中國前列腺癌藥物去勢(shì)治療專家共識(shí)解讀

中國前列腺癌藥物去勢(shì)治療

專家共識(shí)解讀目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單

純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)

分泌治療與間

歇內(nèi)分泌治療目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)分泌治療與間歇內(nèi)分泌治療前列腺癌去勢(shì)治療的誕生·隨著對(duì)前列腺癌生物學(xué)特性的深入認(rèn)識(shí)，前列腺癌的治療手段也在不斷更新、Hugginsand

Hodges前列腺癌存在激素依賴性降低雄激素水平和/或阻斷雄激素受體可抑制前列腺癌的生長臨床上將抑制睪丸雄激素分泌或抑制雄激素活性的治療方法統(tǒng)稱為

雄激素去除治療(ADT)演化1941前列腺癌的

內(nèi)分泌治療中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，中國前列腺癌聯(lián)盟.中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484,ADT方法

類型

方法/藥物手術(shù)去勢(shì)

雙側(cè)睪丸切除術(shù)去勢(shì)治療抗雄治療藥物去勢(shì)

LHRHa甾體類非甾體類去勢(shì)治療是目前治療進(jìn)展性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式·對(duì)去勢(shì)治療無效的前列腺癌，定義為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)*LHRHa=

黃體生成素釋放激素類僅物中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，中國前列膝高聯(lián)盟，中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484.·在美國藥物去勢(shì)比例達(dá)到87%11.SunMetal.JAMA

Oncal.2016Apr:2(4):500-72.PRISM

調(diào)研結(jié)果2019

.去勢(shì)治療方式的臨床應(yīng)用選擇美國去勢(shì)方法占比中國去勢(shì)方法占比2016《中國前列腺癌藥物去勢(shì)治療專家共識(shí)》制定目的·為促進(jìn)國內(nèi)泌尿外科同道更加科學(xué)、規(guī)范地進(jìn)行前列腺癌的藥物去勢(shì)治療，中國前列腺癌聯(lián)盟(CPCC)

專家在結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)及指南的基礎(chǔ)上，討論制定了“中國前列腺癌藥物去勢(shì)治療的專

家共識(shí)”,以供國內(nèi)泌尿外科醫(yī)師參考?！け竟沧R(shí)中“前列腺癌藥物去勢(shì)治療”適應(yīng)證主要包括：·

局限性前列腺癌·進(jìn)展性前列腺癌·轉(zhuǎn)移性前列腺癌中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，中國前列腺癌聯(lián)型.中國能尿外科雜志2016;37(7):481-484.No醫(yī)院名稱姓名第二軍醫(yī)大學(xué)孫穎浩2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院葉章群3中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院黃健4北京大學(xué)第一醫(yī)院周利群5衛(wèi)生部北京醫(yī)院王建業(yè)6中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院孔垂?jié)?浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院謝立平8上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院黃翼然9西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院賀大林10北京協(xié)和醫(yī)院李漢忠11廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院潘鐵軍12中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院高新13安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院梁朝朝14天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院徐勇15復(fù)且大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉16中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院畢建斌17上海長海醫(yī)院高旭18中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院林天歆19四川大學(xué)華西醫(yī)院王坤杰20華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院王少剛21上海長海醫(yī)院許傳亮22上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院辭蔚23復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院朱耀前列腺癌藥物去勢(shì)治療共識(shí)討論專家a普建礎(chǔ)中國對(duì)解密高圖上轉(zhuǎn)aFEEU中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外料學(xué)分會(huì)，中國前列腺癌聯(lián)型

.

中國能尿外科雜志2016;37(7):481

-

484

.ET甘帶常*2#目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)分泌治療與間歇內(nèi)分泌治療

是

定/d為ú

手

7術(shù)n

V除

,L雙)側(cè)睪丸后測(cè)得的血清睪酮目前的測(cè)量方法可測(cè)得手術(shù)去勢(shì)后的平均睪酮水平為15ng/d

l→

許多學(xué)者認(rèn)為應(yīng)該重新定義去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)為睪酮水平<20ng/dl(0.68nmol/L)目前許多臨床試驗(yàn)研究，包括各指南都

沿用了<50ng/dl

的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)4<50ng/dl(仍是標(biāo)準(zhǔn))mo切ng的血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外料學(xué)分會(huì)，中國前列腺擦聯(lián)型。中國溶尿外科余志2016;37(7):481-484.

