獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座

第一講緒論一、獸醫(yī)臨床藥理學(xué)研究主要內(nèi)容（一）獸醫(yī)臨床合理用藥意義對動物安全對人類安全對環(huán)境安全獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第1頁（二）獸醫(yī)臨床用藥現(xiàn)實狀況隊伍缺乏臨床缺乏濫用現(xiàn)象觸目驚心?。?！獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第2頁第二講獸醫(yī)臨床藥理學(xué)基本術(shù)語一、獸醫(yī)臨床藥理學(xué)是研究藥品與動物機體相互作用規(guī)律一門學(xué)科，它以獸醫(yī)藥理學(xué)和臨床獸醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥品代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）、藥品效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）、毒副反應(yīng)性質(zhì)和機制及藥品相互作用規(guī)律等；以促進醫(yī)藥結(jié)合、基礎(chǔ)與臨床結(jié)合、指導(dǎo)臨床合理用藥，提升臨床治療水平為目標。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第3頁它區(qū)分于基礎(chǔ)藥理研究主要特征是，臨床藥理學(xué)研究系在動物機體體內(nèi)進行。臨床藥理研究是評價新獸藥最主要內(nèi)容之一。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)基礎(chǔ)是獸醫(yī)基礎(chǔ)藥理學(xué)和臨床獸醫(yī)學(xué)，其范圍包括臨床用藥科學(xué)研究各個領(lǐng)域，包含臨床藥效學(xué)、臨床藥品代謝動力學(xué)、新獸藥臨床試驗、臨床療效評價、不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品相互作用以及病原體對藥品耐藥性等方面。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第4頁【研究內(nèi)容】

1、藥效學(xué)研究

定義：研究藥品對動物機體生理與生化功效影響和臨床效應(yīng)，以及藥品作用原理。簡言之，即研究藥品對動物機體影響。

藥效學(xué)研究目標：確定動物個體治療劑量，方便在每個動物身上能得到最大療效和最少副作用；觀察劑量、療程和不一樣給藥路徑與療效之間關(guān)系。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第5頁2、藥動學(xué)與生物利用度研究

藥動學(xué)研究藥品在正常動物與患病動物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律性。簡言之，即研究機體對藥品處理。通慣用房室模型進行模擬。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第6頁3、毒理學(xué)研究

定義：在研究藥品療效時應(yīng)同時觀察藥品可能發(fā)生副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細統(tǒng)計受試動物各項癥狀，并進行生化檢驗，出現(xiàn)反應(yīng)時，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能防治辦法。

注意：毒副作用生物多樣性！獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第7頁4、臨床試驗

評價新藥療效和毒性,均必須經(jīng)過臨床試驗做出最終判斷。按《獸藥臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》進行。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第8頁二、臨床藥效學(xué)中兩個關(guān)鍵問題（一）量-效關(guān)系（dose-responesrelationship）在一定范圍內(nèi)，藥品效應(yīng)與靶部位濃度成正相關(guān)，而后者決定于用藥劑量或血中藥品濃度，定量地分析與說明二者間改變規(guī)律稱為量效關(guān)系。它有利于了解藥品作用性質(zhì)，也可為臨床用藥提供參考資料。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第9頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第10頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第11頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第12頁1、劑量概念（1）最小有效量（閾劑量或閾濃度）出現(xiàn)療效所需最小劑量。（2）治療量指藥品慣用量，是臨床慣用有效劑量范圍，普通為介于最小有效量和極量之間量。（3）極量引發(fā)最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒劑量（即安全用藥極限）。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第13頁2、量反應(yīng)藥理效應(yīng)呈連續(xù)增減量變，可用數(shù)或量分級表示，如血壓升降、平滑肌舒縮等。（1）效價強度：藥品達一定藥理效應(yīng)所需劑量，反應(yīng)藥品與受體親和力，其值越小則強度越大。慣用產(chǎn)生50％最大效應(yīng)時劑量來表示，稱半數(shù)有效量（ED50）。（2）效能：藥品達最大藥理效應(yīng)能力（增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升），反應(yīng)藥品內(nèi)在活性。（3）藥品最大效能與效應(yīng)強度含意完全不一樣，二者并不平行。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第14頁3.質(zhì)反應(yīng)藥理效應(yīng)表現(xiàn)出反應(yīng)性質(zhì)改變，只能用全或無，陽性或陰性表示，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第15頁（二）時效關(guān)系用藥之后伴隨時間推移，藥品作用有一動態(tài)改變過程。一次用藥之后相隔不一樣時間測定藥品效應(yīng)，以時間為橫座標、藥品效應(yīng)強度為縱座標作圖，即得到時效曲線。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第16頁在治療有效效應(yīng)強度處以及在出現(xiàn)毒性反應(yīng)效應(yīng)強度處罰別各作一條與橫軸平行橫線(可稱為有效效應(yīng)線和中毒效應(yīng)線)，則在時效曲線圖上能夠得到以下信息：

