消化道腫瘤常用化療方案

關(guān)于消化道腫瘤常用化療方案概況

消化道腫瘤占全部腫瘤的發(fā)病率和死亡率的50%以上除手術(shù)以外,化療仍是消化道腫瘤治療的重要手段之一化療僅起中等作用(結(jié)直腸癌,胃癌)或起很小作用(肝癌,胰腺癌)第2頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療惡性腫瘤化療的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥物分類(lèi)消化道腫瘤的化療方式化療的實(shí)施實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn)化療毒性作用及處理化療的禁忌癥化療方案簡(jiǎn)介第3頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)SG2G1MG0死亡暫不分裂的細(xì)胞(腫瘤復(fù)發(fā)根源)增殖周期中細(xì)胞(使腫瘤增大)無(wú)增殖能力細(xì)胞hs~ds2~30h2h1~2h第4頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥物的分類(lèi)傳統(tǒng)分類(lèi)法從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度分類(lèi)

第5頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類(lèi)法

烷化劑:

具有活潑的基團(tuán),可取代各種親核基團(tuán),發(fā)生烷化作用,從而殺傷細(xì)胞.氮芥類(lèi)及其衍生物---環(huán)磷酰胺、氮芥、消瘤芥亞硝脲類(lèi)---卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲環(huán)亞硝脲乙烯亞胺類(lèi)---塞替派及三亞胺嗪甲烷磺酸酯類(lèi)

---馬利蘭甲基化劑---丙卡巴肼、達(dá)卡巴嗪酰化劑---乙亞胺、丙亞胺

抗代謝藥物:

為細(xì)胞生理代謝的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，干擾細(xì)胞正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞增殖.葉酸拮抗劑---甲氨碟呤嘧啶拮抗劑---5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷嘌呤拮抗劑類(lèi)---巰基嘌呤、磺硫嘌呤鈉、6-硫鳥(niǎo)嘌呤

第6頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類(lèi)法

抗生素類(lèi):放線菌素類(lèi)---放線菌素D、C光神霉素類(lèi)---普卡霉素、色霉素A3蒽環(huán)類(lèi)抗生素---阿霉素、柔紅霉素、吡柔比星絲裂霉素類(lèi)---絲裂霉素博萊霉素類(lèi)---博萊霉素、平陽(yáng)霉素其它---鏈脲菌素，鏈黑霉素第7頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類(lèi)法植物類(lèi)：可抑制RNA合成，與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，阻止微小管的蛋白裝配，干擾增殖細(xì)胞的紡錘體的生成，從而抑制有絲分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡.

長(zhǎng)春堿類(lèi)---長(zhǎng)春花堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿酰胺三尖杉脂堿類(lèi)---三尖杉?jí)A、、高三尖杉脂堿喜樹(shù)堿類(lèi)---喜樹(shù)堿、羥基喜樹(shù)堿、依立替康、拓?fù)涮婵底仙即碱?lèi)---紫杉醇及多烯紫杉醇鬼臼毒素類(lèi)---鬼臼噻吩甙及鬼臼乙叉甙苦木內(nèi)脂類(lèi)---雅膽子素多糖類(lèi)---蕓芝多糖、香菇多糖其它---美登素、欖香烯乳、康萊特

第8頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)分類(lèi)法

激素類(lèi)：雌激素---已烯雌酚、炔雌醇孕激素---甲羥孕酮、甲地孕酮抗雌激素---他莫昔酚、羥三苯氧胺腎上腺皮質(zhì)激素

其它:

鉑類(lèi)化合物---順鉑、卡鉑及草酸鉑去甲斑螯素

第9頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)角度分類(lèi)細(xì)胞周期非特異性藥物

(CCNSA)

細(xì)胞周期特異性藥物

(CCSA)第10頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期非特異性藥物

能殺死各時(shí)相的細(xì)胞,包括G0期

烷化劑、抗癌抗生素和激素類(lèi)也可能對(duì)細(xì)胞周期中的某一時(shí)相有更為突出的影響作用特點(diǎn)是呈劑量依賴(lài)性大劑量間隙給藥

第11頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天細(xì)胞周期特異性藥物殺傷處于增殖期的細(xì)胞，G0期細(xì)胞對(duì)其不敏感

在增殖期細(xì)胞中，S期和M期細(xì)胞對(duì)其更為敏感

包括抗代謝藥（S期）和植物堿類(lèi)藥（M期）

作用特點(diǎn)是呈給藥時(shí)機(jī)依賴(lài)性

小劑量持續(xù)給藥

第12頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天

化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷都服從一級(jí)動(dòng)力學(xué)的原理,即只能按一定比例而不能全部殺死腫瘤細(xì)胞第13頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療方式

全身化療

晚期或播散性癌癥的全身化療包括治療性和姑息性化療輔助化療:指在采取有效的局部治療(手術(shù)或放療)后,主要針對(duì)可能的微小轉(zhuǎn)移，防止復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移所進(jìn)行的化療;通常在手術(shù)后4周開(kāi)始

