T∕CACM 1333.1-2019 兒科系統(tǒng)常見病中藥臨床試驗 設(shè)計與評價技術(shù)指南 第1部分：厭食

13AT/CACM1333《兒科系列常見病中藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南》已經(jīng)或計劃發(fā)布以下部分：—第1部分：厭食；—第2部分：功能性便秘；—第3部分：功能性腹痛；—第4部分：小兒腹瀉。本部分為T/CACM1333的第1部分。本部分按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會兒科分會和中藥臨床藥理分會委托天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提出。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會歸口。本部分負責(zé)起草單位：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本部分參加單位（按首字母排序北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣東省婦幼保健院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、深訓(xùn)市兒童醫(yī)院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、泰州市中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、新疆維吞爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、云南省中醫(yī)醫(yī)院、云南中醫(yī)藥大學(xué)、浙江省中醫(yī)院、中草藥雜志社、中國中醫(yī)科學(xué)院西宛醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所。本部分執(zhí)筆人：胡思源。本部分主要起草人：馬融、胡思源、李新民、鐘成梁、丁櫻、同永彬、同慧敏、向希雄、陳永輝、薛征、黃宇虹。本部分工作人員：察秋啥、李曉謙、仇雅朋。4A本部分為中華中醫(yī)藥學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)化項目—《兒科系列常見病中藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南》之一，于2017年6月正式立項。受中華中醫(yī)藥學(xué)會兒科分會和中藥臨床藥理分會委托，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭組織國內(nèi)同行專家，成立本部分項目組，負責(zé)制定。本部分以臨床價值為導(dǎo)向，主要是在病證結(jié)合模式下，重點討論具有病種、兒童和中藥特點的臨床定位、試驗設(shè)計與實施等相關(guān)問題。5A兒科系列常見病中藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南第1部分：厭食T/CACM1333的本部分提出了中藥治療小兒厭食臨床隨機對照試驗的設(shè)計與評價的主要方法。本部分適用于中藥新藥及上市后再評價的臨床隨機對照試驗設(shè)計，供申辦者／合同研究組織、研究者借鑒與參考。2術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。2.1神經(jīng)性厭食病人自己造成和維持的、以有意減肥為特征的一種障礙，常有不同程度的營養(yǎng)不足，伴有繼發(fā)性內(nèi)分泌和代謝改變及機體功能紊亂，癥狀可包括飲食過于挑剔、運動過度、自行導(dǎo)致的嘔吐和催瀉以及食欲抑制劑和利尿劑的使用[1]。2.2嬰兒和兒童期喂養(yǎng)障礙通常特發(fā)于嬰幼兒和童年早期、具有不同表現(xiàn)的喂食障礙，在食物供應(yīng)充分、養(yǎng)育者能夠勝任、患兒又不存在器質(zhì)性疾病的情況下，通常存在拒食和極端追求新奇，可伴有或不伴有反烏（無惡心或腸胃疾病而重復(fù)反胃）[2]。2.3回避性／限制性攝食障礙ARFIDDSM-5的診斷術(shù)語。其替代并擴展了DSM-Ⅳ中“嬰兒或兒童早期的喂食障礙”。以明顯缺乏對飲食或食物的興趣、基于食物的感官特征來回避食物或擔(dān)心進食的不良后果（如窒息）和持續(xù)地未能滿足恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)和（或）能量需求為臨床特點的一類進食或喂養(yǎng)障礙性疾病[1]。2.4消化不良定位于上腹部的疼痛或不適的感覺[3]。2.5營養(yǎng)不良病名，即蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良，中醫(yī)稱“清證”，指由于膳食中的蛋白質(zhì)和能量攝入不足、吸收不良或消耗增加而導(dǎo)致的機體生長發(fā)育和功能障礙，往往伴隨著其他營養(yǎng)素的缺乏，臨床表現(xiàn)出低體重、生長遲緩、消瘦等不同形式的營養(yǎng)低下，全身各系統(tǒng)功能紊亂、免疫力低下等[4]。