1.起效時間

2.最大效應(yīng)時間

3.療效維持時間

4.作用殘留時間獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第17頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第18頁在多數(shù)情況下血藥濃度曲線也可反應(yīng)藥品效應(yīng)改變但有些藥品必須經(jīng)過在體內(nèi)產(chǎn)生新活性物質(zhì)才起作用，或者是經(jīng)過其它中間步驟以間接方式起作用這些過程都需要時間，故血藥濃度曲線和時效曲線改變在時間上就可能不一致。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第19頁因為藥品作用性質(zhì)和機制不一樣，有藥品作用強度往往有自限性(為受體飽和)，并不能伴隨血藥濃度升高而一直增大有藥品在體內(nèi)生成活性物質(zhì)半衰期長，作用時間也長，往往在原藥血藥濃度已經(jīng)降低之后仍能保持有效作用。所以這兩條曲線在形狀上也可能有所不一樣。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第20頁三、生物等效性1、生物等效性評價：是指同一個藥品不一樣制劑在相同試驗條件下，給予相同劑量，判斷其吸收速度和程度有沒有顯著差異過程。

生物等效性試驗在新藥開發(fā)和新藥評價過程中發(fā)揮著非常主要作用，如可比較已開發(fā)上市藥品新劑型與原劑型是否生物等效，對仿制藥品與創(chuàng)新藥品是否含有同等有效性和安全性，比較受試藥品與參比藥品藥動學(xué)參數(shù)等同性等。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第21頁當前在這一領(lǐng)域研究中，國內(nèi)外普遍采取雙處理、兩周期隨機交叉試驗設(shè)計方法，即以藥時曲線下面積（AUC）、峰濃度（Cmax）和達峰時間（Tmax）為參數(shù)，經(jīng)過多原因方差分析、雙單側(cè)t－檢驗和計算90％可信區(qū)間來評價藥品生物等效性。但伴隨不停實踐，發(fā)覺沿用多年生物等效性評價方法存在著許多問題，直接影響著對結(jié)果判斷。所以，當前不少學(xué)者對此提出了改革新觀點。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第22頁2、新生物等效性參數(shù)

生物等效性參數(shù)研究是一個十分復(fù)雜系統(tǒng)工程，當前許多研究者都在探索更適當評價生物等效性參數(shù)。在生物等效性評價過程中，人們普遍認為，用AUC代表藥品吸收程度，不但適合用于單劑量和多劑量研究，而且適合用于速釋和控釋制劑。但對選擇用于反應(yīng)吸收速度藥動學(xué)參數(shù)，則存在較多爭議。在多數(shù)國家藥政管理部門指南中，仍將Cmax和Tmax作為反應(yīng)吸收速度考評指標。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第23頁美國basson認為，Cmax測定是藥品最終吸收，而Tmax能夠反應(yīng)藥品吸收速度，所以他提出在預(yù)計吸收相內(nèi)以等時間間隔采點來確定tmax，使其組成一個計數(shù)過程，這就為比較兩種或各種處方吸收速度提供了理論基礎(chǔ)。同時，他還提議將Cmax作用限制為考查“突釋效應(yīng)”，以評價藥品安全性。

考慮到不一樣藥品體內(nèi)過程復(fù)雜性及緩控釋制劑吸收代謝特征，俞鳳池教授認為，在評價藥品生物等效性時，除考查AUC、Cmax和Tmax之外，還應(yīng)考慮半衰期(t1/2)、最小滯留時間（mrt）等其它藥動學(xué)參數(shù)。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第24頁

3、代謝物在生物等效性評價中主要性

測定母體藥品是評價生物等效性首選方法，但鑒于藥品在代謝方面存在著基因多態(tài)性，因而除測定母體藥品外，同時測定對療效和毒性起主要作用代謝物，在生物等效性決議中有主要參考價值，可增加代謝物生物等效性特征參數(shù)，以降低患者替換使用藥品風險。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第25頁第三講獸醫(yī)臨床用藥基礎(chǔ)一、臨床用藥方式（一）按用藥目標分為：預(yù)防給藥診療給藥治療給藥獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第26頁1、預(yù)防給藥分動物養(yǎng)殖階段、分地域環(huán)境、分季節(jié)給藥2、治療給藥對因用藥對癥用藥支持用藥獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第27頁（二）按給藥路徑