新輔助化療：指局限性腫瘤可使用局部治療手段者，在術(shù)前或放療前先期使用化療

第14頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道腫瘤化療方式

局部化療

腔內(nèi)化療動(dòng)脈內(nèi)安置植入式皮下給藥裝置/導(dǎo)管介入的區(qū)域性灌注化療經(jīng)肝門(mén)靜脈植管化療肝動(dòng)脈化療(TAI)及肝動(dòng)脈栓塞(TAE)

瘤體內(nèi)注射化療第15頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療的實(shí)施

單劑化療

小劑量持續(xù)給藥:

細(xì)胞周期特異性藥物作用特點(diǎn)呈給藥時(shí)機(jī)依賴(lài)性;殺傷腫瘤細(xì)胞的效果也與劑量呈正比,但達(dá)到一定劑量往往不再提高療效.此種治療方式的療效較低,很少見(jiàn)到完全緩解,易產(chǎn)生耐藥性,已被聯(lián)合化療所替代.

周期性及間隙性大劑量給藥:細(xì)胞周期非特異性藥物的作用特點(diǎn)呈劑量依賴(lài)性,即療效與劑量呈正比.

優(yōu)點(diǎn):藥物強(qiáng)有力地殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),使宿主在兩個(gè)治療間隙中得到恢復(fù).從而提高療效,減少毒性.

注意點(diǎn):有效劑量與毒性劑量差的范圍很小第16頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療的實(shí)施

聯(lián)合化療

是指兩種或兩種以上的不同種類(lèi)的抗癌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,旨在取得多種藥物殺傷細(xì)胞的協(xié)同作用,減少或延緩耐藥性的出現(xiàn),分散毒性出現(xiàn)的時(shí)間及靶器官,而使毒性不增加或減低.第17頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理

藥物作用的相加或互補(bǔ)同時(shí)應(yīng)用多種藥物抑制某一酶系中前后互應(yīng)的多種酶,而阻斷生物合成的多種不同的部位,稱(chēng)序貫阻斷用多種藥物同時(shí)阻斷兩種或多種酶系對(duì)同一代謝的生物合成,稱(chēng)同時(shí)阻斷.

多種藥物中某種藥物阻斷合成大分子酶的活性,而另外的藥物破壞大分子的結(jié)構(gòu),稱(chēng)互補(bǔ)抑制.

如:阿糖胞苷---大分子酶的活性

烷化劑---大分子的結(jié)構(gòu)

第一種藥物進(jìn)入機(jī)體后,可使細(xì)胞攝入第二種藥物的量增加.如長(zhǎng)春新堿可使甲氨碟呤進(jìn)入細(xì)胞的量增加第18頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理減低毒性作用是提高化療療效重要的關(guān)鍵問(wèn)題之一.

途徑:

幾種藥物毒性作用的靶器官不同.

即使幾種藥物的毒性作用于同一靶器官,但毒性作用的時(shí)間不同,而不增加靶器官的毒性作用的強(qiáng)度.

毒性作用的相互消除或減弱.

四氫葉酸可使大劑量甲氨蝶蛉的毒性消除巰基化合物可降低烷化物的毒性

第19頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與聯(lián)合用藥腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性與其所處的細(xì)胞周期的時(shí)項(xiàng)密切相關(guān).

細(xì)胞周期特異性藥物的時(shí)相特異性各異;細(xì)胞周期性非特異性藥物在殺傷所有時(shí)相的瘤細(xì)胞的同時(shí),其中一些藥物又對(duì)某一時(shí)相的細(xì)胞具有更強(qiáng)的敏感性.

聯(lián)合用藥---具殺傷作用的細(xì)胞周期的時(shí)相和強(qiáng)度

第20頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原理腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性與聯(lián)合用藥

異質(zhì)性:即一個(gè)原發(fā)灶的腫塊由不同細(xì)胞亞群組成,各個(gè)不同細(xì)胞亞群的藥物敏感性不同.---“天然抗藥性”

單一藥物治療往往只能殺滅其中敏感的瘤細(xì)胞亞群,聯(lián)合化療可增加敏感的細(xì)胞亞群數(shù).

第21頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---原則選用的藥物,一般須在單一用藥時(shí)有效.只在已知有增效作用的情況下,方可選用單用時(shí)無(wú)效或低效的藥物各種藥物之間的作用機(jī)制及作用于細(xì)胞周期的時(shí)相各異各種藥物之間有可能互相增效毒性的靶器官不同,或雖作用于同一靶器官,但作用的時(shí)間不同各種藥物之間無(wú)交叉抗藥性

第22頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天聯(lián)合化療---序貫給藥二種或多種不同藥物有時(shí)并不是同時(shí)給藥,而是間隔一定的時(shí)間,序貫或交替投給.

先以細(xì)胞周期非特異性藥物大量殺滅特異時(shí)相的瘤細(xì)胞,顯著減少瘤細(xì)胞的總數(shù),使增殖比率增大,此時(shí)再投給細(xì)胞周期特異性藥物.

