結(jié)核病的化學(xué)療法

關(guān)于結(jié)核病的化學(xué)療法一、抗結(jié)核藥物（一）基本結(jié)核藥1、異煙肼（INH，H）：MIC為0.02-0.05μg/ml，抑菌作用不受環(huán)境PH的影響，對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌（A和B菌群）都有殺菌作用，對(duì)間歇生長(zhǎng)菌（C菌群）難以發(fā)揮作用。主要是抑制脫氧核糖核酸（DNA）的合成。乙酰化的速度個(gè)體差異較大，一般可分為慢型和快型。第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

INH的用量：成人一日量一般為300mg，兒童為10-15mg/kg，間歇療法成人<50kg為0.5；≥50kg為0.6。主要不良反應(yīng)有：（1）周圍神經(jīng)炎；（2）對(duì)中樞神經(jīng)有興奮作用；可抑制體內(nèi)單胺氧化酶，使組胺在體內(nèi)蓄積。當(dāng)服INH同時(shí)又食用含組胺較高的魚類（如沙丁魚、馬丁魚等）時(shí)，易發(fā)生以上反應(yīng)。（3）INH對(duì)肝的影響；（4）其他少見的不良反應(yīng)。第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

2、利福平（RFP，R）：MIC為0.02-0.5μg/ml。其作用在中性環(huán)境較好，對(duì)細(xì)胞內(nèi)、外及間歇生長(zhǎng)菌（A.B.C菌群）均有作用。作用機(jī)制是抑制細(xì)菌核糖核酸聚合酶的活性，從而阻礙核糖核酸的合成。第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天主要不良反應(yīng)（1）肝損害；（2）流感樣綜合征；（3）胃腸反應(yīng)；（4）其他不良反應(yīng)有藥物熱，皮疹，急性腎功能衰竭。

RFP能誘導(dǎo)肝微粒體酶而干擾某些藥物的代謝，如可加速毛地黃毒甙的排泄，促進(jìn)雌激素分解，降低避孕藥、抗凝藥、降糖藥、鎮(zhèn)痛藥、皮質(zhì)類固醇等藥的效價(jià)，而降低效果。動(dòng)物試驗(yàn)顯示有致畸作用。第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

3、吡嗪酰胺（PZA，Z）：在酸性環(huán)境中有很好的滅菌作用，對(duì)殺滅B菌群效果明顯。為短程化療方案中主要抗結(jié)核藥物之一。成人一日量為1.5，間歇療法2.0周三次。兒童劑量30-40mg/kg。主要不良反應(yīng)（1）肝損害；（2）關(guān)節(jié)痛；（3）胃腸道反應(yīng)；（4）其他反應(yīng)有藥物熱，皮疹，個(gè)別有光敏反應(yīng)。第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

4、乙胺丁醇（EMB，E）：常用劑量下對(duì)結(jié)核菌起抑制作用，能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。成人一日量為0.75，間歇療法為1.0-1.25周2-3次。兒童一般不用。主要不良反應(yīng)（1）視神經(jīng)損害；軸型視神經(jīng)炎軸旁型視神經(jīng)炎視網(wǎng)膜炎

EMB的視神經(jīng)損害與日劑量大小有關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)停藥可恢復(fù)。（2）其他不良反應(yīng)，如胃腸不適，末梢神經(jīng)炎，過敏反應(yīng)等少見。第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

5、鏈霉素（SM，S）：在PH8左右的弱堿性環(huán)境中作用最強(qiáng)，是有殺菌作用。MIC為0.5-1.0μg/ml，作用機(jī)制是干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，口服吸收很少，成人一日量為0.75，間歇療法為1.0周2-3次.兒童劑量20-30mg/kg。主要不良反應(yīng)（1）第八對(duì)顱神經(jīng)的損害；（2）對(duì)腎臟損害；（3）其他不良反應(yīng)，有過敏反應(yīng)，口周發(fā)麻，局部肌肉抽搐等。第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

6、利福噴?。≧FT，L）：主要特點(diǎn)是MIC為0.04μg/ml比RFP低,半衰期比RFP長(zhǎng)4-5倍,細(xì)胞內(nèi)濃度較高，不良反應(yīng)也比利福平略少，適合于間歇療法中應(yīng)用?？诜扇擞昧?.45-0.6周2-3次。第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