消化道內(nèi)用藥

非消化道給藥內(nèi)服給藥直腸灌注注射給藥腔道給藥經(jīng)皮給藥獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第28頁二、獸醫(yī)臨床用藥規(guī)范（一）處方藥與非處方藥（二）獸藥GSP

（三）雙盲法在獸醫(yī)臨床用藥品中意義獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第29頁第三講豬病用藥理論與實踐一、豬滲出性皮炎

[診療關(guān)鍵點]發(fā)生在初生哺乳仔豬和剛斷奶仔豬；先是仔豬吻突及眼臉出現(xiàn)點狀紅斑，后轉(zhuǎn)為黑色痂皮，接著全身出現(xiàn)油性粘性滑液滲出，氣味惡臭；皮膚增厚、干燥、龜裂、呼吸困難。[用藥方案]獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第30頁1、場地消毒：復(fù)合酚溶液，按1：1000稀釋后，場地消毒；2、病豬體表消毒：用0.1％高錳酸鉀溶液浸泡發(fā)病仔豬身體１-2分鐘，頭部用藥棉沾高錳酸鉀水清洗病灶，然后擦干、涼干涂上龍膽紫。3、個體治療：每頭病豬用青霉素8萬單位+地米1mg進行肌肉注射，天天兩次，連用３－５天。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第31頁二、仔豬紅痢[診療關(guān)鍵點]1-3日齡子豬多發(fā)；病理改變是腸壞死；臨床癥狀是出現(xiàn)血性下??；死亡率極高。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第32頁1、預(yù)防：注意生產(chǎn)前產(chǎn)房消毒；生產(chǎn)后對乳房、產(chǎn)道周圍帶體消毒；2、治療：標準是一頭出現(xiàn)，全群用藥。青霉素V鉀10mg+甲硝唑15mg+地米1mg,將三種藥品用水調(diào)和成為糊狀，從仔豬嘴角灌入；一天兩次，連續(xù)三天；用奶瓶漸漸灌入口服補液鹽溶液10ml/只/次，一天兩次，連續(xù)三天；獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第33頁三、仔豬黃、白痢疾

[診療關(guān)鍵點]1、預(yù)防：注意生產(chǎn)前產(chǎn)房消毒；生產(chǎn)后對乳房、產(chǎn)道周圍帶體消毒；（1）仔豬出生后，吃初乳之前，每頭口服慶大霉素8萬單位，8日齡時再口服8萬單位，按胎次以后輪換用藥品。（2）仔豬2-3日齡時，每頭肌注鐵制劑1ml及硒射液0.1ml獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第34頁2、治療：標準是一頭出現(xiàn)，全群用藥。

硫酸新霉素60~80mg+654-20.08mg+次硝酸鉍鉀0.5g/頭.次，用水調(diào)成糊狀，從嘴角送入；10%鹽酸蒽諾沙星注射液1ml/頭.次，進行后海穴注射，一天一次，連續(xù)2天。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第35頁四、豬增生性腸炎(PPE)

[診療關(guān)鍵點]本病常發(fā)生于6周齡-20周齡生長育成豬，有時斷奶2月齡子豬及種豬也可感染發(fā)病。食欲不振或廢絕，精神沉郁或昏睡；間隙性下痢，糞便變軟、變稀而呈糊樣或水樣，顏色較深，有時混有血液或壞死組織碎片；病理表現(xiàn)為小腸后部、結(jié)腸前部和盲腸腸壁增厚，直徑增加，漿膜下和腸系膜水腫。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第36頁[預(yù)防]

該病一旦感染就極難根治，提議采取全進全出多點式生產(chǎn)模式，定時消毒，降低密度、搞好環(huán)境衛(wèi)生；抗生素脈沖投藥預(yù)防：斷奶轉(zhuǎn)群用200PPM泰妙菌素或泰樂菌素飼喂一周，以后每個月飼喂一周，能夠降低增生性腸炎發(fā)生。但出口場使用這些藥品會出現(xiàn)假陽性情況，每個月可用300PPM胃溶型吉他霉素。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第37頁（1）拌料：黃芪多糖100g+氟苯尼考50g+馬來酸撲爾敏15g，混合后拌500千克料，連用7天。（2）飲水：豬用電解多維100g+口服補液鹽（配方為氯化鈉7克、小蘇打5克、氯化鉀3克、無水葡萄糖40克，添加到毫升水中，自由飲水；（3）病重豬肌注：20%氟苯尼考注射液5ml+654-20.8mg，按25kg豬肌肉注射，一天一次，連用3天。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第38頁五、仔豬水腫病[診療關(guān)鍵點]

