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文檔簡介

中國前列腺癌藥物去勢治療

專家共識解讀目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單

純去勢治療連續(xù)內

分泌治療與間

歇內分泌治療目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純去勢治療連續(xù)內分泌治療與間歇內分泌治療前列腺癌去勢治療的誕生·隨著對前列腺癌生物學特性的深入認識,前列腺癌的治療手段也在不斷更新、Hugginsand

Hodges前列腺癌存在激素依賴性降低雄激素水平和/或阻斷雄激素受體可抑制前列腺癌的生長臨床上將抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治療方法統(tǒng)稱為

雄激素去除治療(ADT)演化1941前列腺癌的

內分泌治療中華醫(yī)學會泌尿外科學分會,中國前列腺癌聯(lián)盟.中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484,ADT方法

類型

方法/藥物手術去勢

雙側睪丸切除術去勢治療抗雄治療藥物去勢

LHRHa甾體類非甾體類去勢治療是目前治療進展性和轉移性前列腺癌的標準治療方式·對去勢治療無效的前列腺癌,定義為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)*LHRHa=

黃體生成素釋放激素類僅物中華醫(yī)學會泌尿外科學分會,中國前列膝高聯(lián)盟,中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484.·在美國藥物去勢比例達到87%11.SunMetal.JAMA

Oncal.2016Apr:2(4):500-72.PRISM

調研結果2019

.去勢治療方式的臨床應用選擇美國去勢方法占比中國去勢方法占比2016《中國前列腺癌藥物去勢治療專家共識》制定目的·為促進國內泌尿外科同道更加科學、規(guī)范地進行前列腺癌的藥物去勢治療,中國前列腺癌聯(lián)盟(CPCC)

專家在結合國內外文獻及指南的基礎上,討論制定了“中國前列腺癌藥物去勢治療的專

家共識”,以供國內泌尿外科醫(yī)師參考?!け竟沧R中“前列腺癌藥物去勢治療”適應證主要包括:·

局限性前列腺癌·進展性前列腺癌·轉移性前列腺癌中華醫(yī)學會泌尿外科學分會,中國前列腺癌聯(lián)型.中國能尿外科雜志2016;37(7):481-484.No醫(yī)院名稱姓名第二軍醫(yī)大學孫穎浩2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院葉章群3中山大學附屬第二醫(yī)院黃健4北京大學第一醫(yī)院周利群5衛(wèi)生部北京醫(yī)院王建業(yè)6中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院孔垂?jié)?浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院謝立平8上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院黃翼然9西安交通大學附屬第一醫(yī)院賀大林10北京協(xié)和醫(yī)院李漢忠11廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院潘鐵軍12中山大學附屬第三醫(yī)院高新13安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院梁朝朝14天津醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院徐勇15復且大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉16中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院畢建斌17上海長海醫(yī)院高旭18中山大學附屬第二醫(yī)院林天歆19四川大學華西醫(yī)院王坤杰20華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院王少剛21上海長海醫(yī)院許傳亮22上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院辭蔚23復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院朱耀前列腺癌藥物去勢治療共識討論專家a普建礎中國對解密高圖上轉aFEEU中華醫(yī)學會泌尿外料學分會,中國前列腺癌聯(lián)型

.

中國能尿外科雜志2016;37(7):481

-

484

.ET甘帶常*2#目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純去勢治療連續(xù)內分泌治療與間歇內分泌治療

定/d為ú

7術n

V除

,L雙)側睪丸后測得的血清睪酮目前的測量方法可測得手術去勢后的平均睪酮水平為15ng/d

l→

許多學者認為應該重新定義去勢標準為睪酮水平<20ng/dl(0.68nmol/L)目前許多臨床試驗研究,包括各指南都

沿用了<50ng/dl

的去勢標準4<50ng/dl(仍是標準)mo切ng的血清睪酮的去勢標準中華醫(yī)學會泌尿外料學分會,中國前列腺擦聯(lián)型。中國溶尿外科余志2016;37(7):481-484.