Prostate

Cancer

Varsion4.2018-August15.2018.NCCNCinical

PracticeGuidalines

inOnaology.NCCN

Guidelines

Version1.2018.→321血清睪酮升高水平至，n/N(%)血清睪酮水平(ng/dl20-50ng/dL

>50ng/dL第1次<20

8/44(18.2)

5/44(11.4)第1、2次<20

4/35(11.4)2135(5.7)第1、2、3次<20

2/32

(6.2)0/32(0)研究設(shè)計(jì)2001.10-2003.7連續(xù)納入73例接受過LHRHa(3月劑型)治療6-48個(gè)月

的前列腺癌患者·根治性切除+輔助ADT(31.5%),

起始ADT(68.5%)·

局限期(T1-2NOMO)38.6%如連續(xù)三次測(cè)定睪酮水平均<20ng/dl,則未來血清睪酮升高至20-50ng/dl和>50ng/dl

的概率分別

只有6.2%和0%(vs.

僅1次<20ng/dl

的18.2%和11.4%),提示血清睪酮水平持續(xù)保持低水平的患者血清睪酮持續(xù)達(dá)到低去勢(shì)水平的患者預(yù)后更好將來睪酮升高的概率更小Morote],etal.BU

int2009;103(3):332-335.前瞻性評(píng)估血清睪酮水平

每6月×3年局部進(jìn)展期(T3-4NOMO)47.9%轉(zhuǎn)移(T1-AN?-1M?-1)13.6%研究結(jié)果辜需水平(nmol/L)至CRPC時(shí)間至前列藤癌死亡時(shí)間中位(年)

HR

95%C1

P*

P+

中位(年)

HR

95%C1

P*

P+最低值<0.70.7-1.7

>1.7489129810.00

0.005

0.015NR7.21

1.62

1.20-2.1810.073.62

1.90

0.98-4.70

NR0.01

0.022.08

1.28-3.382.93

0.70-12.30中位值<0.70.7-1.7>1.733026531NR8.726.001.341.970.01

0.021.04-1.751.18-3.26NRNR6.011.291.860.27

0.270.83-2.000.82-4.21最高值<0.70.7-1.7>1.7171310145NR8.9310.011.131.590.03

0.030.83-1.551.12-2.25NR8.9310.0011.052.080.01

0.020.62-1.781.19-3.65PR-7

研

究COX回歸分析初次或挽救性放療1年后PSA超過3ng/mL的局限性前列腺癌患者(n=1386)研

究

結(jié)

果

：

治

療

后

第

一

年

血

清

睪

酮

最

低

水

平

更

低

的

患

者

前

列

腺

癌

死

亡

風(fēng)

險(xiǎn)

更

低

且

至CRPC時(shí)

間(ADT

有

效

持

續(xù)

時(shí)

間

)

更

長血清睪酮持續(xù)達(dá)到低去勢(shì)水平的患者預(yù)后更好第一年睪酮水平與病

因特異性生存(CSS)、至雄激素獨(dú)立性進(jìn)展時(shí)間的相關(guān)性Klotz

L,etalJClinOncol2015;33(10):1151-6.非甾體抗雄激研

究

設(shè)

計(jì)R目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)分泌治療與間歇內(nèi)分泌治療1.迅速在12h內(nèi)使血清睪酮水平下降2.持續(xù)維持于低水平狀態(tài)3.簡(jiǎn)便、易行、費(fèi)用低、并發(fā)癥少1.不可逆性2.對(duì)患者心理造成一定影響3.術(shù)后患者后續(xù)治療中無法行間歇內(nèi)分泌治療4.少數(shù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療無效因而一般首選藥物去勢(shì)手術(shù)去勢(shì)的利與弊1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)，中國前列腺糖聯(lián)盟，中國泌尿外科雜志2016:37(7):481-484.利弊受體下調(diào)和脫敏LHRHV

配體Y

受體內(nèi)化腦垂體睪丸睪酮LHRHaLHRH

類似物是藥物去勢(shì)最主要的藥物之一·Zoladex

Product

Monogragh

2007.·

注

：

LHRHa:促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑；

LH:黃體生成素；血液睪酮LH作者時(shí)間病人數(shù)研究組對(duì)照組Kaisary1983-86292戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)Vogelzang1985-86283戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=138)睪丸切除術(shù)(n=145)奠定藥物去勢(shì)治療地位的重要臨床研究Kaisary

AV

et

al.Br]Urol

1991:67-502-508.Vogelzang

Nj,et

al

Urology

1995:46.220-226.·

研究設(shè)計(jì)·既往未經(jīng)治療的4轉(zhuǎn)移性前列腺癌(N=358)睪丸切除術(shù)(n=144)·

研究終點(diǎn)-主觀緩解*-客觀緩解*:·總緩解、至緩解時(shí)間、至治療失敗時(shí)間-睪酮撤出的軀體反應(yīng)-安全性-生存時(shí)間奠定藥物去勢(shì)治療地位的重要臨床研究(1)-Kaisary