序貫給藥可明顯提高療效

第23頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天療效評(píng)定腫瘤客觀有效率:WHOvsRECIST生活質(zhì)量(Qualityoflife,QOL)評(píng)估:PS評(píng)級(jí),QOL綜合評(píng)級(jí)及治療相關(guān)癥狀的緩解有效緩解期(Progression–freesurvival,PFS):判定有效者(PR或CR)之日至病灶進(jìn)展的時(shí)間疾病進(jìn)展時(shí)間(Timetoprogression,TTP):從患者開(kāi)始治療日至病灶出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間生存期(Overallsurvival,OS):從患者入組治療日至死亡或失訪時(shí)間

第24頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)體瘤的療效標(biāo)準(zhǔn):WHOvsRECIST療效WHORECISTCR腫瘤完全消失,4周以上同左PR面積總和縮小50%以上,4周以上長(zhǎng)徑和縮小30%以上,4周以上SD縮小PR以下,增大PD以下同左PD面積總和增大25%以上,新發(fā)病灶長(zhǎng)徑和增大20%以上,新發(fā)病灶

CR,PR,SD均不得出現(xiàn)新發(fā)病灶以CR+PR判為有效

RECIST:ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(NCI,2000)第25頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天患者體力狀況(Performancestatus,PS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Karnofsky(KPS)Zubrod-ECOG-WHO(ZPS)正常,無(wú)癥狀及體癥0正?；顒?dòng)90能進(jìn)行正常活動(dòng),有輕微癥狀及體癥1有癥狀,但幾乎完全可自由活動(dòng)

80勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng),有一些癥狀或體癥

70生活可自理,但不能維持正常生活或工作2有時(shí)臥床,但白天臥床時(shí)間不超過(guò)60有時(shí)需人扶助,但大多數(shù)時(shí)間可自理50%50常需人照料或藥物治療3需要臥床,臥床時(shí)間白天超過(guò)50%40生活不能自理,需特別照顧與治療

30生活嚴(yán)重不能自理4臥床不起

20病重,需住院積極支持治療

10病重,臨近死亡

0死亡5死亡第26頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療毒性作用及處理第27頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗癌藥物的不良反應(yīng)分類(lèi)即刻反應(yīng)早期反應(yīng)中期反應(yīng)后期反應(yīng)過(guò)敏性休克惡心,嘔吐骨髓抑制皮膚色素沉著心律不齊發(fā)熱口炎重要臟器損傷注射部位疼痛過(guò)敏反應(yīng)腹瀉重要系統(tǒng)損傷流感樣綜合癥脫發(fā)生殖系統(tǒng)毒性膀胱炎周?chē)窠?jīng)炎內(nèi)分泌改變致畸胎作用反射消失腸麻痹免疫抑制第28頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天急性,亞急性,慢性毒性

急性毒性:用藥后1~2周內(nèi)的毒副作用亞急性毒性:2周~3月的毒副作用慢性毒性:>3月的毒副作用新藥研究時(shí)須行本項(xiàng)分類(lèi)的實(shí)驗(yàn)

WHO:<3月和>3月第29頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天毒性反應(yīng)分級(jí)---Karnofsky分級(jí)內(nèi)容

(+)輕度反應(yīng),不需要治療

(++)中度反應(yīng),需要治療

(+++)嚴(yán)重反應(yīng),威脅生命,但可恢復(fù)

(++++)嚴(yán)重反應(yīng),直接致死或促進(jìn)死亡

WHO分級(jí):0~IV級(jí)第30頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道毒性惡心,嘔吐:是化療最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一,嘔吐是患者最恐懼的毒性,其次是惡心.分類(lèi)

急性嘔吐:應(yīng)用抗癌藥物后24小時(shí)發(fā)生的嘔吐,多在細(xì)胞毒藥物用后1~2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)---最常見(jiàn)遲發(fā)性嘔吐:>24小時(shí)發(fā)生,有時(shí)可持續(xù)數(shù)日預(yù)期性嘔吐:應(yīng)用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐全身用藥>局部用藥;動(dòng)脈>靜脈>肌注>腹腔>胸腔>外用

第31頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道毒性

治療策略傳統(tǒng)抗嘔吐藥(非5-羥色胺受體拮抗劑):胃復(fù)安,多潘立酮,激素,鎮(zhèn)靜藥

5-羥色胺受體拮抗劑:恩膽西酮(8mg),格拉司瓊(3mg)

用法:化療前10~20min

遲發(fā)性嘔吐:

5-羥色胺受體拮抗劑(有效率<20%)+激素預(yù)期性嘔吐:傳統(tǒng)抗嘔吐藥及5-羥色胺受體拮抗劑無(wú)效

加強(qiáng)心理護(hù)理,重視第一次化療時(shí)的止吐治療第32頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天消化道毒性

腹瀉常見(jiàn):5-Fu、MTX、Ara-C、ADM、Vp-16、CPT等治療策略

>5次或血性腹瀉時(shí)---停止化療應(yīng)用止瀉劑:易夢(mèng)停等抗感染補(bǔ)足營(yíng)養(yǎng),維持水,電解質(zhì)平衡第33頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性---WBC下降常用抗癌藥所致WBC減少及恢復(fù)狀況藥物WBC達(dá)最低值時(shí)間(天)恢復(fù)至正常時(shí)間(天)5-FU7~147~10泰素帝7~147~10紫杉醇10~147~10DDP10~1410~14CBP10~1410~14VP-1610~1410~14CPT-1110~147~10ADM10~147~10MMC21~287~14