Prostate

Cancer

Varsion4.2018-August15.2018.NCCNCinical

PracticeGuidalines

inOnaology.NCCN

Guidelines

Version1.2018.→321血清睪酮升高水平至,n/N(%)血清睪酮水平(ng/dl20-50ng/dL

>50ng/dL第1次<20

8/44(18.2)

5/44(11.4)第1、2次<20

4/35(11.4)2135(5.7)第1、2、3次<20

2/32

(6.2)0/32(0)研究設計2001.10-2003.7連續(xù)納入73例接受過LHRHa(3月劑型)治療6-48個月

的前列腺癌患者·根治性切除+輔助ADT(31.5%),

起始ADT(68.5%)·

局限期(T1-2NOMO)38.6%如連續(xù)三次測定睪酮水平均<20ng/dl,則未來血清睪酮升高至20-50ng/dl和>50ng/dl

的概率分別

只有6.2%和0%(vs.

僅1次<20ng/dl

的18.2%和11.4%),提示血清睪酮水平持續(xù)保持低水平的患者血清睪酮持續(xù)達到低去勢水平的患者預后更好將來睪酮升高的概率更小Morote],etal.BU

int2009;103(3):332-335.前瞻性評估血清睪酮水平

每6月×3年局部進展期(T3-4NOMO)47.9%轉移(T1-AN?-1M?-1)13.6%研究結果辜需水平(nmol/L)至CRPC時間至前列藤癌死亡時間中位(年)

HR

95%C1

P*

P+

中位(年)

HR

95%C1

P*

P+最低值<0.70.7-1.7

>1.7489129810.00

0.005

0.015NR7.21

1.62

1.20-2.1810.073.62

1.90

0.98-4.70

NR0.01

0.022.08

1.28-3.382.93

0.70-12.30中位值<0.70.7-1.7>1.733026531NR8.726.001.341.970.01

0.021.04-1.751.18-3.26NRNR6.011.291.860.27

0.270.83-2.000.82-4.21最高值<0.70.7-1.7>1.7171310145NR8.9310.011.131.590.03

0.030.83-1.551.12-2.25NR8.9310.0011.052.080.01

0.020.62-1.781.19-3.65PR-7

究COX回歸分析初次或挽救性放療1年后PSA超過3ng/mL的局限性前列腺癌患者(n=1386)研

至CRPC時

間(ADT

續(xù)

)

長血清睪酮持續(xù)達到低去勢水平的患者預后更好第一年睪酮水平與病

因特異性生存(CSS)、至雄激素獨立性進展時間的相關性Klotz

L,etalJClinOncol2015;33(10):1151-6.非甾體抗雄激研

計R目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純去勢治療連續(xù)內分泌治療與間歇內分泌治療1.迅速在12h內使血清睪酮水平下降2.持續(xù)維持于低水平狀態(tài)3.簡便、易行、費用低、并發(fā)癥少1.不可逆性2.對患者心理造成一定影響3.術后患者后續(xù)治療中無法行間歇內分泌治療4.少數(shù)患者對內分泌治療無效因而一般首選藥物去勢手術去勢的利與弊1.中華醫(yī)學會泌尿外科學分會,中國前列腺糖聯(lián)盟,中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484.利弊受體下調和脫敏LHRHV

配體Y

受體內化腦垂體睪丸睪酮LHRHaLHRH

類似物是藥物去勢最主要的藥物之一·Zoladex

Product

Monogragh

2007.·

LHRHa:促性腺激素釋放激素激動劑;

LH:黃體生成素;血液睪酮LH作者時間病人數(shù)研究組對照組Kaisary1983-86292戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=148)睪丸切除術(n=144)Vogelzang1985-86283戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=138)睪丸切除術(n=145)奠定藥物去勢治療地位的重要臨床研究Kaisary

AV

et

al.Br]Urol

1991:67-502-508.Vogelzang

Nj,et

al

Urology

1995:46.220-226.·

研究設計·既往未經(jīng)治療的4轉移性前列腺癌(N=358)睪丸切除術(n=144)·

研究終點-主觀緩解*-客觀緩解*:·總緩解、至緩解時間、至治療失敗時間-睪酮撤出的軀體反應-安全性-生存時間奠定藥物去勢治療地位的重要臨床研究(1)-Kaisary

研究戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=148)*僅分析了1984年10月1日及之后隨機的可評估患者