2.6積滯中醫(yī)病名，近似于西醫(yī)學(xué)的消化不良，指因乳食內(nèi)積、脾胃受損而致病，以腹脹腹痛、泄瀉或便秘、嘔吐等為主要臨床特征[5]。6A厭食，作為中醫(yī)學(xué)病名，指小兒較長時期見食不貪、食欲不振、厭惡進食的獨立的脾系疾病，而非指其他急、慢性疾病過程中出現(xiàn)的食欲不振癥狀。較長時期一般指1個月~2個月以上[6,7]。西醫(yī)學(xué)認為，厭食癥首先是一種攝食行為異常的表現(xiàn)，臨床可伴或不伴胃腸道功能的異常[4]。《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》(ICD-10)的“嬰兒和兒童期／嬰幼兒喂養(yǎng)障礙”[2]、《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》(DSM-5)的“回避性／限制性攝食障礙”(ARFID)[1],以及Chatoor《嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》中的“嬰兒厭食癥”等[8,9],作為疾病，均以缺乏進食興趣（甚至拒食）、食物攝入不足為主要臨床特征，且伴有生長不足或營養(yǎng)缺乏，涵蓋或相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“小兒厭食”。厭食多見于1歲~6歲的兒童，城市發(fā)病率高于農(nóng)村。有研究表明，約10%~25%的健康嬰幼兒存在喂養(yǎng)問題，但出現(xiàn)生長遲緩僅占1%~5%;約有32%的早產(chǎn)兒符合ICD-10診斷的喂養(yǎng)障礙；進食障礙?？崎T診中，有13.8%的患兒符合DSM-5的ARFID診斷標(biāo)準(zhǔn)。長期厭食，對兒童的營養(yǎng)狀況、生長染等[4,10-14]。厭食的病位在脾胃，病機關(guān)鍵是脾失健運，臨床常見證候包括脾胃濕熱證、脾失健運證、脾胃氣虛證、脾胃陰虛證、肝旺脾虛證等，治療以運脾開胃為基本法則，采用中藥口服，以及捏脊、刺四縫、穴位敷貼等外治療法[6]。西醫(yī)學(xué)的治療手段，主要包括健康教育、飲食指導(dǎo)、運動指導(dǎo)、心理指導(dǎo)，以及增進食欲的藥物療法（如賽康曉、胃動力藥、鋅制劑、助消化劑、腸道微生態(tài)制劑）等[4]。4設(shè)計與評價技術(shù)要點用于小兒厭食的中藥臨床試驗的目標(biāo)，均以改善食欲癥狀為主，增加食量，改善營養(yǎng)狀況，保證小兒正常的生長發(fā)育。4.2試驗總體設(shè)計一般應(yīng)采用隨機、雙盲、安慰劑平行對照、優(yōu)效性檢驗、多中心臨床試驗的設(shè)計方法：a)隨機：建議采用區(qū)組隨機法。b)對照：因小兒厭食延遲治療一般不會產(chǎn)生嚴(yán)重后果，推薦采用安慰劑對照?？紤]臨床可操作性，也可以選擇5%~10%劑量的試驗藥或已上市中藥品種作對照。必要時，還可考慮選擇陽性藥對照（如有具備條件的陽性藥）。c)盲法：為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法。如試驗藥與對照藥的規(guī)格與使用方法等不同，可以考慮采用雙模擬技術(shù)。未設(shè)計盲法者，應(yīng)說明理由或擬采取的補救措施。d)多中心：至少3家中心同期進行，具備地域代表性。e)樣本量估算：確證性試驗需要估算有效性評價所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)定一、二類錯誤的允許范圍外，還需要確定優(yōu)效界值，以及試驗藥和／或?qū)φ账幤返那捌谂R床研究數(shù)據(jù)的支持。對于新藥，其樣本量應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)基于安全性規(guī)定的最小例數(shù)。4.3診斷標(biāo)準(zhǔn)與辨證標(biāo)準(zhǔn)小兒厭食的中醫(yī)診斷與辨證，建議分別參照《小兒厭食癥的診療標(biāo)準(zhǔn)》[7]和《中醫(yī)兒科常見病診療指7A[6]制定，參見附錄A。嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的分類和診斷，建議參照《嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》[8,9],具體參見附錄B。4.4受試者的選擇與退出4.4.1受試人群與入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)以同時符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的患兒，作為受試人群。入選患兒年齡范圍，至少應(yīng)包含1歲~6歲的厭食高發(fā)年齡段。入選病程，不得短于1個月~2個月。知情同意過程應(yīng)符合倫理學(xué)要求，監(jiān)護人或監(jiān)護人與滿8歲的受試患兒共同簽署知情同意書。應(yīng)注意排除以下疾病或原因所致的厭食：a)軀體疾病，如系統(tǒng)性疾?。