研究戈舍瑞林緩釋植入劑3.6mg(n=148)*僅分析了1984年10月1日及之后隨機(jī)的可評(píng)估患者

KalsaryAV,etalBrUnal1991:67(5):502-508.戈舍瑞林250μg

每旦注射水針劑戈舍瑞林3.6mg

皮下給藥，q28dH-1·研究設(shè)計(jì)·組織學(xué)確認(rèn)具有可測(cè)量或可評(píng)估病灶的D2

期前列腺癌成年男子·預(yù)期存活>3個(gè)月·無感染或術(shù)后并發(fā)癥(N=283)·研究終點(diǎn)一內(nèi)分泌療效-腫瘤緩解率-至治療失敗時(shí)間-總生存期

-耐受性戈舍瑞林3.6mg/d(n=138)睪丸切除術(shù)(n=145)奠定藥物去勢(shì)治療地位的重要臨床研究(2)-Vogelz

ang

研究Vogelzang

NJ,et

al

Urology1995:46(2)220-226.R戈舍瑞林去勢(shì)治療與手術(shù)去勢(shì)具有同等生存優(yōu)勢(shì)1.0—

藥物去勢(shì)(戈舍瑞林，n=148)手術(shù)去勢(shì)(n=144)80P=0.33600.4400.20.0040

80

120

160

200生存時(shí)間(周)1.KaisaryAV,at

al.Br|Ural

1991-67(5):502-508,2.Vogezang

N]et

al

Urobgy1995:46(2):220-226.藥物去勢(shì)(戈舍瑞林，n=138)

手術(shù)去勢(shì)(n=145)P=0.4202448

72

96

120

144生存時(shí)間(周)總

生

存

率(

%

)總

生

存

率(

%

)168

192

216240

280

3200.80.6100200130]125120里◆

手術(shù)去勢(shì)

-■-戈舍瑞林100|基

線

治療3個(gè)月戈舍瑞林睪丸切除術(shù)治療6個(gè)月vs基線：P<0.0001治療6個(gè)月vs基線：P=0.54治療6個(gè)月9824·既往未接受治療的D期前列腺癌·適合接受內(nèi)分泌治療而注射給藥手術(shù)去勢(shì)：睪丸切除術(shù)Cassileth研究：比較戈舍瑞林與手術(shù)去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量/精神狀態(tài)影響研究終點(diǎn)：生活質(zhì)量(FLIC)精神狀態(tài)(POMS)終點(diǎn)評(píng)價(jià)：基線(治療前)

治療后第3個(gè)月

治療后第6個(gè)月藥物去勢(shì)對(duì)生活質(zhì)量改善效果更佳Cassleth

BR,etal.Cuallyof

LifeResearch1992;1:323-330.FLIC(FunctionalLivingIndex-Cancer)評(píng)分，即生活功能指數(shù)量表。該評(píng)分值越高，表示生活質(zhì)量越好?！教摼€表示終末期癌癥病人的指標(biāo)對(duì)手術(shù)去勢(shì)及藥物去勢(shì)患者，治療基線以及3、6個(gè)

月后進(jìn)行FUC評(píng)分北美13個(gè)研究中心，159例患者入組115|110105|311心評(píng)分N=104N=268420藥物去勢(shì)對(duì)夫妻關(guān)系的和患者社會(huì)心理狀態(tài)的改善更佳*與配偶關(guān)系評(píng)分，分?jǐn)?shù)越低，表示夫要關(guān)系越好。CssilethBR,etaLQuality

LifeRecurh

1992;1:323.330.POMSIProfile

Of

Mood

Sudes評(píng)分，即心境量表；該分?jǐn)?shù)越低，表示精神狀態(tài)越好。CassilethBR,etal.QualtyafLIleResearch1992;1.323-330.對(duì)手術(shù)去勢(shì)及藥物去勢(shì)患者，治療基線以及3、6個(gè)月后進(jìn)行夫妻關(guān)系評(píng)分對(duì)手術(shù)去勢(shì)及藥物去勢(shì)患者，治療基線以及3、6個(gè)月

后進(jìn)行POMS評(píng)分·研究設(shè)計(jì)：·從瑞典前列腺癌數(shù)據(jù)庫(PCBase)3.0中篩選

10000例1992-1999年間診斷為前列腺癌的

患者案例·根據(jù)醫(yī)療保健提供者，診斷期和診斷年齡定義在580個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)的接受LHRH

激動(dòng)劑治療的患者比例藥物去勢(shì)優(yōu)于手術(shù)去勢(shì)，可以降低第一年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)：

2017

EAU瑞典研究·研究終點(diǎn)-CVD發(fā)生率-致死性CVD

發(fā)生率-凈概率-粗概率從患者疾病或死因登記中獲取CVD或致死性CVD

的病史雙側(cè)睪丸切除手術(shù)組(n=3300)LHRH

激動(dòng)劑治療組(n=6556)Satin

P,et

al

European

Assoclation

of

Urology

2017

Poster

60.RR95%CP確診后>1年GnRH激動(dòng)劑百分比0-331.00(ref.)34-660.99(0.87-1.120.85867-1001.10(0.96-1.26)0.190RR