KalsaryAV,etalBrUnal1991:67(5):502-508.戈舍瑞林250μg

每旦注射水針劑戈舍瑞林3.6mg

皮下給藥,q28dH-1·研究設計·組織學確認具有可測量或可評估病灶的D2

期前列腺癌成年男子·預期存活>3個月·無感染或術后并發(fā)癥(N=283)·研究終點一內分泌療效-腫瘤緩解率-至治療失敗時間-總生存期

-耐受性戈舍瑞林3.6mg/d(n=138)睪丸切除術(n=145)奠定藥物去勢治療地位的重要臨床研究(2)-Vogelz

ang

研究Vogelzang

NJ,et

al

Urology1995:46(2)220-226.R戈舍瑞林去勢治療與手術去勢具有同等生存優(yōu)勢1.0—

藥物去勢(戈舍瑞林,n=148)手術去勢(n=144)80P=0.33600.4400.20.0040

80

120

160

200生存時間(周)1.KaisaryAV,at

al.Br|Ural

1991-67(5):502-508,2.Vogezang

N]et

al

Urobgy1995:46(2):220-226.藥物去勢(戈舍瑞林,n=138)

手術去勢(n=145)P=0.4202448

72

96

120

144生存時間(周)總

率(

%

)總

率(

%

)168

192

216240

280

3200.80.6100200130]125120里◆

手術去勢

-■-戈舍瑞林100|基

治療3個月戈舍瑞林睪丸切除術治療6個月vs基線:P<0.0001治療6個月vs基線:P=0.54治療6個月9824·既往未接受治療的D期前列腺癌·適合接受內分泌治療而注射給藥手術去勢:睪丸切除術Cassileth研究:比較戈舍瑞林與手術去勢對生活質量/精神狀態(tài)影響研究終點:生活質量(FLIC)精神狀態(tài)(POMS)終點評價:基線(治療前)

治療后第3個月

治療后第6個月藥物去勢對生活質量改善效果更佳Cassleth

BR,etal.Cuallyof

LifeResearch1992;1:323-330.FLIC(FunctionalLivingIndex-Cancer)評分,即生活功能指數(shù)量表。該評分值越高,表示生活質量越好。………水平虛線表示終末期癌癥病人的指標對手術去勢及藥物去勢患者,治療基線以及3、6個

月后進行FUC評分北美13個研究中心,159例患者入組115|110105|311心評分N=104N=268420藥物去勢對夫妻關系的和患者社會心理狀態(tài)的改善更佳*與配偶關系評分,分數(shù)越低,表示夫要關系越好。CssilethBR,etaLQuality

LifeRecurh

1992;1:323.330.POMSIProfile

Of

Mood

Sudes評分,即心境量表;該分數(shù)越低,表示精神狀態(tài)越好。CassilethBR,etal.QualtyafLIleResearch1992;1.323-330.對手術去勢及藥物去勢患者,治療基線以及3、6個月后進行夫妻關系評分對手術去勢及藥物去勢患者,治療基線以及3、6個月

后進行POMS評分·研究設計:·從瑞典前列腺癌數(shù)據(jù)庫(PCBase)3.0中篩選

10000例1992-1999年間診斷為前列腺癌的

患者案例·根據(jù)醫(yī)療保健提供者,診斷期和診斷年齡定義在580個試驗點的接受LHRH

激動劑治療的患者比例藥物去勢優(yōu)于手術去勢,可以降低第一年心血管疾病風險:

2017

EAU瑞典研究·研究終點-CVD發(fā)生率-致死性CVD

發(fā)生率-凈概率-粗概率從患者疾病或死因登記中獲取CVD或致死性CVD

的病史雙側睪丸切除手術組(n=3300)LHRH

激動劑治療組(n=6556)Satin

P,et

al

European

Assoclation

of

Urology

2017

Poster

60.RR95%CP確診后>1年GnRH激動劑百分比0-331.00(ref.)34-660.99(0.87-1.120.85867-1001.10(0.96-1.26)0.190RR

(95%CI)確診后≤1年GnRH激動劑百分比0-33

1.00

(ref.)34-660.87(0.75-1.01)