ㄈ缪装Y、腫瘤消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缂甭晕改c炎、消化性潰蕩心肺疾病，急、慢性肝炎，口腔運動障礙（如唇聘裂、額面部畸形、額面部手術(shù)史以及功能性胃腸病等；b)精神疾病，如神經(jīng)性厭食、孤獨癥（自閉癥）譜系障礙，以及抑郁障礙、焦慮障礙等；c)單純感覺性因素（如基于食物感官特征狀態(tài)調(diào)節(jié)因素（如過于隘睡、激惹或悲傷急性創(chuàng)傷因素（如嚴(yán)重的惡心、嘔吐、插胃管及強行喂養(yǎng)精神刺激因素（如驚嚇、環(huán)境改變以及某些醫(yī)源性-藥物治療因素引起者。厭食可以合并營養(yǎng)不良、貧血和生長發(fā)育遲滯，應(yīng)考慮對這些并發(fā)癥的病情是否給予限制：a)合并中、重度營養(yǎng)不良的患兒，如需合并治療，為避免干擾有效性評價，應(yīng)考慮排除；b)合并中、重度營養(yǎng)性貧血的患兒，貧血的糾正會使食欲隨之改善，應(yīng)考慮排除或進行亞組分析；c)嚴(yán)重生長發(fā)育遲滯者，尤其自嬰兒期即存在顯著線性生長落后（身長低于參考值第5百分位）者，應(yīng)注意對生長激素缺乏或遺傳因素影響所致者的排除，或直接排除生長激素缺乏癥患兒及單純矮身材者。a)出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止試驗者；b)試驗過程中，患者耀患其他疾病，影響療效和安全性判斷者；c)受試兒童依從性差，或自動中途換藥或加用本方案禁止使用的中西藥物者；d)各種原因的中途破盲病例；e)隨機化后，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重違反納入標(biāo)準(zhǔn)或排除標(biāo)準(zhǔn)者；f)試驗中，確診為全身或消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者。a)無論何種原因，患者不愿意或不可能繼續(xù)進行臨床試驗，向主管醫(yī)生提出退出試驗要求而退出試驗者；b)受試兒童雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪者。兒童中藥臨床試驗，應(yīng)根據(jù)試驗藥物特點、既往臨床經(jīng)驗及前期研究結(jié)果，結(jié)合研究目的，確定各年8A齡段給藥的劑量和次數(shù)。一般情況下，建議以《諸福棠實用兒科學(xué)》[4]中的年齡分期為基礎(chǔ)，劃分用藥年齡段。小兒厭食為慢性病程，建議療程在4周~8周及以上[15,16]。4.5.3基礎(chǔ)治療和合并治療的規(guī)定小兒厭食的發(fā)病，與不良飲食習(xí)慣和撫育者不當(dāng)?shù)奈桂B(yǎng)行為有關(guān)，應(yīng)在試驗期間（包括導(dǎo)入期和治療期）給予有針對性的指導(dǎo)[16]。應(yīng)禁用賽康曉、激素等可增進食欲的藥物，助胃動力藥、補鋅劑、助消化劑、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)制劑以及具有理氣、健脾、消食、導(dǎo)滯等功效的中藥。中醫(yī)臨床常用的針刺四縫、推拿捏脊、針灸及耳穴貼壓等療法，也應(yīng)考慮是否限制使用。4.6有效性評價中藥治療厭食臨床試驗的目標(biāo)，均是改善食欲癥狀。一般以食欲不振癥狀應(yīng)答，或主要癥狀（食欲不振、食量減少）的綜合應(yīng)答，作為主要評價終點。根據(jù)不同適應(yīng)癥及試驗設(shè)計，酌情選用兒童喂養(yǎng)／攝食行為評估量表評分、中醫(yī)證候量表積分，以及小兒生長和營養(yǎng)狀況指標(biāo)，如體重、身長／高(3歲以內(nèi)測身長）、BMI(kg/m2)、皮膚皺福厚度等，一般以其治療前后實測值變化及其年齡別、身高別等的Z評分變化[17-19],作為次要終點。一般在基線、中間訪視點和治療結(jié)束記錄，治療或隨訪結(jié)束評價。4.6.2指標(biāo)觀測方法、終點指標(biāo)定義和療效評價標(biāo)準(zhǔn)食欲不振應(yīng)答，建議采用5點Likert量表，將癥狀明顯改善或癥狀改善，定義為有應(yīng)答。5點Likert量表的使用方法：監(jiān)護人對“在過去一周內(nèi)，食欲不振癥狀與治療前相比的改善程度如何？”作出答復(fù)；答復(fù)的范圍是“癥狀明顯改善；癥狀改善；無改變；癥狀加重；癥狀明顯加重”。主要癥狀應(yīng)答，建議采用小兒厭食（喂養(yǎng)障礙）中醫(yī)證候評價量表[20-22]（參見附錄C)中的食欲不振、食量減少等主要癥狀的分級量化評分及其權(quán)重系數(shù)，將治療后各癥狀積分和減少≥1/3,定義為有應(yīng)答。建議選擇屬于5點Likert量表的《兒科喂養(yǎng)行為評估量表(BPFAS)》（參見附錄D)。BPFAS普適于7個月~13歲兒童，包含口腔運動／吞咽困難、基于食物類型選擇、基于食物質(zhì)地選擇和拒食4個維度，具有良好的信度、效度、反應(yīng)度和初步確立的異常人群（需要營養(yǎng)干預(yù)）的切點值[23-25]。小兒生長和營養(yǎng)狀況的評價建議參照2006年WHO發(fā)布的兒童生長參考標(biāo)準(zhǔn)或中國7歲以下兒童生長發(fā)育參照標(biāo)準(zhǔn)[26,27]。4.7安全性觀察治療小兒厭食的中藥制劑，多由藥食兩用藥味組成，一般只需選用常規(guī)安全性指標(biāo)，包括臨床不良率、呼吸、脈搏）等。