(95%CI)確診后≤1年GnRH激動(dòng)劑百分比0-33

1.00

(ref.)34-660.87(0.75-1.01)

0.06167-100

0.81

(0.70-0.95)

0.00gRWE研究顯示藥物去勢(shì)可以降低第一年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)Relative

riskaf

cardiovascular

脫

湖

a

聯(lián)

k

cardiovaseularaSattin

P.at

al.European

Association

of

Urology

2017

Poster

60.disease/disease/death>1yearsincediagnosisPercentGnRHagonistsPercentGnRH

agonists作·在診斷后的第一年中接受LHRHa95%C10.76-0.92);·一年后的隨訪期內(nèi)兩組患者CVDCVD

凈概

率1.01■睪丸切除術(shù)■LHRH

激動(dòng)劑治療的患者CVD

凈

發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著低于雙側(cè)睪丸切除手術(shù)的患者(RR=0.84,的凈發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相似。相反，藥物去勢(shì)可以降低第一年的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)9.Sattin

P,atal.EuropeanAssociationofUrology2017

Poster60.RWE研究顯示藥物去勢(shì)可以降低第一年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論：

本數(shù)據(jù)并不支持既往觀察結(jié)論，即LHRH

激動(dòng)劑治療比手術(shù)去勢(shì)增加了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，CVD死亡凈概率1.010.0.20.0-0

2年0.20.0+0

2年0.0+0

2年前

列

腺

癌或

其

他

原

因

死亡凈概率0.60.4

0.21.010.6

8

10概率概率概率101086MoCA:蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估表，包括定向力、延遲記憶、抽象、語言、形象、命名、視空間及執(zhí)行功能7個(gè)維度，共30分，分值越高認(rèn)知功能越好。56例老年(≥70歲)前列腺癌患者被隨機(jī)分為兩組，每組28例患者，分別給與諾雷得(3.6mg1次)+比卡魯胺(50mg

qd)和手術(shù)去勢(shì)+多西紫

杉醇(75mg/m2

靜滴，第1天)+醋酸波尼松(5mg

bid),兩組患者療程皆為3周。療程結(jié)束后第2天抽血測(cè)定血清PSA

水平，評(píng)估總有效率。并繼續(xù)隨訪12個(gè)月，觀察患者認(rèn)知功能、血清PSA及生存率變化。器波等，中國藥房，2018:29(3):382-385.戈舍瑞林+比卡魯胺對(duì)老年患者認(rèn)知功能影響小于手術(shù)去勢(shì)+化療3.藥物去勢(shì)可降低第一年心血管疾病的

風(fēng)險(xiǎn)，因此前列腺癌的治療可以傾向于

采用

藥物去勢(shì)治療代替手術(shù)方式2.藥物去勢(shì)對(duì)患者生活質(zhì)量、夫

妻關(guān)系、心理狀態(tài)的改善更佳1.全藥物去勢(shì)和手術(shù)去勢(shì)

具有同等的生存優(yōu)勢(shì)小

結(jié)目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單

純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)分泌治療與間歇內(nèi)分泌治療2019年NCCN指南對(duì)于進(jìn)展性的WO和M1期息者，CAB是選擇方案之

一1NstionsICemprchentheNCCN

CaneerNotworkMO·

睪丸切除術(shù)；·LHRH激動(dòng)劑±抗雄藥物·LHRH拮抗劑/激動(dòng)劑；·睪丸切除術(shù)+阿比特龍·LHRH拮抗劑/激動(dòng)劑+阿比特龍NCCNClnsalPraclkeCucoiss

inOrocep

INOONO.cRhee?Prostate

Cancermin

409Ag

R加MCCNENCCVGudnlrntsrPalarts'arllce

slgaanttnamtallatnM1·ADT

(例如，LHRH激動(dòng)劑+第一代抗雄藥物(如比卡魯胺)±多西紫杉醇);·ADT聯(lián)合以下治療之一：多西紫杉醇；阿比特龍+潑尼松龍；阿帕魯胺；恩雜魯胺等therapy(ADT):雄激素剝奪療法對(duì)于晚期前列腺癌，去勢(shì)治療聯(lián)合非類固醇類抗雄激素藥物的CAB方案與單純?nèi)?shì)相比可延長總生存期。對(duì)于局限性前列腺癌，應(yīng)用CAB治療時(shí)間越長，PSA復(fù)發(fā)率越低。含比卡魯胺的CAB治療相對(duì)于單純?nèi)?shì)可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低5%-20%,并可相應(yīng)延長無進(jìn)展生存期。NCCN