0.06167-100

0.81

(0.70-0.95)

0.00gRWE研究顯示藥物去勢可以降低第一年心血管疾病風險Relative

riskaf

cardiovascular

a

聯(lián)

k

cardiovaseularaSattin

P.at

al.European

Association

of

Urology

2017

Poster

60.disease/disease/death>1yearsincediagnosisPercentGnRHagonistsPercentGnRH

agonists作·在診斷后的第一年中接受LHRHa95%C10.76-0.92);·一年后的隨訪期內兩組患者CVDCVD

凈概

率1.01■睪丸切除術■LHRH

激動劑治療的患者CVD

發(fā)病風險顯著低于雙側睪丸切除手術的患者(RR=0.84,的凈發(fā)病風險相似。相反,藥物去勢可以降低第一年的心血管疾病風險9.Sattin

P,atal.EuropeanAssociationofUrology2017

Poster60.RWE研究顯示藥物去勢可以降低第一年心血管疾病風險結論:

本數(shù)據(jù)并不支持既往觀察結論,即LHRH

激動劑治療比手術去勢增加了心血管疾病風險,CVD死亡凈概率1.010.0.20.0-0

2年0.20.0+0

2年0.0+0

2年前

癌或

死亡凈概率0.60.4

0.21.010.6

8

10概率概率概率101086MoCA:蒙特利爾認知功能評估表,包括定向力、延遲記憶、抽象、語言、形象、命名、視空間及執(zhí)行功能7個維度,共30分,分值越高認知功能越好。56例老年(≥70歲)前列腺癌患者被隨機分為兩組,每組28例患者,分別給與諾雷得(3.6mg1次)+比卡魯胺(50mg

qd)和手術去勢+多西紫

杉醇(75mg/m2

靜滴,第1天)+醋酸波尼松(5mg

bid),兩組患者療程皆為3周。療程結束后第2天抽血測定血清PSA

水平,評估總有效率。并繼續(xù)隨訪12個月,觀察患者認知功能、血清PSA及生存率變化。器波等,中國藥房,2018:29(3):382-385.戈舍瑞林+比卡魯胺對老年患者認知功能影響小于手術去勢+化療3.藥物去勢可降低第一年心血管疾病的

風險,因此前列腺癌的治療可以傾向于

采用

藥物去勢治療代替手術方式2.藥物去勢對患者生活質量、夫

妻關系、心理狀態(tài)的改善更佳1.全藥物去勢和手術去勢

具有同等的生存優(yōu)勢小

結目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單

純去勢治療連續(xù)內分泌治療與間歇內分泌治療2019年NCCN指南對于進展性的WO和M1期息者,CAB是選擇方案之

一1NstionsICemprchentheNCCN

CaneerNotworkMO·

睪丸切除術;·LHRH激動劑±抗雄藥物·LHRH拮抗劑/激動劑;·睪丸切除術+阿比特龍·LHRH拮抗劑/激動劑+阿比特龍NCCNClnsalPraclkeCucoiss

inOrocep

INOONO.cRhee?Prostate

Cancermin

409Ag

R加MCCNENCCVGudnlrntsrPalarts'arllce

slgaanttnamtallatnM1·ADT

(例如,LHRH激動劑+第一代抗雄藥物(如比卡魯胺)±多西紫杉醇);·ADT聯(lián)合以下治療之一:多西紫杉醇;阿比特龍+潑尼松龍;阿帕魯胺;恩雜魯胺等therapy(ADT):雄激素剝奪療法對于晚期前列腺癌,去勢治療聯(lián)合非類固醇類抗雄激素藥物的CAB方案與單純去勢相比可延長總生存期。對于局限性前列腺癌,應用CAB治療時間越長,PSA復發(fā)率越低。含比卡魯胺的CAB治療相對于單純去勢可使死亡風險降低5%-20%,并可相應延長無進展生存期。NCCN

指南2019:薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢治療改善總生存5%-20%含比卡魯胺的CAB

方案得到《NCCN

臨床實踐指南:前列腺癌(2019.V4))

