶、β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，且耐酸，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，過(guò)敏性休克較少；其抗菌譜對(duì)常見(jiàn)致病菌的覆蓋率高，因此實(shí)用價(jià)值更大?，F(xiàn)今產(chǎn)ESBLs的革蘭陰性菌增多，故應(yīng)適當(dāng)控制頭孢菌素特別是三代頭孢的應(yīng)用。頭孢菌素抗菌譜雖廣，但對(duì)腸球菌和脆弱類桿菌的作用甚微。各代頭孢菌素抗菌譜的側(cè)重點(diǎn)不同，較重的革蘭陽(yáng)性菌感染宜選第一代頭孢，而較重的革蘭陰性菌感染宜選第三、四代頭孢。然而耐青霉素或呈中界的肺炎球菌對(duì)第三代頭孢非常敏感,因此常用于相應(yīng)感染。第一代頭孢中較突出的品種為頭孢唑啉，可用于感染較重的病例。頭孢拉定的抗菌作用稍弱，單藥主要用于肺炎或皮膚軟組織、泌尿道、消化道等感染，因其毒性低，不含鈉，更適用于老年人、新生兒、浮腫、心功能不全、高血壓等患者，其不同制劑可供口服，肌注或靜脈給藥，便于序貫治療。頭孢氨芐的抗菌作用與頭孢拉定相似，口服均用于上呼吸道、下尿路、腸道感染及輕度皮膚軟組織感染。頭孢噻吩對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)，余無(wú)更突出的藥理特點(diǎn)。頭孢噻啶透過(guò)腦脊液的濃度較高，但其腎毒性明顯已不應(yīng)用。頭孢噻吩與頭孢唑啉在與腎毒性抗菌藥或速尿聯(lián)合用藥時(shí)，也會(huì)呈現(xiàn)腎毒性，應(yīng)予注意。國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的頭孢硫脒對(duì)腸球菌具獨(dú)特的抗菌作用，已有臨床應(yīng)用的報(bào)道。第二代頭孢菌素的抗菌譜比頭孢唑啉等第一代頭孢為廣。對(duì)耐青霉素葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌的作用稍次于第一代，但對(duì)革蘭陰性菌所產(chǎn)的β－內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，且對(duì)其抗菌作用更強(qiáng)，不僅對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、流感桿菌、沙門(mén)菌屬和志賀菌屬的作用優(yōu)于第一代，且對(duì)部分產(chǎn)氣桿菌、肺炎克雷伯菌、枸櫞酸桿菌也有一定抗菌活性。頭孢呋辛是二代頭孢中較好的品種，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用良好；對(duì)細(xì)菌產(chǎn)的β-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定；幾無(wú)腎毒性；能順利透過(guò)血腦屏障；既有注射又有口服制劑。頭孢孟多對(duì)革蘭陽(yáng)性的作用與頭孢噻吩相似，對(duì)陰性菌的作用稍次于頭孢呋辛。其分子結(jié)構(gòu)中含四氮唑，會(huì)抑制腸道細(xì)菌合成維生素K，使凝血酶原、凝血酶減少，大劑量長(zhǎng)療程使用時(shí)會(huì)引起凝血功能下降。頭孢替安的抗菌譜與頭孢呋辛相似，但難以透過(guò)血腦屏障，無(wú)更突出的藥理特點(diǎn)。第三代頭孢菌素的主要特點(diǎn)是對(duì)各種革蘭陰性桿菌如腸桿菌科細(xì)菌的作用突出，毒性低，對(duì)一般的β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，過(guò)多應(yīng)用可誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，應(yīng)予注意。頭孢噻肟（對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌的作用較優(yōu)，但對(duì)綠膿桿菌的作用較差，在體內(nèi)代謝使抗菌作用減弱，故嚴(yán)重感染時(shí)用藥劑量需高。頭孢他啶是頭孢菌素中對(duì)綠膿桿菌、沙雷菌屬等作用最優(yōu)的品種，對(duì)部分不動(dòng)桿菌屬等其他非發(fā)酵革蘭陰性桿菌也有一定作用；對(duì)某些免疫功能不全者感染具良好療效。頭孢曲松的抗菌作用介于上述兩品種之間；透過(guò)血腦屏障的藥物濃度居頭孢菌素首位；其消除半減期長(zhǎng)達(dá)8h，故每日只需給藥1～2次；40%的藥物自膽汁排泄，更適用于肝膽系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)菌感染，肝或腎功能不全者使用也較為安全，藥物劑量的調(diào)整不很?chē)?yán)格；不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為對(duì)腸道正常菌群有一定影響。