指南2019:薈萃分析提示比卡魯胺聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%-20%含比卡魯胺的CAB

方案得到《NCCN

臨床實(shí)踐指南：前列腺癌(2019.V4))

的推薦11.NCCN

Cinical

Practice

Guidelines

in

Oncology.Prastate

Cancer.Versian

4.2019.AndrogendeprivationEAU

指南2019:薈萃分析提示非甾體抗雄藥物聯(lián)合去勢(shì)治療改善總生存5%6.4.4

Combination

therapies6.4.4.1

Complete

androgen

blockadeThelargestRCTin1,286M1bpatientsfoundnodifferencebetweensurgicalcastrationwithorwithoutlutamide

[810].However,resultswithother

anti-androgens

or

castrationmodalities

havediffered

and

SRshaveshown

that

CAB

using

a

NSAA

appears

to

provide

a

small

survval

advartage(<5%\vs.monotherapy(surgicalcastrationorLHRHagonists)[811,812]beyondfiveyearsofsurvival[813]butthisminimaladvantageinasmallsubsetofpatients

must

be

balanced

against

the

increased

side-effects

associated

with

long-term

use

of

NSAAsEAU

指南2019:薈萃分析提示非甾體抗雄藥物聯(lián)

合去勢(shì)治療改善總生存5%EAU-EANM-ESTRO

-ESUR

-SIOG·Guidelines

onProstate

Cancera

R

at

lGuidelineson

ProstateCancer.EuropeanAssociationofUrology2019.Siog睪丸分泌了絕大部分的血清睪酮，腎上腺分泌了除血清睪酮以外剩余的雄激素2手術(shù)或藥物去勢(shì)后，腎上腺繼續(xù)分泌雄激素，

并在周圍組織和前列腺轉(zhuǎn)化為睪酮2去勢(shì)后仍有來自腎上腺的睪酮分泌殘留存在2因

此

，CAB

的目的在于同時(shí)去除或

阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素3下丘腦比卡魯胺LH'FSH負(fù)反饋翠丸循環(huán)睪酮睪酮芳構(gòu)化雌激素腺外組織CAB

治療前列腺癌的作用機(jī)制1.FradetY.Expert

RevAnticancerTher2004;4(1)37-48.2.Klotz

Lat

alBJU

Intemational

200493:1177-11823.前列腺瘤診斷治療指南2014年版，人民衛(wèi)生出版社2014年，PP26CAB

同時(shí)阻斷睪丸和腎上腺來源的雄激素循環(huán)雌激素垂體腺野上腺ACTHLHRHDHT中國研究入組患者·

組織學(xué)確診的晚期前列腺

癌·

臨床分期為3-4期·

既往未接受治療·

PSA水平不一·

回顧性分析單純?nèi)?shì)包括手術(shù)[雙側(cè)睪丸切除術(shù)]

或藥物[醋酸戈舍瑞林](n=308)CAB[去勢(shì)+比卡魯胺/氟他胺]

n-300)·時(shí)間：1996年1月-2004年12月·地點(diǎn)：華西醫(yī)院·

中位隨訪：40(2-99)個(gè)月

…

…全雄阻斷治療較單獨(dú)去勢(shì)治療-顯著延長無進(jìn)展生存期，降低死亡率評(píng)估終點(diǎn)

·

PFS·

OS·

毒

性ChenXo.etal.AsianJoumalofAndrology2010;12:718-727.中國研究3-4期前列腺癌中位無進(jìn)展生存期P=0.03755504551.545.538.0%3025252020151050比卡魯胺/氟他胺+去勢(shì)治療N=300全雄阻斷治療較單獨(dú)去勢(shì)治療-顯著延長無進(jìn)展生存期6個(gè)月研究結(jié)論全雄阻斷治療顯著降低死亡率8.1%死亡率P=0.049比卡魯胺/氟他胺+去勢(shì)治療N=300ChenXQ,etal.AsianJoumalofAndrology2010;12:718-727.單

獨(dú)

去

勢(shì)

治

療N=308單

獨(dú)

去

勢(shì)

治

療N=308無進(jìn)展生存期50454035305年死亡率延

長

9

個(gè)

月4035151046.1%0WIVOEOSL(

)QSYACangtianCanxorResnarchJoumatlEfficacyand

safety

of

combinedblockade

with

antiandrogen

rprostatecancerMD;聯(lián)合雄激素阻斷(CAB)