的推薦11.NCCN

Cinical

Practice

Guidelines

in

Oncology.Prastate

Cancer.Versian

4.2019.AndrogendeprivationEAU

指南2019:薈萃分析提示非甾體抗雄藥物聯(lián)合去勢治療改善總生存5%6.4.4

Combination

therapies6.4.4.1

Complete

androgen

blockadeThelargestRCTin1,286M1bpatientsfoundnodifferencebetweensurgicalcastrationwithorwithoutlutamide

[810].However,resultswithother

anti-androgens

or

castrationmodalities

havediffered

and

SRshaveshown

that

CAB

using

a

NSAA

appears

to

provide

a

small

survval

advartage(<5%\vs.monotherapy(surgicalcastrationorLHRHagonists)[811,812]beyondfiveyearsofsurvival[813]butthisminimaladvantageinasmallsubsetofpatients

must

be

balanced

against

the

increased

side-effects

associated

with

long-term

use

of

NSAAsEAU

指南2019:薈萃分析提示非甾體抗雄藥物聯(lián)

合去勢治療改善總生存5%EAU-EANM-ESTRO

-ESUR

-SIOG·Guidelines

onProstate

Cancera

R

at

lGuidelineson

ProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2019.Siog睪丸分泌了絕大部分的血清睪酮,腎上腺分泌了除血清睪酮以外剩余的雄激素2手術或藥物去勢后,腎上腺繼續(xù)分泌雄激素,

并在周圍組織和前列腺轉化為睪酮2去勢后仍有來自腎上腺的睪酮分泌殘留存在2因

,CAB

的目的在于同時去除或

阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素3下丘腦比卡魯胺LH'FSH負反饋翠丸循環(huán)睪酮睪酮芳構化雌激素腺外組織CAB

治療前列腺癌的作用機制1.FradetY.Expert

RevAnticancerTher2004;4(1)37-48.2.Klotz

Lat

alBJU

Intemational

200493:1177-11823.前列腺瘤診斷治療指南2014年版,人民衛(wèi)生出版社2014年,PP26CAB

同時阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素循環(huán)雌激素垂體腺野上腺ACTHLHRHDHT中國研究入組患者·

組織學確診的晚期前列腺

癌·

臨床分期為3-4期·

既往未接受治療·

PSA水平不一·

回顧性分析單純去勢包括手術[雙側睪丸切除術]

或藥物[醋酸戈舍瑞林](n=308)CAB[去勢+比卡魯胺/氟他胺]

n-300)·時間:1996年1月-2004年12月·地點:華西醫(yī)院·

中位隨訪:40(2-99)個月

…全雄阻斷治療較單獨去勢治療-顯著延長無進展生存期,降低死亡率評估終點

·

PFS·

OS·

性ChenXo.etal.AsianJoumalofAndrology2010;12:718-727.中國研究3-4期前列腺癌中位無進展生存期P=0.03755504551.545.538.0%3025252020151050比卡魯胺/氟他胺+去勢治療N=300全雄阻斷治療較單獨去勢治療-顯著延長無進展生存期6個月研究結論全雄阻斷治療顯著降低死亡率8.1%死亡率P=0.049比卡魯胺/氟他胺+去勢治療N=300ChenXQ,etal.AsianJoumalofAndrology2010;12:718-727.單

療N=308單

療N=308無進展生存期50454035305年死亡率延

9

月4035151046.1%0WIVOEOSL(

)QSYACangtianCanxorResnarchJoumatlEfficacyand

safety

of

combinedblockade

with

antiandrogen

rprostatecancerMD;聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)

在晚期前列

腺癌一線治療中的療效與安全性:系統(tǒng)綜述及Meta分析——上海長海醫(yī)院孫穎浩院士團隊研究亮點:

·納入2000年以后的RCT

研究·首項納入東方患者數(shù)據(jù)的Meta

分析

·對安全性進行系統(tǒng)對比2019年最新Meta分析:

CAB對比單純去勢androgen

advancedYangY,et

al.CuriOncol.2019

Feb

26(1)e39

e47.·

研究目的一對比合用抗雄藥物的一線CAB

治療與單獨去勢在晚期PCa

的療效與安全性一探討東西方患者、CAB

用NSAA或SAA

療效差異·

研究設計一納入截至2016.12.12所發(fā)表的RCT

研究一排除報道二線內分泌治療、化療或放療臨床轉歸的研究·

研究終點一主要:0

S

和PFS一次要:安全性PBelml90健XIutamlAe+Oke

tenhig#GnmtenlB00FIetsade+Lamel

ldetDSaala.F91PL

clinkelkta;E100FLsLmidLgruliiarit.O10amide

mliistlimTymlL1m0LmmkP

=1Cneinal9073atmilsGostel11mm日Thorpe,5CFF0Uclim=1pkherrnihumideOrerimah10

Dijmn,6i1997

Nlstaalde-Ochiesieg

hi

tmaKoart日21+ul12mnletger,MN87MtmidetOrcdi

tmmhielar13明81Uez1brin14ad.20cpmlid民15km.#006alutmlkiaaginlin/LugirlidullidKanetale.H201467F1tteaotelin/Lageul

idSwylLBat市·共納入16項RCT研究(n=6084

例)東、西方研究分別為4項和12項;使用NSAA和SAA的研究分別

為11項和5項Meta

分析研究設計概述NSAA:非甾體抗雄藥物;

SAA:甾體抗雄藥物;06:總生存期:PFS:無疾病進展生存期YangY,etal.CurOncol.2019

Feb;26(1):e39-e47.·共計14項研究被納入0S分析CAB較單獨去勢顯著延長晚期患者的OS

(HR0.90;95%C10.84-0.97,P=0.003),東西方患者間未見顯著差

異(P=0.71)使用NSAA的CAB較單獨去勢顯著改

善OS(HRO.88;95%C10.82-0.95,P=0.0009),而使用SAA的CAB未能延長0S(HR1.03;95%C10.86-1.25,P=0.74)OSStudyBeland,G(1990)Crawford,ED(1990)*Di

Silverio,F(1990)Benson,RC(1991)*Tyrrell,CJ(1991)*Boccardo,F(1993)Zalcberg,JR(1996)Dijkman,GA(1997)*deVoogt,HJ(1998)Eisenberger,MA(1998)Kotake,T(1999)*Akkaza,H(2003)*Akkaza

H(2003)Kanetake,H(2014)*Fixedeffects

modelHeterogeneity:P=9%t?=0.0017,p=0.38*報道HR

和95%C1#根據(jù)中位OS估算HR

和9

5

%ClMeta分析:

CAB較單獨去勢顯著改善晚期患者OS0.56;1.120.66:0.97

0.76;1.63

0.65;0.94

0.76;1.31

0.66;1.34

0.79;1.48

0.74;1.13

0.75;1.33

0.81;1.01

0.77;1.77

0.60;1.82

0.60;0.99

0.52;1.230.84;0.97YangY,etal.CurrOncol.2019

Feb26(1)839-047.一共計13項研究被納入PFS

分析-CAB

較單獨去勢顯著延長晚期患者的PFS

(HR

0.89;95%C10.80-1.00,P=0.04),東西方患者見未見顯著差

異(P=0.49)一

使

用NSAA

的CAB

較單獨去勢顯著延長PFS(HR0.85;95%C10.73-0.98,

P=0.007),而使用SAA的CAB與單獨去勢療效相似(HR:1.01;0.87-1.17,P=0.74)studyBeland,G(1990)Crawford,ED(1990)Di

Silverio,F(1990)Benson,RC(1991)Jurincic,CD(1991)Tyrrell,CJ(1991)Boccardo,F(1993)Thorpe,Sc(1996)Dijkman,GA(1997)deVoogt.HJ(1998)Eisenberger,MA(1998)"Kotake,T(1999)Kanetake,H(2014)Randomeffects

modelHeterogeneity:P=57%t2=0.0201,p-0.01Meta

分析:

CAB較單獨去勢顯著延長晚期患者PFS95%C10.73;1.36

0.67;1.010.75;1.290.68;0.98

0.32;2.3

1.03:1.590.56;1.00

0.79;1.39

0.52;0.930.75:1.34

0.81:1.03

0.71;1.420.37;0.770.80;1.00HR1.000.820.980.820.861.280.751.050.691.000.911.010.530.89*報道HR和