多發(fā)于秋春季節(jié)斷奶1-2周后仔豬；本病發(fā)生突然，而且多發(fā)于采食旺盛、個體肥胖小豬；水腫病在臨床上有兩大病理特征，即皮下水腫和運動麻痹。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第39頁本病治療相當困難。原因之一是病程過于急促，往往來不及治療即告死亡。對已經(jīng)有早期病例發(fā)生豬場，及時調(diào)整飼料配比和使用方法，降低投料量或改為麩皮粥；亞硒酸鈉-維生素E注射液（0.1ml/kg)+地塞米松磷酸鈉2-4mg+5%氧氟沙星注射液3-5ml；一日兩次，連續(xù)3-5天；同時，經(jīng)口灌服適量瀉劑，如硫酸鎂、硫酸鈉，清理腸道。一天一次，連續(xù)2-3天。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第40頁六、溫和性豬瘟并發(fā)副傷寒各國、各地分離豬沙門氏菌病病原體血清型很不一致，其中主要有豬霍亂沙門氏菌和豬傷寒沙門氏菌。另外，鼠傷寒沙門氏菌、德爾俾沙門氏菌和腸炎沙門氏菌等也常引發(fā)本病發(fā)生。尤其是在患豬瘟?xí)r，往往并發(fā)和繼發(fā)本病。[診療關(guān)鍵點]

長途運輸或注射疫苗后；零星散發(fā)

病豬呈敗血癥癥狀，體溫升高，精神不振，厭食，呼吸困難，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮膚有紫斑。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第41頁【藥品治療】（1）第1天：黃芪多糖注射液20ml稀釋豬瘟細胞苗50頭份，每頭豬注射10-20頭份，同時，另外一側(cè)注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；（2）第2-4天：一側(cè)注射雙黃連注射液10ml+硫酸安普霉素0.2g,另一側(cè)注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；(3)同時，在10000ml飲水中加入電解多維100g，自由飲用。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第42頁七、傳染性胸膜肺炎【診療關(guān)鍵點】（1）流行特點：多在冬季規(guī)?；i場發(fā)生，以6周—3月齡仔豬最易感。（2）臨床表現(xiàn)：豬群中突然幾個豬發(fā)病，體溫升高至41.5℃以上，不吃食，沉郁，有時輕度腹瀉。后期呼吸困難，展現(xiàn)張口伸舌，犬坐姿勢，從口鼻流出泡沫樣淡血色分泌物，心跳加緊，而口、鼻、耳、四肢皮膚呈暗紫色，往往于2天內(nèi)死亡，個別豬未顯癥狀即死亡。有些豬可能轉(zhuǎn)為亞急性和慢性，病豬食欲減退或廢絕，體溫39—40℃，間歇性咳嗽，病狀逐步緩解。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第43頁（3）剖解特點：

最急性型病變類似類毒素休克病變：氣管和支氣管充滿泡沫樣血色粘液性分泌物；肺充血、出血，肺泡間質(zhì)水腫，靠近肺門肺部常見出血性或壞死性肺病炎。急性型多為兩側(cè)性肺炎，纖維素性胸膜炎顯著。亞急性型：因為繼發(fā)細菌感染，致使肺炎病灶轉(zhuǎn)變?yōu)槟撃[，常與肋胸膜形成纖維性粘連。慢性型則在肺膈葉見到大小不等結(jié)締組織環(huán)境結(jié)節(jié)，肺胸膜粘連，嚴重與心包粘連。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第44頁【藥品治療】

APP毒力因子很多，包含莢膜多糖、脂多糖、外膜蛋白、轉(zhuǎn)鐵結(jié)合蛋白、蛋白酶、溶血外毒素、粘附因子和菌毛等，其中溶血外毒素是引發(fā)宿主肺部病變最主要原因。該菌對氟苯尼考、頭孢拉啶、甲氧芐啶、頭孢噻呋等抗菌藥敏感，對鏈霉素、青霉素、紅霉素、氟哌酸、卡那霉素和復(fù)方磺胺等藥品不敏感。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第45頁方案1：雙黃連注射液+頭孢噻呋，注射一側(cè)；地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射另外一側(cè)；一天兩次，連續(xù)3-5天。方案2：地塞米松磷酸鈉注射液+安乃近注射液，注射一側(cè)；20%氟苯尼考注射液，注射另外一側(cè)，一天一次，連續(xù)3-5天。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第46頁八、豬衣原體感染