第34頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性---WBC下降治療策略

G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)的應(yīng)用第35頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天G-CSF/GM-CSF的靶細(xì)胞及其主要作用

前驅(qū)細(xì)胞的作用G-CSF可縮短多能干細(xì)胞的休止期(G0期),誘導(dǎo)其進(jìn)入細(xì)胞周期,促進(jìn)造血干細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化,增殖,成熟的所有過(guò)程.GM-CSF是以較未成熟的前驅(qū)細(xì)胞為靶細(xì)胞的造血因子,較之G-CSF更具廣泛的生物學(xué)作用,但對(duì)中性粒細(xì)胞系的作用,仍以G-CSF特異而且迅速.

成熟中性粒細(xì)胞的作用

G-CSF作用于成熟中性粒細(xì)胞,可延長(zhǎng)其壽命,促進(jìn)其活性酶產(chǎn)生能力

GM-CSF作用與G-CSF相仿動(dòng)員作用

G-CSF可動(dòng)員成熟中性粒細(xì)胞從骨髓及血管內(nèi)緣細(xì)胞邊緣池進(jìn)入外周血液循環(huán).GM-CSF也可增加中性粒細(xì)胞數(shù),但與G-CSF相比,其動(dòng)員作用不顯著第36頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天G-CSF/GM-CSF的用法

一般而言,在化療結(jié)束后24~72小時(shí)開(kāi)始給予,持續(xù)到中性粒細(xì)胞超過(guò)10x109/L.

劑量:5~10μg/kg/d.G-CSF:吉粒芬,惠爾血75μg/支

GM-CSF:吉賽欣,特爾粒75μg/支,150μg/支

停藥后至少48小時(shí)才可進(jìn)行下一療程的化療不宜與化療及放療同時(shí)進(jìn)行主要副作用是骨痛,其它如發(fā)熱,頭痛,肌肉酸痛,多能耐受

第37頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天造血系統(tǒng)毒性

貧血:輸血及促紅細(xì)胞生成素(EPO)BPC下降:

導(dǎo)致WBC下降的藥大多同時(shí)引起B(yǎng)PC下降,一般下降程度較WBC下降輕(健擇除外),很少成為劑量限制性毒性.

BPC減少為劑量限制性毒性的藥物:卡鉑,健擇等.MMC反復(fù)應(yīng)用時(shí)?？蓪?dǎo)致慢性BPC減少癥.

預(yù)防策略:輸注BPC及應(yīng)用造血生長(zhǎng)因子

第38頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天心臟毒性

具心臟毒性的抗癌藥物很多，尤以蒽環(huán)類(lèi)抗癌抗生素為常見(jiàn)

最大累積劑量:阿霉素550mg/m2

表阿霉素1000mg/m2

非蒽環(huán)類(lèi)抗癌的心臟毒性發(fā)生率低,后果輕包括:CTX,MMC,氟尿嘧啶,紫杉醇

第39頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟毒性

肝臟損害的形式:肝細(xì)胞損傷壞死---抗代謝藥物為常見(jiàn)(MTX,巰基嘌呤)肝纖維化病---長(zhǎng)期接受化療者多見(jiàn)(小劑量MTX)靜脈閉塞---Ara-C,CBP,6-MP,AZP

相關(guān)藥物:MTX,6-MP,AZP,5-FU,亞硝脲類(lèi),阿霉素,MMC,紫杉醇,泰素帝,DDP,CBP

第40頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟毒性

相關(guān)藥物:DDP,MTX,MMC,CTX,亞硝脲類(lèi)及VCR

DDP腎毒性的預(yù)防對(duì)策

HDDDP:≥50mg應(yīng)水化.DDP應(yīng)用前后6小時(shí),尿量>150~200ml/h

第41頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)系統(tǒng)毒性

常見(jiàn)藥物:異環(huán)磷酰胺,卡鉑,DDP,草酸鉑,MTX,紫杉醇,泰素帝,阿糖胞苷,VCR,氟尿嘧啶等.草酸鉑主要引起外周感覺(jué)神經(jīng)病變---肢端感覺(jué)減退/感覺(jué)異常,伴或不伴有痙攣,常為寒冷所觸發(fā),發(fā)生率達(dá)85%~95%.停藥后緩解.第42頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療的禁忌癥全身營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差，有惡液質(zhì)或生存時(shí)間估計(jì)少于2個(gè)月的患者外周血白細(xì)胞低于4000/mm3，血小板低于10萬(wàn)/mm3，或既望的多療程化療或放射治療使白細(xì)胞或血小板數(shù)低下者有骨髓轉(zhuǎn)移或既望曾廣泛對(duì)骨髓照射而進(jìn)行的放射治療者嚴(yán)重肝腎功能障礙者第43頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃癌化療方案

第44頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天AGC全身化療方案構(gòu)成

５-Fu為化療主體－－－老藥新用（LV/5F-u,5-FuCIV),衍化新藥(CAPE,S-1)５-Fu＋Pts(鉑類(lèi))是AGC聯(lián)合化療的基礎(chǔ)