根據(jù)處方特點、毒性試驗和前期臨床研究結(jié)果等，可選擇有針對性的安全性指標(biāo)。療程較長的試驗，還可選擇小兒生長發(fā)育指標(biāo)。9A小兒厭食，可考慮設(shè)計1周~2周的導(dǎo)入期。根據(jù)適應(yīng)癥、試驗?zāi)康?、指?biāo)觀測的需要，合理設(shè)定療程，一般設(shè)計4周~8周[15,16]。若需評價小兒的生長及營養(yǎng)狀況，可在用藥開始后的3個月、6個月設(shè)計隨訪時點。4.9試驗的質(zhì)量控制厭食的有效性評價，經(jīng)常需要研究者指導(dǎo)監(jiān)護人填寫Likert量表和兒童喂養(yǎng)行為評估量表，應(yīng)加強對研究者的試驗前培訓(xùn)。鑒于小兒食量的準(zhǔn)確測量存在困難，體重作為重要的客觀指標(biāo)，建議制定“體重測量的SOP”。小兒厭食及其相關(guān)西醫(yī)疾病的診斷與分類，迄今業(yè)界尚未取得一致的認識。對于小兒厭食中醫(yī)學(xué)定義及診斷條件的不同認識，主要在病程，有定義為“較長時期”或“長期”，也有直接規(guī)定“1個月以上”或“兩個月以上”[6,7]。參考相關(guān)喂養(yǎng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)對病程的要求，本部分建議采用全國中醫(yī)藥高等教育學(xué)會兒科教學(xué)研究會標(biāo)準(zhǔn)[7],規(guī)定病程在“1個月以上”?？紤]本病屬于攝食行為異常的慢性疾病，也可在試驗方案中規(guī)定入選病程必須達到“兩個月以上”。鑒于DSM-5的“回避性／限制性攝食障礙”[1]涉及的兒童年齡范圍廣泛，更加趨近于一種精神障礙性疾病，本部分主要推薦采用Chatoor《嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》中的“喂養(yǎng)障礙分類診斷標(biāo)準(zhǔn)”。其中，嬰幼兒厭食癥可以考慮納入，而狀態(tài)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙、忽視導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙、單純的感覺性拒食（不合并其他喂養(yǎng)障礙）、創(chuàng)傷后喂養(yǎng)障礙、由軀體疾病導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙，則應(yīng)考慮排除。此外，DSM-5的回避性／限制性攝食障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)、嬰幼兒喂養(yǎng)障礙的Wolfson診斷標(biāo)準(zhǔn)（參見附錄B)[28],也均可酌情選用。中醫(yī)學(xué)認為，小兒厭食和清證是兩種獨立的脾胃疾病。厭食日久不愈，可以導(dǎo)致清證。除非病情嚴(yán)重、需要合并治療，臨床試驗設(shè)計中并非必須將營養(yǎng)不良患兒排除。厭食與積滯也是兩種獨立的脾胃疾病。厭食病程較長，除厭惡進食、食量減少外，一般不伴有其他癥狀。積滯因脾胃受損，胃不受納，常見不思乳食。臨床上應(yīng)明確鑒別厭食和積滯，且在試驗設(shè)計時將積滯患兒列為排除對象。A附錄A（資料性附錄）小兒厭食的診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)A.1診斷標(biāo)準(zhǔn)1)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：a)病位：主要在脾胃。b)病機：脾胃受納運化失調(diào)。c)診斷依據(jù)：1)以納呆、甚則拒食為主癥；2)面色少華，形體偏瘦，但精神尚好，活動如常；3)病程在1個月以上；4)有喂養(yǎng)不當(dāng)，飲食失節(jié)，或病后失調(diào)史；5)排除因各種疾病、藥物引起的食欲低下等。A.2辨證標(biāo)準(zhǔn)2)A.2.1脾胃濕熱證次癥：a)口渴不欲飲；b)肢體倦??；d)時有惡心，甚則嘔吐；e)大便干結(jié)或臭穢；f)小便黃少。具備主癥＋次癥至少3項，參考舌脈指紋，即可辨證。A.2.2脾失健運證次癥：a)面色少華；b)精神尚可；c)口淡乏味；d)時有流涎；1)全國中醫(yī)藥高等教育學(xué)會兒科教學(xué)研究會制定的《小兒厭食癥的診療標(biāo)準(zhǔn)》[]。2)本部分起草組制定。Af)呢逆；g)惡心；h)大便軟塘。具備主癥＋次癥至少4項，參考舌脈指紋，即可辨證。A.2.3脾胃氣虛證次癥：a)面色少華；b)神疲倦?。籧)少氣懶言；d)形體偏瘦；e)唇色淡；f)口淡乏味；g)院腹脹；h)大便稀塘。舌脈指紋：舌淡胖邊有齒印，色淡紅，脈細軟，指紋淡紅。具備主癥＋次癥至少4項，參考舌脈指紋，即可辨證。A.2.4脾胃陰虛證次癥：a)面色少華；b)口渴喜冷飲；c)唇紅；d)手足心熱；e)汗多浸衣；f)形體偏瘦；g)大便燥結(jié)；h)小便黃少。具備主癥＋次癥至少4項，參考舌脈指紋，即可辨證。A.2.5肝旺脾虛證次癥：a)形體偏瘦；b)兩肋脹滿；c)平素?zé)┰暌着?