頭孢哌酮對(duì)綠膿桿菌、沙雷菌屬的作用僅次于頭孢他啶，對(duì)其它革蘭陰性菌的作用不如其它第三代品種；對(duì)β－內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；約70%的藥物自膽汁排泄，故適用于肝膽系統(tǒng)感染及腎功能不全者感染。該藥難以透入腦脊液；易引起腸道菌群紊亂，且有四氮唑基團(tuán)具明確的凝血功能障礙，在大劑量長(zhǎng)時(shí)間使用時(shí)易引起各種出血反應(yīng),應(yīng)測(cè)定凝血酶原時(shí)間。此外少數(shù)病人出現(xiàn)戒酒硫樣反應(yīng)。上述品種是國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用較成熟的品種。頭孢唑肟與頭孢噻肟相似，但在體內(nèi)不代謝，半減期稍長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少。頭孢匹胺的分子結(jié)構(gòu)與藥理特點(diǎn)與頭孢哌酮相類似，對(duì)綠膿桿菌的作用更優(yōu)，但對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的作用稍差。頭孢地嗪與頭孢噻肟相似，而綠膿桿菌、腸桿菌屬、陰溝桿菌、枸櫞酸桿菌、不動(dòng)桿菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌等對(duì)其耐藥。該品種具有免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用為最大特點(diǎn)，體內(nèi)、體外均證實(shí)該品種可刺激吞噬細(xì)胞殺菌功能，促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化作用和CD4+細(xì)胞數(shù)增高，然而現(xiàn)有的臨床資料尚未充分證實(shí)該品種對(duì)免疫缺陷者感染的療效優(yōu)于其它第三代品種。第四代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用優(yōu)于第三代頭孢，與第二代頭孢相似；對(duì)革蘭陰性菌的作用優(yōu)于第三代頭孢；主要特點(diǎn)為對(duì)廣譜β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與酶的親和力更低；對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的穿透力更強(qiáng)。主要品種有頭孢吡肟頭孢匹羅、頭孢噻利等，主要用于各種嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染，包括部分耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌所致感染。是否適用于部分產(chǎn)ESBLs菌株所致感染尚有爭(zhēng)議，通常不推薦。第一代頭孢口服品種頭孢氨芐、頭孢拉定與頭孢羥氨芐的抗菌作用相似，均用于敏感菌所致的上呼吸道、下尿路和腸道等輕癥感染。但血藥濃度、血清半衰期等略有不同，頭孢羥氨芐的血藥濃度稍高，血清半衰期稍長(zhǎng)，每日給藥2次即可，藥物依從性更好，更適用于兒童。頭孢克羅為口服第二代頭孢，對(duì)革蘭陰性菌作用優(yōu)于第一代頭孢；口服吸收好，血藥濃度高，進(jìn)食對(duì)藥物吸收影響小；膠囊、咀嚼片、混懸劑多種劑型在國(guó)內(nèi)臨床已推廣應(yīng)用。頭孢呋辛酯供口服，與靜脈注射用藥可組成序貫給藥方案；可是其空腹給藥的生物利用度僅為33%，進(jìn)餐后可提高至50%；藥片咬碎后效價(jià)下降，只可吞服,故幼兒不宜選用。頭孢丙烯的口服吸收率也較高，總體與頭孢克羅相似?？诜谌^孢菌素有頭孢克肟、頭孢布烯、頭孢地尼，頭孢泊肟、頭孢他美酯、頭孢特侖酯、頭孢泊肟酯、頭孢妥侖酯等。這些品種雖屬第三代頭孢，對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對(duì)腸桿菌科細(xì)菌的抗菌作用強(qiáng)，但腸球菌屬、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬等均對(duì)其耐藥。大多數(shù)口服吸收好，半衰期稍長(zhǎng)，其中頭孢布烯的血藥濃度較高。