含蒽環(huán)類(lèi)三聯(lián)方案第45頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天５-Fu治療四十年演進(jìn)５-Fu主導(dǎo)AGC治療四十年年代

１９６０～１９８５１９８５～１９９０１９９０～２０００～5Fu應(yīng)用5FuI.V.Drip5Fub.LV/5FuCIVFP+EPI,Taxanes,CPTsRR%15%30%40%>50%衍化新藥FT-207UFT,5’-DFURS-1,CAPE口服新藥聯(lián)合化療FP:5-FU+CDDP,b(bolus),CIV(continuousintravenousinfusion)第46頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu類(lèi)是AGC化療主藥統(tǒng)計(jì)自ASCO2000~2002ESMO2001IGCC2001含5-Fu類(lèi)占76%LV/5-FuI.V.或CIV占81%I.V.占1９%第47頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效外源輸入LV使5-Fu抑制TS增強(qiáng)LV(CF,FA)5,10-CHFH5-FuFdUMP24TS(胸苷合成酶)dUMPdTMPDNACell++第48頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu應(yīng)用新進(jìn)展之一---LV生化調(diào)節(jié)增效

LV/5-Fu合理給藥方法LVI.V.2h達(dá)峰值，維持2h5-FuI.V.后5~10min即達(dá)峰值，至60~120min下降合理用法:LV先入,5-Fu后入

LV:I.V.2h,5-Fu:bolus(b.)

標(biāo)準(zhǔn)方法(MayoClinic)LV20mg/m2b.5-Fu425mg/m2b.LV200mg/m2I.V.2h,5-Fu370mg/m2b.第49頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-FU治療新進(jìn)展之二---CIVCIV增強(qiáng)5-FU細(xì)胞毒性作用

5-FU屬于CCSA類(lèi)藥，只作用于細(xì)胞周期S期，半衰期僅10~20min,I.V.或滴注細(xì)胞毒作用差，5-FUCIV持續(xù)24h輸注，使腫瘤細(xì)胞與5-FU接觸時(shí)間延長(zhǎng)，抑制TS作用也大，阻止DNA合成加強(qiáng),5-FU日劑量提高2~3倍（600~1000mg/m2CIV24h;５-FuI.V.370~425mg/(m2.d),而每小時(shí)最大血濃度CIV<I.V.,不良反應(yīng)CIV輕．5-FUCIV常用劑量：

600~1500mg/m2CIV24hx2d,q2w300~800mg/m2CIV24hx5d,q3wRR%:47%~67%第50頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天５-Fu治療新進(jìn)展之二---CIV2170例5-FuCIVvsbolus不良反應(yīng)（WHOIII-IV)

不良反應(yīng)分類(lèi)

CIVvsbolus(%)CIV+LVvsbolus+LV(%)血液學(xué)

3%26%2%13%非血液學(xué)

11%11%26%27%手-足綜合癥

33%11%8%1%CIVvsbolus:血液學(xué)CIV少，非血液學(xué)相同，H-SFCIV多，CIV＋LV不良反應(yīng)未加重第51頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天５-Fu治療新進(jìn)展之三---口服氟化嘧啶新藥口服化療藥的優(yōu)點(diǎn):

方便患者,可免除I.V.或CIV深靜脈置管,攜帶輸注泵帶來(lái)的不便安全性好,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時(shí)調(diào)整劑量或停藥不需住院可在家治療,減少患者間互相干擾與影響第52頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天卡培他濱(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希羅達(dá))CAPE的抗腫瘤作用機(jī)制CAPEPO5’-DFCR5’-DFUR5-FU羥酸酯酶小腸胞苷脫氨酶肝,瘤胸苷磷酸化酶胃腸道腫瘤/正常組織6:1其療效高于5-Fu及UFT約5~18倍對(duì)5-Fu已耐藥者CAPE仍可有效瘤5’-DFCR:脫氧氟胞苷5’-DFUR:脫氧氟尿苷胸苷磷酸化酶第53頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天卡培他濱(Capecitabine,CAPE,Xeloda,希羅達(dá))CAPE的標(biāo)準(zhǔn)用法推薦間隙給藥:CAPEPO2500mg/m2.d,分兩次,連服2周,至少用兩個(gè)周期(6周)CAPE+LVPO未見(jiàn)增效,不良反應(yīng)多第54頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天CAPEvs5-FU/LVIII~IV度不良反應(yīng)不良反應(yīng)

CAPE(n=596)

5-FU/LV(n=593)

III度(%)IV度(%)合計(jì)(%)

III度(%)IV度(%)合計(jì)(%)

腹瀉11.61.513.310.31.912.2H-FS17.1-17.11.0-1.0中性粒細(xì)胞減少0.61.72.39.313.522.8膽紅素升高18.34.522.83.42.55.9貧血1.80.22.01.40.31.7合計(jì)38.13.041.134.015.139.2

第55頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)S-1的發(fā)展歷史

5-FUFTUFTS-1FT207FT:Uracil=1:4FT:CDHP:Oxo1:0.4:1(1957)(1967)(1979)(1996)CDHP:gimeracialOxo:oteracil乳清酸甲

第56頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)S-1的作用機(jī)制

FT5-FUF-β-丙氨酸氟尿嘧啶脫氧核苷酸CDHP二氫嘧啶脫氫酸肝內(nèi)乳清酸甲胃腸毒性P-450(肝內(nèi))尿第57頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天S-1(TS-1)

S-1的用法

相當(dāng)于分子量比:FT1:CDHP0.4:Oxo1,口服劑量以FT-207每膠囊含量計(jì)，CDHP及Oxo量不計(jì)在內(nèi).