；d)夜親欠安；e)興奮躁動；f)口苦泛酸；Ag)暖氣呢逆；h)大便失調(diào)。具備主癥、次癥至少4項，參考舌脈指紋，即可辨證。A附錄B（資料性附錄）厭食相關(guān)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)B.1嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)3)B.1.1狀態(tài)調(diào)節(jié)障礙導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙：a)嬰兒在出生后的最初幾個月出現(xiàn)喂養(yǎng)困難，并至少持續(xù)2周；b)嬰兒在喂養(yǎng)時難以達到并維持一個警覺的平靜狀態(tài)，或者太隘睡，或者太激惹和／或悲傷以致無法進食；c)嬰兒體重增長未達同齡正常水平，或體重下降；d)嬰兒的喂養(yǎng)障礙不能用軀體疾病來解釋。B.1.2忽視導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙：a)這種喂養(yǎng)障礙通常出現(xiàn)在嬰兒出生后的第一年被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)嬰兒出現(xiàn)某些急性醫(yī)療事件（通常是感染）時，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)嬰兒存在營養(yǎng)不良；b)喂養(yǎng)時，嬰兒表現(xiàn)出缺乏與主要養(yǎng)護者之間、與發(fā)育相適應(yīng)的社會互動信號（如視覺接觸、微笑或呻呀學(xué)語c)嬰兒明顯生長不足；d)主要養(yǎng)護人通常不知道或否認嬰兒存在喂養(yǎng)和生長問題；e)生長不良和缺乏親子互動信號不能單純用軀體疾病或廣泛性發(fā)育障礙來解釋。a)這種喂養(yǎng)障礙的特點是嬰兒或幼兒拒絕攝入足夠的食物至少持續(xù)1個月；b)拒食通常發(fā)生在開始使用勺子喂食或自己進食期間，一般在6個月~3歲之間；c)嬰幼兒幾乎從不表示饑餓，對食物和進食不感興趣，與進食相比更愿意玩耍、四處走動或說話；d)嬰幼兒有明顯的生長不足［急性和（或）慢性營養(yǎng)不良，或在2個月~6個月內(nèi)兒童的體重偏離兩個主要百分位e)拒食并不是因為口咽或胃腸道創(chuàng)傷引起；f)拒食不是由于潛在的軀體疾病所導(dǎo)致。a)這種喂養(yǎng)障礙的特征是嬰兒或兒童持續(xù)拒絕吃有特定味道、性狀、氣味和（或）外觀的食物持續(xù)至少1個月。b)當(dāng)孩子對一種新的或不同種類的食物產(chǎn)生反感時，就會出現(xiàn)拒食（例如，孩子可以喝一種牛奶，但拒絕喝另一種味道的牛奶；可以吃泥狀食物，但拒絕咱嚼塊狀嬰兒食物或固體食物；可以吃松脆的食物，但拒絕吃糊狀食物）。c)孩子對厭惡食物的反應(yīng)，可以表現(xiàn)為表情痛苦、吐出食物、作嘔和嘔吐。出現(xiàn)厭惡反應(yīng)后，孩子會拒絕繼續(xù)吃食物，而且識別并拒絕全部具有相似顏色、外觀或氣味的其他食物，從而可能拒絕進食所有相似類別的食物。d)孩子不愿意嘗試不熟悉的新食物，但當(dāng)提供給他們喜歡的食物時，則會毫不費力地吃下去。e)若不特意補充，則可能出現(xiàn)特定的營養(yǎng)素缺乏（例如，維生素、鐵、鋅或蛋白質(zhì)但通常不表現(xiàn)3)摘譯自IreneChatoor《嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》[]。A出任何生長不足，甚至可能超重。和（或1)出現(xiàn)口腔運動和語言發(fā)育延遲；2)學(xué)齡前期兒童出現(xiàn)進食焦慮，回避有進食行為的社交活動。f)拒食不是在口咽部創(chuàng)傷性事件后發(fā)生的。g)拒食特定食物與食物過敏或任何其他疾病無關(guān)。B.1.5創(chuàng)傷后喂養(yǎng)障礙：a)這種喂養(yǎng)障礙的特征是急性起病的持續(xù)嚴(yán)重拒食。b)從嬰兒期到成人期的任何年齡階段都有可能出現(xiàn)。c)拒食發(fā)生在導(dǎo)致兒童強烈的痛苦的創(chuàng)傷事件或反復(fù)口咽部或胃腸道創(chuàng)傷之后（例如，晴食、嘔吐、胃食管反流、插入鼻胃管或氣管內(nèi)管、吸痰、強行喂食）。d)持續(xù)拒食表現(xiàn)為以下幾種形式之一，具體取決于兒童經(jīng)歷的、與創(chuàng)傷事件相關(guān)的喂養(yǎng)方式（奶瓶喂養(yǎng)或固體食物喂養(yǎng)1)拒絕使用奶瓶，但可以接受勺子提供的食物（雖然醒時拒絕，但隘睡時或入睡后可以使用奶瓶2)拒絕固體食物，但可以接受奶瓶提供的食物，或液體，或泥狀食物；3)拒絕所有的口服喂養(yǎng)。e)對創(chuàng)傷事件的提醒會引起下列一項或多項痛苦：1)當(dāng)準(zhǔn)備喂食時，表現(xiàn)出預(yù)期的痛苦；2)當(dāng)接觸奶瓶或食物時表現(xiàn)出強烈的抗拒；3)拒絕咽下放入口中的食物。f)拒食會對這類兒童的健康、營養(yǎng)和生長構(gòu)成嚴(yán)重的或長期的威脅，并會影響兒童在適應(yīng)年齡出現(xiàn)相應(yīng)的進食行為。