均主要用于耐藥革蘭陰性菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染等及三代頭孢靜脈用藥取效后的維持治療。近年來(lái)國(guó)內(nèi)并未見(jiàn)進(jìn)入臨床使用而具突出藥理特點(diǎn)的新頭孢菌素、品種。國(guó)外正在Ⅳ3期臨床開(kāi)發(fā)階段的Ceftarolione、ceftobiprole等。對(duì)包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、多重耐藥肺炎球菌（MDRSP）和耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）等均具優(yōu)良作用，前期研究顯示其安全性佳，藥物動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)性強(qiáng)，適用于MRSA和多種病原菌混合感染，但更待擴(kuò)大臨床驗(yàn)證來(lái)證實(shí)。3．其它β-內(nèi)酰胺類主要包括頭霉素、氧頭孢烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類和單環(huán)類5組。3．1頭霉素：頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦和頭孢米諾等并非頭孢菌素，實(shí)屬頭霉素。頭孢西丁對(duì)需氧菌的抗菌譜與第二代頭孢相似，但對(duì)包括脆弱類桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，對(duì)部分ESBLs也較穩(wěn)定。適用于腹部外科、婦產(chǎn)科、口腔科等的革蘭陰性需氧菌感染及與厭氧菌的混合感染。可代替青霉素類、頭孢菌素或慶大霉素等氨基糖苷類聯(lián)合甲硝唑、氯霉素或林可霉素的給藥方案，以避免氨基糖苷類、氯霉素等的毒副作用，也可作為產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥。頭孢美唑與頭孢西丁相似，其抗菌作用稍強(qiáng)，血藥濃度稍高，但難以透入腦脊液，不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。頭孢替坦和頭孢拉宗應(yīng)用較少，前者的半衰期較長(zhǎng)，每日給藥僅需2次，后者對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的作用稍優(yōu)。3．2氧頭孢烯類：氧頭孢烯類主要有拉氧頭孢和氟氧頭孢。對(duì)需氧菌具第三代頭孢菌素類似的抗菌譜，且對(duì)各種厭氧菌具一定的抗菌作用；對(duì)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；血藥濃度高而持久，可透入腦脊液。拉氧頭孢因影響凝血功能可導(dǎo)致出血，故限制了臨床應(yīng)用。氟氧頭孢的血藥濃度更高，且未見(jiàn)出血傾向不良反應(yīng)，主要用于革蘭陰性菌感染及與厭氧菌的混合感染等。3．3β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與青霉素、頭孢菌素合用時(shí)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺類抗生素不被酶破壞，起了擴(kuò)大抗菌譜和增強(qiáng)抗菌活性的作用。主要包括克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦。其中他唑巴坦的抑酶作用最強(qiáng)，依次為克拉維酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入腦脊液。阿莫西林－克拉維酸適用于產(chǎn)酶的葡萄球菌、腸球菌、淋球菌、腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、卡他莫拉菌、脆弱類桿菌等所致感染。氨芐西林－舒巴坦的抗菌譜與阿莫西林-克拉維酸相仿，二藥均有靜脈注射制劑，后者口服吸收率更高，皮疹發(fā)生率較低。頭孢哌酮－舒巴坦的抗菌譜更廣，該品種不僅與氨芐西林-舒巴坦一樣對(duì)不動(dòng)桿菌的抗菌作用突出，而且對(duì)多數(shù)其他非發(fā)酵革蘭陰性菌和產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌具良好作用。哌拉西林－他唑巴坦與頭孢哌酮-舒巴坦相似,對(duì)各種革蘭陰性菌具良好作用，且對(duì)腸球菌和脆弱類桿菌的抗菌作用強(qiáng)，故更適用于包括腹腔感染和盆腔感染在內(nèi)的多種嚴(yán)重感染和混合感染。頭孢哌酮-舒巴坦替和替卡西林－克拉維酸適用于某些嗜麥芽窄食單胞菌感染?？