在晚期前列

腺癌一線治療中的療效與安全性：系統(tǒng)綜述及Meta分析——上海長海醫(yī)院孫穎浩院士團(tuán)隊(duì)研究亮點(diǎn)：

·納入2000年以后的RCT

研究·首項(xiàng)納入東方患者數(shù)據(jù)的Meta

分析

·對(duì)安全性進(jìn)行系統(tǒng)對(duì)比2019年最新Meta分析：

CAB對(duì)比單純?nèi)?shì)androgen

advancedYangY,et

al.CuriOncol.2019

Feb

26(1)e39

e47.·

研究目的一對(duì)比合用抗雄藥物的一線CAB

治療與單獨(dú)去勢(shì)在晚期PCa

的療效與安全性一探討東西方患者、CAB

合

用NSAA或SAA

的

療效差異·

研究設(shè)計(jì)一納入截至2016.12.12所發(fā)表的RCT

研究一排除報(bào)道二線內(nèi)分泌治療、化療或放療臨床轉(zhuǎn)歸的研究·

研究終點(diǎn)一主要：0

S

和PFS一次要：安全性PBelml90健XIutamlAe+Oke

tenhig#GnmtenlB00FIetsade+Lamel

ldetDSaala.F91PL

clinkelkta;E100FLsLmidLgruliiarit.O10amide

mliistlimTymlL1m0LmmkP

=1Cneinal9073atmilsGostel11mm日Thorpe,5CFF0Uclim=1pkherrnihumideOrerimah10

Dijmn,6i1997

Nlstaalde-Ochiesieg

hi

tmaKoart日21+ul12mnletger,MN87MtmidetOrcdi

tmmhielar13明81Uez1brin14ad.20cpmlid民15km.#006alutmlkiaaginlin/LugirlidullidKanetale.H201467F1tteaotelin/Lageul

idSwylLBat市·共納入16項(xiàng)RCT研究(n=6084

例)東、西方研究分別為4項(xiàng)和12項(xiàng)；使用NSAA和SAA的研究分別

為11項(xiàng)和5項(xiàng)Meta

分析研究設(shè)計(jì)概述NSAA:非甾體抗雄藥物；

SAA:甾體抗雄藥物；06:總生存期：PFS:無疾病進(jìn)展生存期YangY,etal.CurOncol.2019

Feb;26(1):e39-e47.·共計(jì)14項(xiàng)研究被納入0S分析CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長晚期患者的OS

(HR0.90;95%C10.84-0.97,P=0.003),東西方患者間未見顯著差

異(P=0.71)使用NSAA的CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著改

善OS(HRO.88;95%C10.82-0.95,P=0.0009),而使用SAA的CAB未能延長0S(HR1.03;95%C10.86-1.25,P=0.74)OSStudyBeland,G(1990)Crawford,ED(1990)*Di

Silverio,F(1990)Benson,RC(1991)*Tyrrell,CJ(1991)*Boccardo,F(1993)Zalcberg,JR(1996)Dijkman,GA(1997)*deVoogt,HJ(1998)Eisenberger,MA(1998)Kotake,T(1999)*Akkaza,H(2003)*Akkaza

H(2003)Kanetake,H(2014)*Fixedeffects

modelHeterogeneity:P=9%t?=0.0017,p=0.38*報(bào)道HR

和95%C1#根據(jù)中位OS估算HR

和9

5

%ClMeta分析：

CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著改善晚期患者OS0.56;1.120.66:0.97

0.76;1.63

0.65;0.94

0.76;1.31

0.66;1.34

0.79;1.48

0.74;1.13

0.75;1.33

0.81;1.01

0.77;1.77

0.60;1.82

0.60;0.99

0.52;1.230.84;0.97YangY,etal.CurrOncol.2019

Feb26(1)839-047.一共計(jì)13項(xiàng)研究被納入PFS

分析-CAB

較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長晚期患者的PFS

(HR

0.89;95%C10.80-1.00,P=0.04),東西方患者見未見顯著差

異(P=0.49)一

使

用NSAA

的CAB

較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長PFS(HR0.85;95%C10.73-0.98,

P=0.007),而使用SAA的CAB與單獨(dú)去勢(shì)療效相似(HR:1.01;0.87-1.17,P=0.74)studyBeland,G(1990)Crawford,ED(1990)Di

Silverio,F(1990)Benson,RC(1991)Jurincic,CD(1991)Tyrrell,CJ(1991)Boccardo,F(1993)Thorpe,Sc(1996)Dijkman,GA(1997)deVoogt.HJ(1998)Eisenberger,MA(1998)"Kotake,T(1999)Kanetake,H(2014)Randomeffects

modelHeterogeneity:P=57%t2=0.0201,p-0.01Meta

分析：

CAB較單獨(dú)去勢(shì)顯著延長晚期患者PFS95%C10.73;1.36

0.67;1.010.75;1.290.68;0.98

0.32;2.3

1.03:1.590.56;1.00

0.79;1.39

0.52;0.930.75:1.34

0.81:1.03

0.71;1.420.37;0.770.80;1.00HR1.000.820.980.820.861.280.751.050.691.000.911.010.530.89*報(bào)道HR和