推薦用量:體表面積<1.25m2:40mg/次

<1.25~1.50m250mg/次>1.50m260mg/次

最大量:60mg/次常用80~150mg/d,bidx28d,休14d

S-1的不良反應(yīng)

S-1與UFT共同點(diǎn)是抗癌藥均含F(xiàn)T-207,分別用uracil和CDHP抑制5-FU分解代謝,不同點(diǎn)是S-1含有胃腸黏膜保護(hù)劑Oxo,所以S-1不良反應(yīng)輕

第58頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類(lèi))聯(lián)合化療

CDDP在AGC治療中的地位與作用基礎(chǔ)理論

Pts類(lèi)主要有:CDDP,CBP及第三代鉑類(lèi)新藥OXA,其共同點(diǎn)是均含有Pt原子,與DNA結(jié)合,類(lèi)似烷化劑起到烷化作用,Pt的復(fù)合物與DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián),破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能,使其不能復(fù)制與轉(zhuǎn)錄.

分類(lèi)中有列為金屬化合物,更多以其作用原理,列入烷化劑,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物.

臨床應(yīng)用

在AGC聯(lián)合化療中含Pts方案占71%,僅次于5-Fu.含CDDP占主導(dǎo)地位,而CBP由于單藥療效差,血液學(xué)毒性大,幾乎沒(méi)有地位,<1%.新藥OXA近年來(lái)猛增,令人矚目.第59頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類(lèi))聯(lián)合化療

CDDP在AGC治療中的地位與作用

HDCDDP+5-Fu互補(bǔ)性抑制,作用靶點(diǎn)均為DNA;5-Fu阻礙DNA合成,CDDP破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能

LD

CDDP+5-Fu

生化調(diào)節(jié)增效,LDCDDP改變細(xì)胞膜通透性阻礙蛋氨酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),使細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸合成亢進(jìn),促進(jìn)葉酸代謝,使細(xì)胞內(nèi)還原型葉酸合成增加,加強(qiáng)5-Fu抑制胸苷酸合成酶的作用第60頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu+Pts(鉑類(lèi))聯(lián)合化療

5-Fu+CDDP(HD,LD)均有良好療效

HDCDDP是細(xì)胞毒作用,LDCDDP不是抗癌作用,而是生化調(diào)節(jié)劑

HDvsLDCDDP治療AGCRR%相同

LDCDDP不必水化,不良反應(yīng)少

LDCDDP+5-Fu更有利于加第三藥的三聯(lián)組合

CDDP治療AGC推薦劑量

HDCDDP50~100mg/m2I.V.4h,q3wLDCDDP15~20mg/m2I.V.2h,x5dq3w

第61頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢(shì)

理論依據(jù)

OXA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是以1,2-二氨基環(huán)己烷基團(tuán)(DACH)取代CDDP的NH4,DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強(qiáng),與DNA結(jié)合速度快10倍以上,而且結(jié)合牢固,有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用.OXA因結(jié)構(gòu)與CDDP,CBP不同,無(wú)交叉耐藥性.

OXA無(wú)心腎,耳毒性,不脫發(fā).

胃腸反應(yīng)輕于CDDP,血液毒性少于CBP,其特有周?chē)杏X(jué)神經(jīng)障礙是可逆性劑量限制性毒性(DLT800mg/m2).第62頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天OXA(Oxaliplatin,Eloxatin)治療AGC凸顯優(yōu)勢(shì)

OXA+LV/5-FU治療AGC近年來(lái)該方案猛增，RR:46%~63%(2001~2002)

在AGC化療中有代替CDDP趨勢(shì)，將構(gòu)成以5-Fu+OXA聯(lián)合用藥的發(fā)展趨勢(shì)．

OXA+LV/5-Fu不良反應(yīng)（見(jiàn)后）第63頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天OXA+LV/5-Fu不良反應(yīng)（AGC,43例）項(xiàng)目ＷＨＯ分度（％）IIIIIIIVIII+IV%惡心／嘔吐

27.916.22.302.3

腹瀉

7.04.700

口腔炎

2.37.000

血紅蛋白

11.611.600

中性粒細(xì)胞

2.37.000

血小板

11.64.74.72.37.0

血清轉(zhuǎn)氨酶

14.04.702.32.3

外周感覺(jué)神經(jīng)異常

37.211.600I+II48.8%III+IV0

脫發(fā)11.6000

手足綜合癥

2.32.300

第64頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥:

ADM(阿霉素),EPI(表阿霉素)及THP(比柔吡星)

單藥有效率:ADM17%EPI21%THP13.5%

由于EPI不良反應(yīng)輕,特別是心臟毒性小于ADM,其累積劑量限制毒性可達(dá)1000mg/m2,而ADM僅550mg/m2,近年聯(lián)合用藥多用EPI,也用THP.