傊?內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑除了可作為產(chǎn)酶革蘭陰性菌包括產(chǎn)ESBLs菌株感染的選用藥外，某些品種還可用于非發(fā)酵菌所致感染及需氧菌與厭氧菌多種細(xì)菌混合感染。市場(chǎng)上尚有其他配對(duì)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑如阿莫西林-舒巴坦、美洛西林－舒巴坦等正在臨床應(yīng)用，通常不如上述經(jīng)典組合,其臨床適應(yīng)證、療效及其不良反應(yīng)尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。3．4碳青霉烯類：臨床應(yīng)用的碳青霉烯類主要有亞胺培南（imipenem）、帕尼培南（panipenem）、美羅培南（meropenem）、和比阿培南（biobenem）和朵利培南等，其共同特點(diǎn)為抗菌譜極廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)革蘭陽(yáng)性與陰性菌、需氧菌與厭氧菌均具有良好作用，但最大的特點(diǎn)為適用于多重耐藥或產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的菌株引起的嚴(yán)重的革蘭陰性菌感染、混合感染、耐藥菌感染和免疫缺陷者感染,也是產(chǎn)ESBLs菌株感染療效優(yōu)良的品種。亞胺培南具一定腎毒性，且對(duì)人體腎臟上皮細(xì)胞的去氫肽酶不穩(wěn)定，故需加用等量的去氫肽酶抑制劑西司他丁以降低腎毒性和增加原藥的濃度。亞胺培南在劑量大、滴速快時(shí)可引起中樞毒性反應(yīng)，特別是老年人、腎功能不全者、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)或癲癇病史者更易發(fā)生，表現(xiàn)為肌顫、肢體抽動(dòng)，甚至有癲癇樣發(fā)作。帕尼培南的抗菌作用與亞胺培南相似，對(duì)綠膿桿菌的作用稍差，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌作用較強(qiáng)，血藥濃度較高,也具一定的腎毒性，故加用倍他米隆以減少藥物在腎臟中的積聚，減低腎毒性。美羅培南、朵利培南和比阿培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用稍次于亞胺培南，對(duì)各種革蘭陰性菌包括綠膿桿菌、腸桿菌科細(xì)菌的作用均稍優(yōu)，最大的特點(diǎn)為對(duì)去氫肽酶穩(wěn)定，不需與酶抑制劑合用；且中樞毒性較低。諸品種對(duì)厭氧菌的作用相仿。厄他培南對(duì)需氧菌的抗菌譜窄于亞胺培南，綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌呈耐藥，對(duì)流感桿菌、卡他莫拉菌作用優(yōu)，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌優(yōu)于亞胺培南，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌較次。該品對(duì)人腎去氫肽酶穩(wěn)定、半衰期較長(zhǎng)（4.3～4.6h），可一日給藥1次。中樞毒性低，主要用于產(chǎn)ESBL菌株所致感染，有厭氧菌參與的腹腔、盆腔感染及社區(qū)獲得性呼吸道感染等,不適用于有綠膿桿菌等非發(fā)酵菌的感染。供口服的青霉烯類有法羅培南，其抗菌譜類似厄他培南。3．5單環(huán)類：主要品種為氨曲南，其抗菌譜窄，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、流感桿菌、氣單胞菌屬、淋球菌等具良好抗菌作用，但不動(dòng)桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌和各種厭氧菌對(duì)本品的敏感性差。對(duì)不少β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，但可被ESBLs水解；可透過(guò)血腦屏障；毒性低微；對(duì)青霉素或頭孢菌素過(guò)敏者可慎用該品。適用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌（不產(chǎn)ESBLs菌株）感染，對(duì)粒細(xì)胞減少等免疫缺陷者感染可獲良好療效。合并革蘭陽(yáng)性菌或厭氧菌感染時(shí)，需與克林霉素等抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用。