9

5

%

CI其他所有研究均根據(jù)中位0S估算HR

和95

%

C1YangY,otal.CurrOncol.2019

Feb;26(1);839-047.PFS不良反應(yīng)報(bào)道AE的研究數(shù)量C

A

B

組發(fā)生率%單獨(dú)去勢(shì)組發(fā)生率%RR(95XC))

P值潮熱7

13.00

15.00

0.87

(0.74,1.03)0.12腹瀉6

6.67

1.56

4.25(2.72,6.65

<0.01肝功能異常/肝酶升高

5

7.77

2.80

2.64(1.83,3.81)

<0.01乳房發(fā)育

4

10.50

9.11

1.15(0.84,1.57)

0.37惡心/嘔吐3

4.28

2.901.48(0.95,2.290.08皮疹

3

1.39

1.40

0.99(0.39,2.48)

0.98陽痿3

30.27

33.52

0.92(0.74,1.15)

0.49性欲減退

3

24.15

26.03

0.92(0.76,1.14)

0.46心血管事件

31.271.64

0.77

(0.29,2.07)

0.61外周性水腫21.301.091.19(0.72,2.39)

0.773或4級(jí)不良反應(yīng)

29

24

1.22(0.78,1.90)

0.38Meta

分析：

CAB

與單獨(dú)去勢(shì)的主要不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)·最常見的不良反應(yīng)為陽痿、性欲減退和潮熱，兩組的發(fā)生率相似·除了腹瀉和肝功能異常外，

CAB

的不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨(dú)去勢(shì)相當(dāng)，其中CAB

腹瀉和肝功能異常發(fā)生率增

加的絕大多數(shù)研究中應(yīng)用的抗雄藥物為氟他胺·兩種治療方案3或4級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率相似YangY,et

al

Curr

Oncol.2019

Feb:26(1):e39-047.去勢(shì)聯(lián)合抗雄藥物(尤其是NSAA)的

CAB作為一線方案較單獨(dú)去勢(shì)顯著改善晚期前列腺癌患者的OS和PFS,東西方患者間未見顯著差異CAB與單獨(dú)去勢(shì)治療的安全性相當(dāng)本項(xiàng)Meta

分析進(jìn)一步證實(shí)CAB

方案在晚期患者一線治療中的優(yōu)勢(shì)Efficacy

andsafety

of

combinedandrogenblockadewith

antiandrogenforadvancedprostate

cancerY.Yang,MD,",a

R.Chen,MD,",al

Sun,MD,"aL.Zhao,MD.E

Liu,MD,"S.Ren,MD,H.Wang,MD,X.Lu,MD,XGao~,MD,C,Xu.MD.and

Y.Sun,MD2CAB對(duì)比單純?nèi)?shì)的Meta

分析結(jié)論Yang

Y.etal.CumOncol.2019Feb;26(1):e39-c47.1.全雄阻斷治療較單獨(dú)去勢(shì)治療-顯著延長無進(jìn)展生存期，降低死亡率3.國內(nèi)外指南推薦采用聯(lián)

合雄激素阻斷

(CAB)治

療前列腺癌小

結(jié)2.CAB

較單獨(dú)去勢(shì)顯著改善晚

期患者OS

、PFS,并且與單獨(dú)去

勢(shì)的主要不良反應(yīng)發(fā)生率當(dāng)目

錄共識(shí)制定背景血清睪酮的去勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合雄激素阻斷治療與單純?nèi)?shì)治療連續(xù)內(nèi)分泌治療與間歇內(nèi)分泌治療初始ADT(CAB)7個(gè)月危險(xiǎn)度分類中危PSA0.2-0.4ng/mL(中位生存44個(gè)月)與ADT

相關(guān)的癥狀

很少或無連續(xù)

ADT2019年NCCN

指南推薦：前列腺癌內(nèi)分泌治療的流程高危PSA>4.0ng/mL(中位生存13個(gè)月)連續(xù)

ADT低危PSA<02

ng/mL(中位

生

存

7

5

個(gè)

月

)影響生活質(zhì)量的

明顯副反應(yīng)觀察或ADT(6個(gè)月)NCCN

前列腥癌指南2019.v2·局限前列腺癌，無法行根治性手術(shù)或放療·局部晚期患者(T3～T4期)·轉(zhuǎn)移前列腺癌·根治術(shù)后病理切緣陽性·根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)·以上情況，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一定時(shí)間后PSA

降低

能達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)者可考慮間歇性內(nèi)分泌治療2014CUA

指南：間歇內(nèi)分泌治療的適用人群中國前列腺癌診斷治療指南2014.研究類型題目發(fā)表載體多

中

心

、隨機(jī)對(duì)照期臨床研究比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療：

一項(xiàng)全球Ⅲ期研究SWOG9346結(jié)果2012

ASCO1多

中

心

、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究間歇性雄激素阻斷治療放療后PSA水平升高的局限期前列腺癌2012新英格蘭醫(yī)學(xué)前列腺癌內(nèi)分泌治療療效：連續(xù)

vs.