9

5

%

CI其他所有研究均根據(jù)中位0S估算HR

和95

%

C1YangY,otal.CurrOncol.2019

Feb;26(1);839-047.PFS不良反應報道AE的研究數(shù)量C

A

B

組發(fā)生率%單獨去勢組發(fā)生率%RR(95XC))

P值潮熱7

13.00

15.00

0.87

(0.74,1.03)0.12腹瀉6

6.67

1.56

4.25(2.72,6.65

<0.01肝功能異常/肝酶升高

5

7.77

2.80

2.64(1.83,3.81)

<0.01乳房發(fā)育

4

10.50

9.11

1.15(0.84,1.57)

0.37惡心/嘔吐3

4.28

2.901.48(0.95,2.290.08皮疹

3

1.39

1.40

0.99(0.39,2.48)

0.98陽痿3

30.27

33.52

0.92(0.74,1.15)

0.49性欲減退

3

24.15

26.03

0.92(0.76,1.14)

0.46心血管事件

31.271.64

0.77

(0.29,2.07)

0.61外周性水腫21.301.091.19(0.72,2.39)

0.773或4級不良反應

29

24

1.22(0.78,1.90)

0.38Meta

分析:

CAB

與單獨去勢的主要不良反應發(fā)生率相當·最常見的不良反應為陽痿、性欲減退和潮熱,兩組的發(fā)生率相似·除了腹瀉和肝功能異常外,

CAB

的不良反應發(fā)生率與單獨去勢相當,其中CAB

腹瀉和肝功能異常發(fā)生率增

加的絕大多數(shù)研究中應用的抗雄藥物為氟他胺·兩種治療方案3或4級的不良反應發(fā)生率相似YangY,et

al

Curr

Oncol.2019

Feb:26(1):e39-047.去勢聯(lián)合抗雄藥物(尤其是NSAA)的

CAB作為一線方案較單獨去勢顯著改善晚期前列腺癌患者的OS和PFS,東西方患者間未見顯著差異CAB與單獨去勢治療的安全性相當本項Meta

分析進一步證實CAB

方案在晚期患者一線治療中的優(yōu)勢Efficacy

andsafety

of

combinedandrogenblockadewith

antiandrogenforadvancedprostate

cancerY.Yang,MD,",a

R.Chen,MD,",al

Sun,MD,"aL.Zhao,MD.E

Liu,MD,"S.Ren,MD,H.Wang,MD,X.Lu,MD,XGao~,MD,C,Xu.MD.and

Y.Sun,MD2CAB對比單純去勢的Meta

分析結論Yang

Y.etal.CumOncol.2019Feb;26(1):e39-c47.1.全雄阻斷治療較單獨去勢治療-顯著延長無進展生存期,降低死亡率3.國內外指南推薦采用聯(lián)

合雄激素阻斷

(CAB)治

療前列腺癌小

結2.CAB

較單獨去勢顯著改善晚

期患者OS

、PFS,并且與單獨去

勢的主要不良反應發(fā)生率當目

錄共識制定背景血清睪酮的去勢標準藥物去勢與手術去勢聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純去勢治療連續(xù)內分泌治療與間歇內分泌治療初始ADT(CAB)7個月危險度分類中危PSA0.2-0.4ng/mL(中位生存44個月)與ADT

相關的癥狀

很少或無連續(xù)

ADT2019年NCCN

指南推薦:前列腺癌內分泌治療的流程高危PSA>4.0ng/mL(中位生存13個月)連續(xù)

ADT低危PSA<02

ng/mL(中位

7

5

)影響生活質量的

明顯副反應觀察或ADT(6個月)NCCN

前列腥癌指南2019.v2·局限前列腺癌,無法行根治性手術或放療·局部晚期患者(T3~T4期)·轉移前列腺癌·根治術后病理切緣陽性·根治術或局部放療后復發(fā)·以上情況,對內分泌治療敏感的,內分泌治療一定時間后PSA

降低

能達停藥標準者可考慮間歇性內分泌治療2014CUA

指南:間歇內分泌治療的適用人群中國前列腺癌診斷治療指南2014.研究類型題目發(fā)表載體多

、隨機對照期臨床研究比較激素敏感型轉移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療:

一項全球Ⅲ期研究SWOG9346結果2012

ASCO1多

、隨機對照Ⅲ期臨床研究間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌2012新英格蘭醫(yī)學前列腺癌內分泌治療療效:連續(xù)

vs.