4．氨基糖苷類抗菌譜廣，但主要作用于革蘭陰性菌、分枝桿菌等。細(xì)菌所產(chǎn)的乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶等氨基糖苷類鈍化酶可破壞卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、西梭霉素等，而阿米卡星、奈替米星和異帕米星等對(duì)鈍化酶較穩(wěn)定，阿米卡星的抗菌譜與慶大霉素相似，其抗菌活性優(yōu)于卡那霉素，但稍次于慶大霉素。特點(diǎn)是對(duì)許多耐慶大霉素的腸道革蘭陰性菌和綠膿桿菌所致感染仍可獲良效,而對(duì)慶大霉素敏感株所致感染仍應(yīng)選用慶大霉素。阿米卡星主要影響耳蝸神經(jīng)，但總體上其耳、腎毒性與慶大霉素?zé)o明顯差別。奈替米星的抗菌作用與慶大霉素相似；對(duì)各種氨基糖苷類鈍化酶的穩(wěn)定性次于阿米卡星，故對(duì)耐慶大霉素菌株具良好作用，但不如阿米卡星。其耳、腎毒性較慶大霉素稍低，臨床用于革蘭陰性桿菌（主要為耐慶大霉素菌株）所致感染。依替米星是國(guó)內(nèi)自主開(kāi)發(fā)的新品種，其分子結(jié)構(gòu)與奈替米星極相似，僅少一雙鏈，故更穩(wěn)定。已有資料證實(shí)依替米星對(duì)部分耐慶大霉素的革蘭陰性桿菌象奈替米星一樣仍具良好作用，其抗菌作用、耳、腎毒性及其臨床療效均與奈替米星相似。異帕米星的抗菌譜與阿米卡星相似。除綠膿桿菌外的大多數(shù)革蘭陰性菌對(duì)異帕米星更敏感。該品對(duì)氨基糖苷類鈍化酶的穩(wěn)定性優(yōu)于阿米卡星。其腎毒性與其它品種相似，而耳、腎毒性比阿米卡星稍低。主要用于革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染，特別是對(duì)其它品種包括阿米卡星耐藥菌株所致感染。妥布霉素與西索米星雖然對(duì)綠膿桿菌等的作用優(yōu)于慶大霉素，但對(duì)鈍化酶不穩(wěn)定，故可用于慶大霉素敏感菌株，而不適用于耐藥株所致感染。核糖霉素的抗菌作用比卡那霉素還低，僅用于輕癥感染。氨基糖苷類抗生素主要用于嚴(yán)重的革蘭陰性菌或陽(yáng)性菌感染，常與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用藥治療心內(nèi)膜、敗血癥等。一般不單獨(dú)應(yīng)用于常見(jiàn)的呼吸道、泌尿道、腸道感染,以免濫用所造成的不良反應(yīng)。鏈霉素主要用于治療結(jié)核病，阿米卡星可治療某些不典型分枝桿菌感染，大觀霉素治療淋病，巴龍霉素治療腸阿米巴和隱孢子蟲(chóng)感染。新霉素的抗菌作用比卡那霉素強(qiáng),但對(duì)綠膿桿菌均無(wú)作用,口服用于腸道感染、作為腸道手術(shù)前準(zhǔn)備和肝昏迷患者，外用于皮膚創(chuàng)面、五官感染等。5．大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類因具大環(huán)內(nèi)酯環(huán)基本結(jié)構(gòu)而得名。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素等；15元環(huán)：阿奇霉素；16元環(huán)：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。其藥物特點(diǎn)為：①抗菌譜較窄，對(duì)需氧革蘭陽(yáng)性菌有一定抗菌作用，對(duì)革蘭陰性球菌及厭氧菌也有一定抗菌作用。②對(duì)支原體、衣原體及軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)非典型病原體具良好作用為其一大特點(diǎn)。③可經(jīng)消化道吸收。組織分布廣泛，但不能通過(guò)血腦屏障。④不良反應(yīng)少，尤其是新品種。紅霉素為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的代表藥物，抗菌譜較窄，但對(duì)某些金葡菌、表葡菌、各組鏈球菌和革蘭陽(yáng)性桿菌具一定抗菌作用，對(duì)某些革蘭陰性球菌如腦膜炎球菌、淋球菌等也具抗菌作用，對(duì)流感桿菌作用弱。此外，紅霉素對(duì)軍團(tuán)菌、胎兒彎曲菌、肺炎支原體、立克次體和衣原體等有良好作用，但耐藥現(xiàn)象已趨嚴(yán)重。紅霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，口服吸收少，口服后消化道反應(yīng)多，靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎，紅霉素酯化物具肝毒性。