間歇?2012年之后，兩項(xiàng)大樣本量的隨機(jī)對(duì)照多中心研究1.Hussain

M,et

al.2012

ASCO

Ahstract

4.2.CrockJMet

alN

EngMed

2012:367895-903.比較激素敏感型轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者間歇與連續(xù)抗雄治療一項(xiàng)全球期研究SWOG9346結(jié)果入新診斷的轉(zhuǎn)移性前列腺癌&PSA≥5ng/mL第一階段誘導(dǎo)抗雄=戈舍瑞林+比卡魯胺×7個(gè)月重新開始抗雄治療·主要終點(diǎn)：隨機(jī)后的生存期·統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)：間歇組并不非劣效于連續(xù)組(如HR

的95%Cl上線超過1.2;a=0.05,

90%的把握度，對(duì)成比例危險(xiǎn)模型中的分層因素進(jìn)行調(diào)整)·分層因素；

PS,

疾病程度，既往內(nèi)分泌治療Hussain

M,at

al.2012

ASCO

Abstract

4.Hussain

M,et

al,N

EngU

Mod2013:368:1314·1325.連續(xù)組(CAD)

(n=770)間歇組(IAD)

(n=765)第6、7個(gè)月時(shí)

如

果PSA≤4ng/mL(PSA

正常標(biāo)準(zhǔn))中斷抗雄治療，每月監(jiān)測(cè)PSA;根據(jù)預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)第二階段n=1078SWOG9346:間歇組差于連續(xù)組中位生存(5.1年

vs

5.8年)Hussain

M,et

al.2012

ASCO

Abstract

4.Hussain

M,et

al.N

EngU

Med2013;368:1314-1325.除廣泛性疾病以外，其他亞組顯示連續(xù)治療更有利的趨勢(shì)廣泛性疾病**微小病灶*骨疼痛無骨疼痛隨機(jī)時(shí)PSA≤0.2ng/ml隨機(jī)時(shí)PSA

0.3-4.0

ng/ml總體SWOG

9346:

各亞組同質(zhì)性效應(yīng)評(píng)估*微小病灶：腫瘤轉(zhuǎn)移累及脊柱、鹽腔。淋巴結(jié)*廣泛性疾?。耗[瘤轉(zhuǎn)移累及胸肋骨、頭骨、四肢長骨或?qū)崥v臟器轉(zhuǎn)移HussainMet圖

2012ASCOAbct4,Hussan

M,otatN'EngMed

2013368:1314-1325在這項(xiàng)全球Ⅲ期研究中，對(duì)于轉(zhuǎn)移性內(nèi)分泌敏感型前列腺癌患

者

：·根據(jù)預(yù)先設(shè)定的生存可比性定義，未能證實(shí)間斷抗雄治療非劣效差于連續(xù)抗雄治療，因此連續(xù)抗雄治療仍然是標(biāo)準(zhǔn)-HR=1.09;95%Cl=0.95-1.24·次要分析中：-對(duì)于廣泛期患者，間斷抗雄治療非劣效于連續(xù)抗雄治療-對(duì)于微小病灶患者，間斷抗雄治療差于連續(xù)抗雄治療·中位0S連續(xù)組為6.9年，而間歇組為5.4年；HR=1.19;95%Cl=0.98-1.43-這些發(fā)現(xiàn)提示了固有的生物學(xué)差異，值得進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)制評(píng)估SWOG

9346:

研究結(jié)論Hussain

M,et

al.2012ASCOAbstract

4.Hussain

M,etal.N

EnglMed2013:368:1314-1325.IntermittentAndrogen

Suppression

for

Rising

PSA

Level

after

RadiotherapyJuanitaM.Crook,M.D.,ChristopherJ.O'Callaghan,D.V.M.,Ph.D.,GraemeDuncan,M.D.,DavidP.Dearnaley,M.D.,CelestiaS.Higano,M.D,EricM.Horwitz,M.D.,EliotFrymire,M.A.,ShawnMalone,M.D.JosephChin,M.D.,AbdenourNabid,M.D.Padraig.Warde,M.B.,ThomasCorbett,M.D.SteveAngyalfi,M.D.S.Larry

Goldenberg,M.D.Mary

K.Gospodarowicz,M.D.,Fred

Saad,M.D.,John

P.Logue,M.R.C.P,Emma

Hall,Ph.D.,Paul

F.Schellhammer,M.D.,Keyue

Ding,Ph.D.,and

Laurence

kiotz,M.D.HHS

Public

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manuscriptPeer-reviewedandacceptedforpublicationAb