7、對(duì)氨基水楊酸納（PAS，P）：具有較弱的抑制結(jié)核菌作用。主要使用注射劑靜脈滴注，一般成人日用量8.0-1.0。主要不良反應(yīng)為肝毒性，其他如過敏反應(yīng)，低鉀，低鈣，多發(fā)性神經(jīng)炎，甲狀腺功能減低等。第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

8、丙硫異煙胺（PTH，TH）：抑制結(jié)核菌作用較弱，成人一日量為0.6.主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，口腔炎，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉等。10%以上病人可有肝損害，其他少見不良反應(yīng)有興奮、失眠、疲乏、頭痛、女性月經(jīng)失調(diào)、男性乳房增大、關(guān)節(jié)痛、低血糖等。第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

9、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺復(fù)合劑：其目的在于防止單一用藥，減少耐藥性的發(fā)生，方便病人服用，易于監(jiān)督管理和藥品質(zhì)量管理。每片含INH80mg,RFP120mg,PZA250mg。50公斤及以上每日服5片，50公斤以下至40公斤服4片，40公斤以下至30公斤服3片，用于強(qiáng)化期。

10、異煙肼、利福平復(fù)合劑：復(fù)合劑150每片含INH100mg，RFP150mg；復(fù)合劑300每片含INH150mg，RFP300mg，用于繼續(xù)期。第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（二）其他抗結(jié)核藥物

1、氧氟沙星（OFLX，O）：MIC約為0.5-2μg/ml。在細(xì)胞內(nèi)有較高濃度與PZA有協(xié)同作用，口服成人每日劑量強(qiáng)化期為600-800mg，繼續(xù)期為400-600mg。主要不良反應(yīng)（1）胃腸功能失調(diào)；（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)；（3）過敏反應(yīng)；（4）影響骨的生長(zhǎng)及損害生長(zhǎng)中的軟骨。第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

2、左氧氟沙星（LVFX，V）：是OFLX的L型異構(gòu)體，對(duì)結(jié)核菌比OFLX強(qiáng)1倍。細(xì)胞內(nèi)藥物濃度較高，成人每日量強(qiáng)化期為400-600mg，繼續(xù)期為300-400mg。

3、阿米卡星（AK，A）：抗結(jié)核作用不及鏈霉素，但比卡那霉素（KM）殺菌活性高，MIC約為4-8μg/ml。成人常用劑量為每日400mg肌注或靜脈滴注，不良反應(yīng)主要是對(duì)顱神經(jīng)和腎臟的損害，電解質(zhì)失衡，注射局部疼痛。第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

4、卷曲霉素（CPM，CM）：MIC為4μg/ml左右，對(duì)耐SM，KM或AK的結(jié)核菌仍敏感。成人每日量為0.75。主要不良反應(yīng)為眩暈、耳鳴、腎損害和低血鉀、低血鈣。

5、對(duì)氨基水楊酸異煙肼（Pa）：由INH和PAS組成的分子化合物，對(duì)部分耐INH或PAS的結(jié)核菌株仍敏感，成人每日量為0.9-1.2,兒童為20-40mg/kg。第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（三）正在研究開發(fā)的藥物

1、利福布?。≧FB）：透過細(xì)胞壁和干擾細(xì)菌DNA合成能力，均優(yōu)于RFP，在細(xì)胞內(nèi)有較強(qiáng)的殺菌活性，半衰期也長(zhǎng)于RFP。對(duì)耐RFP的菌株約1/3對(duì)RFB仍敏感。

2、司氟沙星（SPFX）：MIC為0.12-0.25μg/ml，較OFLX強(qiáng)2-4倍，動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)芸刂菩∈髮?shí)驗(yàn)性結(jié)核病。

3、莫西沙星（MXFX）：MIC為0.25μg/ml，對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的研究表明效果高于SPFX。第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

4、克拉霉素（CTM）：屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物，試管試驗(yàn)表明對(duì)結(jié)核菌有殺菌作用。

5、阿莫西林/克拉維酸鉀（Angmentin）：?內(nèi)酰胺抗生素和?內(nèi)酰胺酶抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，阿莫西林在試管內(nèi)的抗結(jié)核菌活性，MIC為4μg/ml，但?內(nèi)酰胺抗生素難進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞，對(duì)治療結(jié)核病的前景有所影響。第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（四）抗結(jié)核藥的主要條件

1、早期殺菌作用，即藥物在治療頭幾天內(nèi)殺死快速生長(zhǎng)結(jié)核菌的能力。一旦開始化療后病人迅速失去傳染性主要是由于INH的作用。

2、滅菌作用，為一旦大量快速生長(zhǎng)菌被殺死后，藥物消滅“持留菌”的能力，RFP對(duì)間歇生長(zhǎng)的結(jié)核菌（C群）和PAZ為酸性抑制的（B群）有較明顯作用。