蒽環(huán)類(lèi)藥在聯(lián)合化療中的地位僅次于5-FU及鉑類(lèi),居第三位,在聯(lián)合方案中占32%以上

EAP治療AGC

Preusser(德國(guó)1987):VP-16,ADM,CDDP組成RR73%(56例)

十年回顧:RR42%,CR8%

毒性大,國(guó)際上有放棄這一方案的趨勢(shì)

含蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥三聯(lián)方案第65頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天紫杉醇類(lèi)(Taxanes):

屬于紫杉烷類(lèi)化合物,由紫杉樹(shù)干,皮或針葉中提取或半合成品是近十年來(lái)最受關(guān)注的抗癌新藥是治療乳腺癌,卵巢癌與非小細(xì)胞肺癌最有效的藥物之一近年來(lái)用于治療胃癌取得顯著效果

Taxan環(huán)有抗癌作用,其靶點(diǎn)是微管的微管蛋白,促使微管蛋白構(gòu)成的微管聚合形成無(wú)活性的微管聚合物影響其解聚,阻止細(xì)胞分裂,致使細(xì)胞死亡Taxanes屬于細(xì)胞周期特異性藥,作用于M期,其抗瘤譜廣,對(duì)許多腫瘤有效AGC化療新進(jìn)展---紫杉醇類(lèi)(Taxanes)第66頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天紫杉醇類(lèi)例數(shù)常用劑量RR%紫杉醇類(lèi)治療AGC效果---單藥PCT169

210mg/m2I.V.q3w20%~23%DCT167100mg/m2I.V.q3w17%~24%

PCT:Paclitaxel,Taxol,紫杉醇DCT:Docetaxel,Taxotere,多西紫杉醇第67頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天

紫杉醇類(lèi)聯(lián)合方案兩聯(lián):+5-FU或CDDP三聯(lián):+5-FU及CDDP少見(jiàn):+CDDP+VP16紫杉醇類(lèi)聯(lián)合方案治療AGC第68頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天方案例數(shù)常用方法RR%PCT+5-FU55PCT175mg/m2,d158.8%5-FU600mg~750mg/(m2.d)CIV,x5d,q3wPCT+CDDP51PCT175mg/m2I.V.3h,d141.0%CDDP60mg/m2,d1q3wDCT+5-FU62DCT75mg/m2I.V.,d154.8%5-FU2000mg/m2CIVx14dq3wDCT+CDDP248DCT75~85mg/m2,d143.0%CDDP75mg/m2,d1q3w

紫杉醇類(lèi)與5-FU/CDDP聯(lián)合治療AGC第69頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天

聯(lián)合用藥RR%高于單藥40%~50%:20%

聯(lián)合方案中PCT常用量175mg/m2I.V.3h,q3wDCT常用量75~85mg/m2I.V.,q3w5-FU采用CIV,600~750mg/(m2.d)x5d,q3wCDDP:50~100mg/(m2.d),q3w20mg/(m2.d)x5d,q3w

給藥次序:PCT或DCT先入,CDDP后入三聯(lián)方案多采用PFC或TCF方案,以FP為基礎(chǔ)+Taxanes紫杉醇類(lèi)與5-FU/CDDP二聯(lián)治療AGC第70頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天紫杉醇類(lèi)不良反應(yīng)的特點(diǎn)過(guò)敏反應(yīng):由賦形劑聚氧乙基蓖麻油引起PCT>DCT

在I.V.10min后出現(xiàn)呼吸困難,底血壓,血管神經(jīng)性水腫,蕁麻疹.發(fā)生率39%(重度2%),應(yīng)用預(yù)防用藥后<5%

非血液毒性:胃腸反應(yīng)---少,3~4級(jí)者多在5%以下神經(jīng)毒性---重度4%,PCT>DCT心臟毒性---PCT30%>DCT

液體儲(chǔ)留---DCT常見(jiàn)血液毒性:DCT>PCT3~4級(jí)者WBC下降---20%~60%,ANC下降50~85%

于用藥后8~10日出現(xiàn),第15~21日恢復(fù)

BPC下降---2%~5%

貧血---8%~14%第71頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天喜樹(shù)堿類(lèi)(CPTs)治療AGC

CPTs抗癌作用機(jī)制:

細(xì)胞內(nèi)存在一種DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶,其生理功能主要參與DNA的雙鏈解旋,切開(kāi),復(fù)制與鏈接修復(fù)過(guò)程.此酶分為T(mén)OPOI與II