B.1.6由軀體疾病導(dǎo)致的喂養(yǎng)障礙：a)這種喂養(yǎng)障礙的特征是拒絕進食和攝入不足至少2周；b)拒食可以發(fā)生在任何年齡兒童，程度可輕可重；c)嬰幼兒容易喂食，但是喂食過程中表現(xiàn)出痛苦和拒絕繼續(xù)進食；d)嬰幼兒同時患有一種被認為是造成這種痛苦的疾?。ɡ纾甘彻芊戳?，或心臟或呼吸系統(tǒng)疾e)嬰幼兒體重增加不足，甚至體重下降；f)醫(yī)療干預(yù)可以改善但不能完全緩解由軀體疾病導(dǎo)致的喂養(yǎng)問題。B.2回避性／限制性攝食障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)4)B.2.1同時符合以下4項，即可診斷：a)進食或喂養(yǎng)障礙（例如，明顯缺乏對飲食或食物的興趣，基于食物的感官特征來回避食物，擔(dān)心進食的不良后果表現(xiàn)為持續(xù)地未能滿足恰當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)和（或）能量需求，與下列一項（或更多）有關(guān)：1)體重明顯減輕（或未能達到預(yù)期的體重增加，或兒童期增長緩慢2)顯著的營養(yǎng)缺乏；3)依賴胃腸道喂養(yǎng)或口服營養(yǎng)補充劑；4)顯著地干擾了心理社交功能。4)錄自美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》(DSM-5)[]。Ab)該障礙不能用缺乏可獲得的食物，或有關(guān)的文化認可的實踐來更好地解釋。c)這種進食障礙不能僅僅出現(xiàn)在神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性貪食的病程中，也沒有證據(jù)表明個體存在對自己體重或體型的體驗障礙。d)這種進食障礙不能歸因于并發(fā)的軀體疾病或用其他精神障礙來更好地解釋。當(dāng)此進食障礙出現(xiàn)在其他疾病或障礙的背景下，則進食障礙的嚴(yán)重程度超過了有關(guān)疾病或障礙的常規(guī)進食表現(xiàn)，需要額外的臨床關(guān)注。B.2.2診斷特征說明：a)確定體重減輕［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中a)1)]要基于臨床判斷；尚未完全發(fā)育的兒童和青少年不是體重減輕而可能是無法維持沿發(fā)育軌跡的體重或身高增長。b)確定顯著的營養(yǎng)缺乏［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中a)2)]也是基于臨床評估（例如，評估飲食攝取、體格檢查和實驗室檢查且對軀體健康的相關(guān)影響可能類似于神經(jīng)性厭食中所見（例如，低體溫、心動過緩、貧血）的嚴(yán)重程度。c)依賴胃腸道喂養(yǎng)或口服營養(yǎng)補充劑［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中a)3)]意味著需要補充的喂養(yǎng)以維持足夠的攝入量。個體需要補充喂養(yǎng)的例子包括嬰兒不能茁壯成長需要鼻胃管喂養(yǎng)、有神經(jīng)發(fā)育障礙的嬰兒依賴營養(yǎng)上的全套補充劑，以及沒有基礎(chǔ)的軀體疾病的個體依靠胃造痰管喂養(yǎng)或全套的口服營養(yǎng)補充劑。d)個體不能參與正常的社交活動，例如，與他人一起進食，或作為該障礙的結(jié)果不能維持關(guān)系，均表明顯著干擾了心理社交功能［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中a)4)]。e)回避性／限制性攝食障礙不包括回避或限制于缺乏食物或文化實踐（例如，宗教上的進食或正常的節(jié)食）有關(guān)的食物攝?。墼\斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中b)],也不包括發(fā)育上的正常行為（例如，學(xué)步兒童的挑食、老年人的攝食量減少）。該障礙不能更好地用體重或體型的過分擔(dān)心［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中c)]或并發(fā)的軀體因素或精神障礙［診斷標(biāo)準(zhǔn)B.2.1中d)]來解釋。f)在一些個體中，對食物的回避或限制可能基于食物質(zhì)量的感官特征，例如，對外觀、顏色、氣味、進食”“慢性食物拒絕”及“新食物恐怖癥”，并且許多表現(xiàn)為拒絕進食特定品牌的食物或不愿忍受他人所吃食物的氣味。與孤獨癥（自閉癥）有關(guān)的感官敏感性增加的個體可能表現(xiàn)出類似的行為。g)對食物的回避和限制可能還代表一種所在經(jīng)歷或預(yù)期發(fā)生某種負性體驗之后攝入食物有關(guān)的負性條件反射，此類體驗例如：晴得透不過氣；有創(chuàng)傷性醫(yī)療檢查，通常涉及胃腸道（如食管鏡檢查反復(fù)嘔吐。B.3嬰幼兒喂養(yǎng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)5)嬰幼兒喂養(yǎng)障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：a)持續(xù)性拒食＞1個月；b)拒食不是由明顯的器質(zhì)性病變或器質(zhì)性病變?nèi)狈χ委煂?dǎo)致的；c)病程<2年，發(fā)病年齡<6歲；d)至少符合以下一項：喂養(yǎng)不當(dāng)或見食嘔吐。