麥迪霉素、螺旋霉素與乙酰螺旋霉素、交沙霉素等八十年代的品種其抗菌作用都未超過(guò)紅霉素，但胃腸反應(yīng)減輕，肝毒性甚微，某些品種對(duì)厭氧菌作用稍優(yōu)。柱晶白霉素（吉他霉素）對(duì)大部分革蘭陽(yáng)性菌的作用稍次于紅霉素，不良反應(yīng)也稍低，靜脈給藥的局部刺激作用小。較新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物如阿齊霉素與克拉霉素已廣泛應(yīng)用于臨床。這些藥物對(duì)流感桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌的作用明顯比傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類藥物強(qiáng)，對(duì)厭氧球菌、脆弱類桿菌以及支原體、衣原體、包柔螺旋體等細(xì)胞內(nèi)非典型病原體的作用也增強(qiáng)。其中，克拉霉素的抗菌作用更為突出，羅紅霉素的抗菌作用與紅霉素相仿或稍差，對(duì)支原體、衣原體的作用良好。不易被胃酸破壞，故口服吸收好，組織內(nèi)濃度多明顯高于血藥濃度。其消除半減期長(zhǎng)，阿奇霉素最長(zhǎng),每日可服藥1次更方便。不良反應(yīng)包括肝毒性均低于紅霉素。紅霉素主要作為青霉素過(guò)敏患者革蘭陽(yáng)性菌所致的上呼吸道感染的替代用藥，僅用于治療輕、中度感染。也用于非典型病原體所致的呼吸道感染、非淋球菌泌尿生殖系感染、淋病與敏感菌所致皮膚軟組織感染。紅霉素對(duì)生物膜形成具抑制作用，故伴有生物膜的感染可合并應(yīng)用之。由于克拉霉素、阿奇霉素等較新品種對(duì)流感桿菌和胞內(nèi)病原的抗菌作用明顯強(qiáng)于紅霉素，故更適宜治療呼吸道感染?？死顾?、阿奇霉素還用于治療免疫缺陷患者的分枝桿菌、弓形體感染?？死顾貙?duì)幽門(mén)螺旋菌作用突出用于治療消化道潰瘍。大環(huán)內(nèi)酯類藥物可與林可霉素類藥物競(jìng)爭(zhēng)作用50s核糖體，產(chǎn)生拮抗作用，故兩者不宜合用。主要不良反應(yīng)為消化道癥狀，以紅霉素為突出。紅霉素靜滴時(shí)常可發(fā)生血栓性靜脈炎。紅霉素酯化物具肝毒性，孕婦和肝功能不全者不宜選用。新大環(huán)內(nèi)酯類消化道反應(yīng)包括肝毒性明顯減少。國(guó)外近年進(jìn)入臨床使用的第三代大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素屬酮內(nèi)酯類抗生素，與細(xì)菌核糖體有2個(gè)結(jié)合點(diǎn)，與耐紅霉素的肺炎鏈球菌具強(qiáng)大作用，故主要用于多重耐藥的肺炎鏈球菌、流感桿菌、肺炎衣原體、支原體所致的中、輕度社區(qū)獲得性呼吸道等感染，成人常規(guī)口服劑量800mgqd。6．林可霉素類本類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類不同，但抗菌譜相似。包括林可霉素、克林霉素。藥理特點(diǎn)為：①對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌作用強(qiáng)，革蘭陰性桿菌都耐藥。②克林霉素與林可霉素的抗菌譜相同，但前者抗菌作用強(qiáng)于后者4～8倍，臨床療效優(yōu)于林可霉素。③兩者完全交叉耐藥。④林可霉素口服吸收差，受進(jìn)食影響大，而克林霉素口服吸收率約為林可霉素的2倍，且不易受食物影響，故口服效果較克林霉素好。⑤藥物能分布到各組織與體液中，尤其在骨、骨髓中的濃度為高，其中以克林霉素的濃度更高，但難以透入腦脊液。藥物以經(jīng)膽汁排泄為主，在膽汁中的濃度高。⑥可引起艱難梭菌所致的偽膜性腸炎。林可霉素致腹瀉與偽膜性腸炎發(fā)生率均較克林霉素為高。由于本類藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌及厭氧菌抗菌作用強(qiáng)，臨床上主要用于各種厭氧菌或金葡菌等革蘭陽(yáng)性菌引起的感染或混合感染，如吸入性肺炎、盆腔、腹腔感染、褥瘡所致敗血癥、牙周炎等，可作為對(duì)β－內(nèi)酰胺類過(guò)敏者革蘭陽(yáng)性菌感染時(shí)的替代藥。合并革蘭陰性菌感染時(shí)，可聯(lián)合氨基糖苷類抗生素治療。不良反應(yīng)以胃腸道反應(yīng)為主，口服尤其多見(jiàn)，但較輕微。少數(shù)腹瀉為艱難梭菌引起的偽膜性腸炎，應(yīng)停藥，并口服萬(wàn)古霉素或甲硝唑治療。本組藥物肝病患者慎用，孕婦、新生兒不宜選用。林可霉素大劑量快速靜脈給藥時(shí)可引起血壓下降和心電圖改變，甚至偶可因神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯而發(fā)生呼吸、心跳停止，臨產(chǎn)產(chǎn)婦避免選用。