喜樹(shù)堿類(lèi)(CPTs)是唯一抑制TOPOI藥物,CPTs與TOPOI-DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPOI-DNA,使DNA單鏈切口不能再結(jié)合而不能復(fù)制,引起細(xì)胞死亡CPTs的抑制劑有Iri,HCPT,TPT,Rubitecan等,屬于CCSA類(lèi)藥,作用于S期,其抗瘤譜廣第72頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天喜樹(shù)堿類(lèi)(CPTs)治療AGCIri治療AGC1974年:喜樹(shù)堿治療胃癌RR40%國(guó)內(nèi)1977年:10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT)治療胃癌RR46.9%國(guó)內(nèi)1987年:國(guó)外研制人工合成產(chǎn)物---伊立替康(Irinotecan,CPT-11,開(kāi)普拓)用于臨床

1997年:半合成藥拓?fù)涮乜?topotecan,TPT)對(duì)胃癌無(wú)效

2002年:Rubitecan治療胃癌RR僅15%第73頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天Iri單藥治療AGC

Iri(開(kāi)普拓)單藥治療AGC:RR14%~23%

聯(lián)合用藥:

Iri+CDDP19218%~60%Iri+5-Fu10522%~36%Iri+S-13353%~56%Iri+MMC3520%~65%Iri+PCT1429%Iri+DCT4231%Iri+LF+CDDP1663%

方案例數(shù)RR%Iri用量80~200mg/m2.q1~3w第74頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天Iri不良反應(yīng),NCI3~4級(jí)項(xiàng)目單藥聯(lián)合%

乏力

106.2

惡心嘔吐

1010

遲發(fā)性腹瀉

2213~23

急性膽堿能綜合癥

91.4

ANC下降

14~3145~54

藥物相關(guān)性死亡

10

不良反應(yīng)與Iri用量相關(guān),聯(lián)合方案中Iri多用中等劑量第75頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸化療方案及其最新進(jìn)展第76頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天大腸癌的治療進(jìn)展（TTP和OS）最佳支持開(kāi)普托5FU/LV希羅達(dá)持續(xù)滴注5FuIFLFOLIRIFOLFOX45FU,LHOP,IRIIFL+AvastinMon12345678910111213141516171819202122232425Meta-analysisJCO1998VanCustem/HoffJCO2000SaltzNEJM2000DoulliardLancet2000GoldbergASCO2002/2003TournegandASCO2002HurwitzASCO2003FOLFOX+C225Cunningham’studyCunningham’studyTTP(months)OS(months)Meta-analysis25month第77頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用結(jié)直腸癌化療方案Mayoclinic方案:5-FU425mg/(m2.d),bolusx5d+CF20mg/(m2.d)x5dMachover:5-FU370~400mg/(m2.d)x5d+CF200mg/(m2.d)x5dAIO:5-FU2.6~3g/m2,CIV+CF500mg/m2

DeGramont:5-FU400mg/m2,bolus+600mg/m2,CIV22h+CF200mg/(m2.d),I.V.2h.d1~24w一療程4w一療程1w一療程2w一療程主要毒性作用是腹瀉和中性粒細(xì)胞減少,血液毒性則是接受5-FU推注的主要不良反應(yīng),并不見(jiàn)于持續(xù)滴注方案中;而腹瀉和黏膜炎出現(xiàn)在多數(shù)方案中第78頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌化療新藥

依立替康(Irinotecan,CPT-11,開(kāi)普拓)

草酸鉑卡培他濱第79頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天依立替康(CPT-11)

1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)CPT-11用于經(jīng)5-FU為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的結(jié)腸癌---從而確立了CPT-11用于結(jié)腸癌的二線化療的價(jià)值無(wú)論是用于一線治療,還是在5-FU治療失敗后用于二線治療,CPT-11都顯示了對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌卓越的抗腫瘤活性

2000年,CPT-11是美國(guó)FDA繼5-FU之后第一個(gè)批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線新藥在美國(guó),CPT-11是>60%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥第80頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天含依立替康(CPT-11)的方案與劑量

CPT-11與5-FU/CF聯(lián)合(FOLFIRI)CPT-11:180mg/m2,d1CF:200mg/m2,d1~25-FU:400mg/m2,bolus;600mg/m2,I.V.22h,d1~2

單藥CPT-11:350mg/m2,3周一次

單藥:100~125mg/m2.wx4周,6周重復(fù)聯(lián)合用藥:同一線一線用藥二線用藥第81頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天伊立替康/5-FU/FA一線治療p<0.0520.116.98.5*6.454*315-FU/FA/開(kāi)普托5-FU/FA(AIO)EORTC-ASCO2003

p<0.0514.8*12.812.07.0*4.34.239*21185-FU/FA/開(kāi)普托5-FU/FA(Mayo)開(kāi)普托SaltzNEJM2000p<0.0517.4*14.16.7*4.441*235-FU/FA/開(kāi)普托5-FU/FA(AIO)DouillardLancet2000P中位生存月TTP/PFS月RR%方案第82頁(yè),共95頁(yè)，2024年2月25日，星期天FOLFIRI方案

CPTLV5-FU推注5-FU靜滴用藥周期FOLFIRI(FOLFIRI1)CPT180mg/m2第1天LV200mg/m2第1天5-FU400mg/m2第1天5-FU2.4-3.0g/m2靜滴46小時(shí)

第1天2周一個(gè)療程FOLFIRI2#CPT1