5)以色列EdithWolfson醫(yī)療中心制定[]。A（資料性附錄）小兒厭食（喂養(yǎng)障礙）中醫(yī)證候療效評價量表6)小兒厭食（喂養(yǎng)障礙）中醫(yī)證候療效評價量表見表C.1。維度條目權(quán)重系數(shù)正常(0分）輕(1分）中(2分）重(3分）主癥食欲不振5無不思進食厭惡進食拒食食量減少6無食量較同齡同性別兒童減少約1/3食量較同齡同性別兒童減少約1/2食量較同齡同性別兒童減少約2/3食而無味4無口淡，飲食乏味口淡，食不知味形體偏瘦5無體重在同齡同性別兒童中位數(shù)以下，但不到-1個標(biāo)準(zhǔn)差體重在同齡同性別兒童中位數(shù)-1~2個標(biāo)準(zhǔn)差之間體重在同齡同性別兒童中位數(shù)-2個標(biāo)準(zhǔn)差以下血虛皮膚干燥少澤4無皮膚欠澤皮膚干燥少澤皮膚干燥無澤肌肉松軟4無肌肉彈性欠佳肌肉松弛肌肉松弛而瘩毛發(fā)不澤4無毛發(fā)欠澤毛發(fā)無光澤毛發(fā)枯稿面色少華4無面色欠潤面色無華面色萎黃無華氣虛少氣懶言3無不喜多言懶于言語不欲語言倦怠乏力3無活動后乏力不活動乏力，不愿明顯乏力，嗜臥精神不振3無精神不振，可堅持學(xué)習(xí)、生活精神疲乏，勉強支持學(xué)習(xí)、生活精神萎靡，難以堅持學(xué)習(xí)、生活肝旺急躁易怒3無偶爾哭鬧，發(fā)脾氣時有無故哭鬧，發(fā)脾氣經(jīng)常煩躁哭鬧，發(fā)脾氣好動多啼4無偶有好動喜哭常有無故哭鬧經(jīng)常無故哭鬧，夜親反復(fù)哭鬧夜親不安3無夜間偶有鑲轉(zhuǎn)反側(cè)夜間時有鑲轉(zhuǎn)反側(cè)夜間頻繁鑲轉(zhuǎn)反側(cè)脾失健運暖氣4無偶有時有經(jīng)常呢逆3無偶有時有經(jīng)常惡心2無偶有時有經(jīng)常大便失調(diào)4無大便頭干后稀大便時干時稀大便持續(xù)偏干或偏稀大便干結(jié)3無大便頭干大便干，條狀大便干如球狀，數(shù)日一次6)天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胡思源、徐田華、孔秀路等研制[]。A維度條目權(quán)重系數(shù)正常(0分）輕(1分）中(2分）重(3分）脾虛食后則瀉4無偶有時有經(jīng)常大便稀塘3無塘便稀水便水樣便食少便多3無偶有時有經(jīng)常濕熱3無輕微口臭近旁可聞及口臭口臭令人難近院腹脹滿3無偶有，每周1天~3天時有，每周4天~6天經(jīng)常，每天都有癥狀大便臭穢3無大便較平時味大大便臭穢難聞大便臭穢，難以忍受陰虛少苔3無有 舌紅少津4無有 苔花剝4無有 注：小兒厭食所包含的中醫(yī)證候，由主癥維度＋其他一個或多個維度構(gòu)成。各證候總分計算方法＝各維度全部所含因子的權(quán)重系數(shù)和病情程度的乘積之和。參照《諸福棠實用兒科學(xué)》[]。A附錄D（資料性附錄）兒科喂養(yǎng)行為評估量表（BPFAS）7）兒科喂養(yǎng)行為評估量表（behaviouralpediatricsfeedingassessmentscale，BPFAS）見表D.1。表D.1兒科喂養(yǎng)行為評估量表（BPFAS）兒童姓名：出生日期填表人：過去一年人體測量學(xué)數(shù)據(jù)：目前人體測量學(xué)數(shù)據(jù)：這個孩子既往有無接受營養(yǎng)干預(yù)？是否填表說明：以下35個條目，1~25關(guān)于孩子的進食情況和行為，26~35關(guān)于您在孩子進食問題方面的感受和應(yīng)對策略。請您根據(jù)條目內(nèi)容在近期出現(xiàn)的頻繁程度，將您的主觀感受用1~5分表達（只能選1項隨分值增加則頻繁程序號項目從不有時經(jīng)常對你來說孩子1吃水果12345是否2咱嚼食物困難12345是否3喜歡吃飯12345是否4在進餐時會出現(xiàn)唾噴或惡心12345是否5愿意嘗試新的食物12345是否612345是否7進餐時間過長，超過20min12345是否8喝乳類12345是否9很容易過來吃飯12345是否吃垃圾食品／零食但不愿意吃正餐12345是否用餐前、用餐時或剛結(jié)束用餐后嘔吐12345是否只吃切得很碎或質(zhì)地很軟的食物12345是否用餐時間經(jīng)常想離開餐桌12345是否飯菜經(jīng)常含在嘴里不下咽12345是否7）加拿大IWK兒童醫(yī)院WilliamCrist、MonicaBeck，紐布倫斯威克大學(xué)PaulMcdonnell等制定［］。