2g藥物至少以250ml液體稀釋，在2h內(nèi)緩慢滴完。7．四環(huán)素類天然四環(huán)素類包括金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素。半合成四環(huán)素包括多西環(huán)素（強(qiáng)力霉素）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素）、甲烯土霉素等。半合成四環(huán)素因抗菌作用較強(qiáng)、耐藥菌株較少、口服吸收較好、半減期長(zhǎng)、用藥次數(shù)少、不良反應(yīng)輕，有取代天然四環(huán)素的趨勢(shì)。四環(huán)素類的特點(diǎn)為：①為快速抑菌劑，抗菌譜廣。不僅對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌具一定抗菌作用，而且對(duì)厭氧菌、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體和某些原蟲(chóng)也有良好作用。對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用優(yōu)于陰性菌。②抗菌作用以米諾環(huán)素為最強(qiáng)，多西環(huán)素其次，四環(huán)素和土霉素最差。③細(xì)菌耐藥性明顯，各品種呈不完全交叉耐藥。④半合成四環(huán)素口服吸收好，受進(jìn)食影響小。⑤能廣泛分布于各組織與體液中，并儲(chǔ)存在肝、脾、骨、牙齒中。在膽汁、前列腺中濃度較高，能透過(guò)胎盤(pán)，可透入腦脊液。⑥主要經(jīng)腎臟排泄，清除半減期較長(zhǎng)。腎功能不全者易在體內(nèi)積聚，但多西環(huán)素仍可安全應(yīng)用。臨床上主要用于布魯菌病、霍亂、回歸熱、兔熱病、衣原體感染和立克次體病等特殊感染，且為這些感染的首選藥。其次用于支原體肺炎、痤瘡、酒糟鼻、兔熱病、鼠咬熱，或與其他藥物聯(lián)合用于炭疽、鼠疫。目前臨床上也作為選用藥用于性傳播性疾?。ǚ橇芫阅虻姥?、梅毒、性病性淋巴肉芽腫等）和敏感菌所致的呼吸道、膽道、尿路感染及金葡菌所致的皮膚軟組織感染、前列腺炎、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌腸炎等。半合成品種可作為萬(wàn)古霉素治療MRSA等感染的替代藥，甚至可用于某些耐萬(wàn)古霉素金葡菌感染。替加環(huán)素（Tigecycline）為米諾環(huán)素的衍生物，對(duì)MRSA、PRSP和VRE的體外作用優(yōu)于萬(wàn)古霉素和利奈唑胺，口服與靜脈給藥用于皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染、腹腔感染等，成人靜脈給藥常規(guī)劑量50mgq12h,最初劑量100mg。不良反應(yīng)較多。①胃腸道反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起偽膜性腸炎。②肝毒性，大劑量給藥、孕婦或伴腎功能不全者更易發(fā)生。③腎毒性，腎功能不全者應(yīng)用天然四環(huán)素可加重氮質(zhì)血癥及尿毒癥。④學(xué)齡前兒童用藥可致牙齒黃染，孕婦用藥可使胎兒牙齒黃染。⑤抑制胎兒與幼兒的骨骼生長(zhǎng)。⑥過(guò)敏性皮炎、光敏性皮炎，且呈交叉過(guò)敏。⑦耐藥菌或與真菌的二重感染。⑧血栓性靜脈炎（靜滴）、粒細(xì)胞減少、嬰幼兒顱內(nèi)壓增高、維生素缺乏、中毒性精神病、赫氏樣反應(yīng)等。⑨對(duì)動(dòng)物有致畸作用。⑩米諾環(huán)素可引起眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)等前庭功能紊亂，司機(jī)、高空作業(yè)者慎用，劑量宜小。用時(shí)應(yīng)藥注意：①口服劑量不宜過(guò)高，半合成品種可在餐后服用。②避免與制酸劑及含二價(jià)、三價(jià)陽(yáng)離子藥物同服。③治療尿感時(shí)宜酸化尿液。④肝腎功能不全者不宜選用四環(huán)素、慎用半合成四環(huán)素。⑤8歲以下兒童與孕婦避免使用，有嚴(yán)重原發(fā)病或免疫功能低下者避免使用。8．多肽類多肽類抗生素包括萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧、多粘菌素類、桿菌肽等。目前后兩者因全身用藥毒性明顯已漸被其他藥物取代，主要為局部用藥，臨床常用的主要為前三者。