3、防止聯(lián)同藥物產(chǎn)生耐藥性，即一種藥物防止聯(lián)用藥物突變耐藥菌株選擇的能力。INH和RFP具有高的防止聯(lián)用藥產(chǎn)生耐藥性的作用，其次為SM、EMB、PZA。第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天高度AH（R.S）積極生長(zhǎng)

Z（R.H）R

細(xì)菌生長(zhǎng)速度BC

酸抑制間歇生長(zhǎng)

D

低度休眠（一）抗癆藥物對(duì)病灶內(nèi)結(jié)核菌的作用

1、抗癆藥物的作用條件（1）細(xì)菌的代謝狀態(tài)第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（2）藥物濃度藥物在血液中的濃度與最低（MIC）之比值越高，藥物作用越大，大于10即具有殺菌作用。INH、RFP及PZA（酸性環(huán)境）和SM（堿性環(huán)境）均能達(dá)到殺菌。第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（3）藥物在病灶中的彌撒性。（4）延緩生長(zhǎng)期。2、防止結(jié)核菌產(chǎn)生耐藥性的作用。表1耐藥菌發(fā)生率藥物耐藥菌發(fā)生率RFP10—8INH、SMEB、KM、PAS10—61314、CM、VMCS、TB110—3第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天抗結(jié)核藥物與結(jié)核菌

耐藥突變菌生長(zhǎng)

4—24h延緩生長(zhǎng)期藥物結(jié)核菌死亡重新生長(zhǎng)繁殖生長(zhǎng)抑制（恢復(fù)對(duì)藥物敏感性）（對(duì)藥物不敏感）第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天各種抗結(jié)核藥在試管內(nèi)對(duì)結(jié)核菌的延緩生長(zhǎng)時(shí)間藥物接觸時(shí)間（h）延緩生長(zhǎng)天數(shù)

SM98—10RFP62—3INH245—10EB245—10PZA241—7TB1240第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天二、標(biāo)準(zhǔn)化方案與個(gè)體化方案的應(yīng)用（一）標(biāo)準(zhǔn)化方案的要求

1、經(jīng)嚴(yán)格科學(xué)研究和大量實(shí)踐證明具有高效。

2、聯(lián)用的藥物對(duì)不同代謝狀態(tài)結(jié)核菌（除休眠菌外）均有作用。

3、能防止藥物耐藥性的產(chǎn)生。

4、方案分強(qiáng)化期和繼續(xù)期二個(gè)階段。

5、嚴(yán)重不良反應(yīng)率低，絕大多數(shù)病人能接受并完成療程。第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天（二）標(biāo)準(zhǔn)化方案

1、初治菌陽肺結(jié)核（含急性血播、空洞的菌陰病人）

2HRZE（S）/4HR；

2HRZE（S）/4H3R3；

2H3R3Z3E3（S3）/4H3R3。注：第2個(gè)月末痰菌陽性者延長(zhǎng)1個(gè)月強(qiáng)化期，療程6個(gè)月不變；第5個(gè)月末痰菌陽性，第6個(gè)月陰性者，延長(zhǎng)繼續(xù)期2個(gè)月，療程8個(gè)月。第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

2、復(fù)治菌陽肺結(jié)核（除外慢性傳染者病人）

2HRZES/6HRE；

2HRZES/6H3R3E3；

2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3。注：該復(fù)治方案對(duì)初治失敗者顯然不合理，應(yīng)予以修改。第26頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

（三）結(jié)核病控制規(guī)劃中標(biāo)準(zhǔn)方案的選擇

1、在原發(fā)耐藥率十分低的地區(qū)強(qiáng)化期可用R、H、Z3種藥聯(lián)用，但目前原發(fā)耐藥多數(shù)地區(qū)較高并有上升，因此主張4種藥聯(lián)用。

2、第4種藥物目前多選用乙胺丁醇，主要是近年來更重視了SM的耳毒作用和注射中存在的問題。

第27頁,共32頁，2024年2月25日，星期天

3、采用每日療法還是間歇療法，研究證明兩種療法效果類似，間歇療法更方便病人和有利監(jiān)督，但其條件是必須實(shí)施DOT管理，因?yàn)殚g歇療法如漏服其后果更嚴(yán)重。

4、選擇時(shí)適當(dāng)考