間歇?2012年之后,兩項大樣本量的隨機對照多中心研究1.Hussain

M,et

al.2012

ASCO

Ahstract

4.2.CrockJMet

alN

EngMed

2012:367895-903.比較激素敏感型轉移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療一項全球期研究SWOG9346結果入新診斷的轉移性前列腺癌&PSA≥5ng/mL第一階段誘導抗雄=戈舍瑞林+比卡魯胺×7個月重新開始抗雄治療·主要終點:隨機后的生存期·統(tǒng)計學假設:間歇組并不非劣效于連續(xù)組(如HR

的95%Cl上線超過1.2;a=0.05,

90%的把握度,對成比例危險模型中的分層因素進行調整)·分層因素;

PS,

疾病程度,既往內分泌治療Hussain

M,at

al.2012

ASCO

Abstract

4.Hussain

M,et

al,N

EngU

Mod2013:368:1314·1325.連續(xù)組(CAD)

(n=770)間歇組(IAD)

(n=765)第6、7個月時

果PSA≤4ng/mL(PSA

正常標準)中斷抗雄治療,每月監(jiān)測PSA;根據(jù)預設標準第二階段n=1078SWOG9346:間歇組差于連續(xù)組中位生存(5.1年

vs

5.8年)Hussain

M,et

al.2012

ASCO

Abstract

4.Hussain

M,et

al.N

EngU

Med2013;368:1314-1325.除廣泛性疾病以外,其他亞組顯示連續(xù)治療更有利的趨勢廣泛性疾病**微小病灶*骨疼痛無骨疼痛隨機時PSA≤0.2ng/ml隨機時PSA

0.3-4.0

ng/ml總體SWOG

9346:

各亞組同質性效應評估*微小病灶:腫瘤轉移累及脊柱、鹽腔。淋巴結*廣泛性疾?。耗[瘤轉移累及胸肋骨、頭骨、四肢長骨或實歷臟器轉移HussainMet圖

2012ASCOAbct4,Hussan

M,otatN'EngMed

2013368:1314-1325在這項全球Ⅲ期研究中,對于轉移性內分泌敏感型前列腺癌患

:·根據(jù)預先設定的生存可比性定義,未能證實間斷抗雄治療非劣效差于連續(xù)抗雄治療,因此連續(xù)抗雄治療仍然是標準-HR=1.09;95%Cl=0.95-1.24·次要分析中:-對于廣泛期患者,間斷抗雄治療非劣效于連續(xù)抗雄治療-對于微小病灶患者,間斷抗雄治療差于連續(xù)抗雄治療·中位0S連續(xù)組為6.9年,而間歇組為5.4年;HR=1.19;95%Cl=0.98-1.43-這些發(fā)現(xiàn)提示了固有的生物學差異,值得進一步進行機制評估SWOG

9346:

研究結論Hussain

M,et

al.2012ASCOAbstract

4.Hussain

M,etal.N

EnglMed2013:368:1314-1325.IntermittentAndrogen

Suppression

for

Rising

PSA

Level

after

RadiotherapyJuanitaM.Crook,M.D.,ChristopherJ.O'Callaghan,D.V.M.,Ph.D.,GraemeDuncan,M.D.,DavidP.Dearnaley,M.D.,CelestiaS.Higano,M.D,EricM.Horwitz,M.D.,EliotFrymire,M.A.,ShawnMalone,M.D.JosephChin,M.D.,AbdenourNabid,M.D.Padraig.Warde,M.B.,ThomasCorbett,M.D.SteveAngyalfi,M.D.S.Larry

Goldenberg,M.D.Mary

K.Gospodarowicz,M.D.,Fred

Saad,M.D.,John

P.Logue,M.R.C.P,Emma

Hall,Ph.D.,Paul

F.Schellhammer,M.D.,Keyue

Ding,Ph.D.,and

Laurence

kiotz,M.D.HHS

Public

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