多肽類抗生素屬殺菌劑，其抗菌譜窄，但具獨(dú)特的抗菌作用，且細(xì)菌一般不易產(chǎn)生耐藥性，長(zhǎng)期用于敏感菌所致的感染包括嚴(yán)重感染、院內(nèi)感染、耐藥菌感染、免疫缺陷者感染，其療效確切，是抗感染療法的重要藥物。然而，大多數(shù)品種的毒性較突出，尤以腎毒性為顯著，故臨床適應(yīng)證嚴(yán)格，一般不作為首選藥。8．1萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素和去甲萬(wàn)古霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，其抗菌譜、藥理、毒性、臨床適應(yīng)證等均基本相同，后者為國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的品種。共同特點(diǎn)為：（1）對(duì)各種革蘭陽(yáng)性菌包括耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林凝固酶葡萄球菌（MRCNS）和腸球菌屬具強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)厭氧菌艱難梭菌具良好作用。（2）細(xì)菌對(duì)該藥物不易產(chǎn)生耐藥性，在臨床應(yīng)用多年后國(guó)內(nèi)至今未發(fā)現(xiàn)確實(shí)耐萬(wàn)古霉素的MRSA和MRCNS，腸球菌的耐藥率約6%以下。（3）組織滲透性良好，藥物能迅速分布至各種組織與體液中，可滲過(guò)胎盤(pán)和炎癥的腦膜，在腦脊液中能達(dá)到有效濃度。（4）有確切的耳、腎毒性，且與制劑的純度及劑量、療程密切有關(guān)。有腎臟疾病基礎(chǔ)者，或與氨基糖苷類抗生素或襻利尿劑合用時(shí)，可加重腎毒性。制劑中的雜質(zhì)組胺可致上身皮膚潮紅、瘙癢、血壓下降，即“紅人綜合征”。（5）藥物易溶于水，且性質(zhì)穩(wěn)定。臨床上主要用于嚴(yán)重的革蘭陽(yáng)性菌特別是MRSA、MRCNS及腸球菌感染，包括敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎、腦膜炎等。必要時(shí)可與氨基糖苷類、利福平、夫西地酸或磷霉素等合用。心血管手術(shù)、骨關(guān)節(jié)手術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后一旦發(fā)生感染，若大多由耐藥葡萄球菌MRSA、MRSE引起，其后果極為嚴(yán)重，可考慮以萬(wàn)古霉素單劑靜滴作為預(yù)防用藥。腦外科施行腦脊液分流術(shù)時(shí)，有報(bào)道稱可以萬(wàn)古霉素（10mg）加慶大霉素（30mg）作腦室內(nèi)注射預(yù)防嚴(yán)重感染，但有爭(zhēng)議。口服萬(wàn)古霉素僅用于甲硝唑無(wú)效的艱難梭菌所致的偽膜性腸炎，不宜廣泛應(yīng)用，以減少耐萬(wàn)古霉素腸球菌菌株的產(chǎn)生。腎功能正常的成人采取常規(guī)劑量。而腎功能不全者、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒，或原有耳、腎疾患基礎(chǔ)者一般避免使用萬(wàn)古霉素類。若必須選用，則需借助有關(guān)劑量計(jì)算公式、圖表等嚴(yán)格調(diào)整劑量。有條件者，可作血藥濃度監(jiān)測(cè)。用藥療程一般不超過(guò)2周，其間應(yīng)密切觀察，定期復(fù)查尿常規(guī)和腎功能測(cè)定，必要時(shí)作聽(tīng)力電測(cè)定。萬(wàn)古霉素的純度已達(dá)95%以上，故其毒性已明顯低于往年的制劑，通常情況下不必作血藥濃度監(jiān)測(cè)。8．2替考拉寧（壁霉素）替考拉寧的分子結(jié)構(gòu)、抗菌特點(diǎn)均與萬(wàn)古霉素相似。其特點(diǎn)為：（1）對(duì)革蘭陽(yáng)性耐藥菌的抗菌作用強(qiáng)大，對(duì)大多數(shù)金葡菌包括MRSA、鏈球菌、腸球菌屬和艱難梭菌的作用稍優(yōu)于萬(wàn)古霉素，但對(duì)比例趨增高的凝固酶陰性表葡菌的作用較萬(wàn)古霉素為差。（2）已有少數(shù)菌株對(duì)其產(chǎn)生耐藥性,一般不作為首選藥，或不單獨(dú)用藥。（3）組織分布好，但難以透入腦脊液。（4）消除半衰期長(zhǎng)達(dá)47小時(shí)，每天只需給藥1次。（5）不良反應(yīng)比萬(wàn)古霉素少而輕，尤其耳、腎毒性及紅人綜合征的發(fā)生率明顯為低。（6）既可供靜脈給藥，又可肌肉注射。根據(jù)以上替考拉寧與萬(wàn)古霉素的特點(diǎn)，臨床上一般對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性菌的嚴(yán)重感染