慢性乙型肝炎診療常規(guī)

慢性乙型肝炎診療常規(guī)【概述】慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴(yán)重危害人民健康。HBV感染呈世界性流行，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)。我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和粘膜及性接觸傳播。圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播。日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實?！九R床表現(xiàn)】有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：(一)慢性乙型肝炎1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBVDNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBVDNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。根據(jù)生化學(xué)試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。(見2000年《病毒性肝炎防治方案》)(二)乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。1．代償期肝硬化一般屬Child-PughA級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。2．失代償期肝硬化一般屬Child-PughB、C級。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA)＜60%。亦可參照2000年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。(三)攜帶者1．慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBVDNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無明顯異常。對血清HBVDNA陽性者，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療。2．非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)＜4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微?！据o助檢查】【診斷】(一)生化學(xué)檢查1、ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2、膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。3、凝血酶原時間(PT)及PTAPT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，＜20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來表示此項指標(biāo)者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。4、膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。5、血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。6、甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，故用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。(二)HBV血清學(xué)檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學(xué)發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBcIgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBcIgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。為了解有無HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDVIgM和HDVRNA。(三)HBVDNA、基因型和變異檢測1、HBVDNA定性和定量檢測反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBVDNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。2、HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)；(4)PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5)基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。影像學(xué)診斷可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行B超、電子計算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。【治療】治療的總體目標(biāo)慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療?？共《局委煹囊话氵m應(yīng)證一般適應(yīng)證包括：(1)HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2)ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)＜2×ULN；(3)如ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死。具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。抗病毒治療方法(一)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1．普通IFNα5MU(可根據(jù)患者的耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，一般療程為6個月。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6個月無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。2．PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，療程1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。3．拉米夫定100mg，每日1次口服。治療1年時，如HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)。4．阿德福韋酯10mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。5．恩替卡韋0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。(二)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者1．普通IFNα5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內(nèi)注射，療程至少1年。2．PegIFNα-2a180μg，每周1次，皮下注射，療程至少1年。3．阿德福韋酯10mg，每日1次口服，療程至少1年。當(dāng)監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥。4．拉米夫定100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯。5．恩替卡韋0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯。(三)代償期乙型肝炎肝硬化患者1．拉米夫定100mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。2．阿德福韋酯10mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應(yīng)用。3．干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量。(四)失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征為HBVDNA陽性，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證。對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物?？寡妆８沃委煾什菟嶂苿?、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物?？?/p>