A序號項目從不有時經(jīng)常對你來說用餐時抱怨或哭泣12345是否吃蔬菜12345是否用餐時發(fā)脾氣12345是否吃淀粉質(zhì)食品（如土豆、面條）12345是否食欲不振12345是否把食物吐出12345是否通過與人交流來延遲吃飯12345是否與吃東西相比更喜歡喝東西12345是否拒絕吃飯，但是飯后立即要求吃其他食物12345是否試圖與家長談判他／她吃什么和不吃什么12345是否需要營養(yǎng)補充劑／插管喂養(yǎng)來維持正常的營養(yǎng)狀態(tài)12345是否父母您是孩子的：父親□;母親□;其他撫養(yǎng)者□關(guān)于孩子的喂養(yǎng)感到很受挫和／或很焦慮12345是否我會哄騙孩子來讓他／她再吃一口12345是否我會威脅／恐嚇孩子來讓他／她吃12345是否我對孩子攝入足夠的食物感到很有信心12345是否我對自己管理孩子用餐時行為的能力很有信心12345是否如果孩子不喜歡提供的食物，會再做其他的12345是否當(dāng)孩子拒絕吃飯，必要時會強行將食物喂到嘴里12345是否不同意其他人（如配偶、孩子祖父母等）在如何喂養(yǎng)孩子方面的觀點12345是否我感到孩子的進食方式已經(jīng)損害了健康12345是否在吃飯時對孩子非常生氣，飯后需要冷靜一會兒12345是否BPFAS評分：注1：總頻率分數(shù)=60+（將所有問題頻率計分相加）-2×（問題1,3,5,6,8,9,16,18,29,30的頻率計分相加如果＞84分則提示高于正常平均分。注2：總問題分數(shù)＝將問卷中圈為“是”的問題數(shù)目相加，如果＞9分則提示高于正常平均分值。A[1]美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會．精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）[M].張道龍，等譯．北京：北京大學(xué)出[2]董景五．疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類(ICD-10)[M].第2版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008:687+282+314.[3]羅馬Ⅳ委員會．羅馬Ⅳ·功能性胃腸病·腸-腦互動異常（第2卷）[M].方秀才，侯曉華主譯.[4]江載芳，申昆玲，沈穎．諸福棠實用兒科學(xué)[M].第8版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.[5]全國科學(xué)技術(shù)名詞審定委員會．中醫(yī)藥學(xué)名詞（內(nèi)科學(xué)婦科學(xué)兒科學(xué)，2010)[M].北京：科學(xué)[6]中華中醫(yī)藥學(xué)會．中醫(yī)兒科常見病診療指南[S].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012.[7]徐榮謙，袁美鳳．小兒厭食癥的診療標(biāo)準(zhǔn)[J].中國臨床醫(yī)生，1999,27(3):12.[8]ChatoorI.DiagnosisandTreatmentofFeedingDisordersinInfants,Todd-lers,andYoungChildren[M].Washington,DC:ZeroToThree,2009.[9]IreneChatoor,鄭毅，丁宗一．嬰幼兒喂養(yǎng)障礙[J].中國循證兒科雜志，2008,3(2):81-85.[10]江育仁，張奇文．實用中醫(yī)兒科學(xué)[M].第2版．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2005:523.[11]LindbergL,BohlinG,HagekullB.Earlyfeedingproblemsinanormalpopulation[J].IntJEatDisord,1991,10(4):395-405.[12]RybakA.OrganicandNonorganicFeedingDisorders[J].AnnalsofNutrition&Metabo-lism,2015,66(Suppl.5):16-22.[13]SchdlerG,Süss-BurghartH,ToschkeAM,etal.Feedingdisordersinex-prematures:causes-re-sponsetotherapy-longtermoutcome[J].EuropeanJournalofPediatrics,2007,166(8):803-808.[14]FisherM,RosenDS,OrnsteinRM,etal.Characteristicsofavoidant/restrictivefoodintakedisorderinchildrenandadolescents:A“newdisorder”inDSM-5[J].JAdolescHealth,2014,55(1):[15]趙越稱，馬融，胡思源，等．小兒脾胃樂顆粒（原小兒開胃增食顆粒）補充臨床試驗[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012,30(07):1534-1536.[16]李戰(zhàn)，傀菊秀．干預(yù)不良喂養(yǎng)方式對2~6歲厭食癥兒童臨床療效的影響[J].中醫(yī)兒科雜志，2019,15(02):42-45[17]Sant’AnnaAM,HammesPS,PorporinoM,etal.Useofcyproheptadineinyoungchildrenwithfeedingdifficultiesandpoorgrowthinapediatricfeedingprogram[J].JournalofPediatricGastroenrology&Nutrition,2014,59(5):674-678[18]ClinicalT.EffectsofCyproheptadineonGrowtha