豬衣原體病又稱鸚鵡熱或鳥疫，是由鸚鵡熱衣原體引發(fā)一個接觸性傳染病。它引發(fā)肺炎、胸膜炎、關(guān)節(jié)炎、心包炎、睪丸炎和子宮炎感染等各種病型，后兩種感染，常造成流產(chǎn)。常因菌株毒力、豬性別、年紀、生理情況和環(huán)境原因改變而出現(xiàn)不一樣癥候群。不一樣年紀、不一樣品種豬群均可感染本病，尤其母豬和新生仔豬更為敏感，育肥豬在當?shù)仄骄腥韭试?0%－50%。大批懷孕母豬流產(chǎn)、產(chǎn)死胎和新生仔豬死亡，以及適繁母豬群不育空懷。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第47頁本病發(fā)生肺炎多見于斷奶前后仔豬。患豬表現(xiàn)體溫上升，無精神，顫動，干咳，呼吸迫促，聽診肺部有羅音。從鼻也流出漿液性分泌物，進食較差，生長發(fā)育不良，死亡率高?！舅幤分委煛控i衣原體病主要病原為鸚鵡熱衣原體，行嚴格細胞內(nèi)寄生，對四環(huán)素、強力霉素、金霉素、北里霉素敏感。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第48頁方案1：“長期有效土霉素注射液”，0.05-0.1ml/kg深部肌肉注射，一日一次，連續(xù)3-5天。同時用白里霉素每噸飼料添加450g，混飼5-7天。方案2：：“長期有效多西環(huán)素注射液”，按0.1ml/kg肌肉注射，一日一次，連續(xù)2-3天。同時用金霉素每噸飼料添加300-500g，連續(xù)混飼5-7天。然后劑量減半，繼續(xù)使用1-2周。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第49頁第二講發(fā)燒與解熱藥品臨床應(yīng)用第一節(jié)概述一、發(fā)燒發(fā)燒：是指致熱原作用使機體體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移而引發(fā)調(diào)節(jié)性體溫升高。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第50頁體溫升高生理性體溫升高病理性體溫升高猛烈運動采食妊娠發(fā)燒過熱休溫升高分類獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第51頁一、發(fā)燒原因和機制（一）發(fā)燒激活物來自體外（外致熱原）或體內(nèi)能刺激機體產(chǎn)生內(nèi)生致熱源（EP）物質(zhì)，可統(tǒng)稱為發(fā)燒激活物（pyrogenicactivator）獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第52頁1、外致熱原外致熱原：來自體外致熱物質(zhì)（1）細菌①革蘭陽性細菌與外毒素：葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌等，是動物常見發(fā)燒原因。②革蘭陰性細菌與毒素：大腸桿菌、沙門氏桿菌、李氏桿菌、志賀氏菌等。產(chǎn)生內(nèi)毒素，其特點是耐熱性高（干熱160℃2小時才能滅活）和分子量大（KD）。最常見外致熱源。③分枝桿菌：綠膿桿菌。脂質(zhì)、多糖和蛋白質(zhì)都含有致熱作用獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第53頁（2）病毒：流感病毒、豬瘟病毒、藍耳病毒、偽狂犬病毒等不足或全身性病毒感染，均可引發(fā)發(fā)燒。各種病毒疫苗免疫接種，往往也引發(fā)發(fā)燒（副作用）。（3）真菌：如黃曲霉菌、組織胞漿菌等感染及有些局部真菌感染等（4）螺旋體：鉤端螺旋體、附紅細胞體等。（產(chǎn)生外毒素）（5）瘧原蟲：裂殖體和代謝產(chǎn)物獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第54頁體內(nèi)產(chǎn)物（1）抗原抗體復(fù)合物（2）致熱性類固醇：本膽脘醇酮、石膽酸（3）致炎因子：（4）組織損傷和壞死：嚴重創(chuàng)傷、手術(shù)、梗死、物理及化學(xué)因子作用所致組織細胞壞死，其蛋白分解產(chǎn)物可作為發(fā)燒激活物引發(fā)發(fā)燒。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第55頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第56頁2、內(nèi)生致熱原在發(fā)燒激活物作用下，體內(nèi)一些細胞（產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞）被激活，產(chǎn)生并釋放致熱物質(zhì)，稱為內(nèi)生致熱原。內(nèi)生致熱原種類：

1948Beeson從正常家兔無菌腹腔滲出液粒細胞中取得一個物質(zhì)→注射正常家兔→發(fā)燒(白細胞致熱原LP)

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第57頁1955Atkins和Word證實注射ET家兔循環(huán)血液中發(fā)覺與有一樣特征致熱物質(zhì)（內(nèi)生致熱原EP）

EP是一組由產(chǎn)致熱原細胞產(chǎn)生不耐熱小分子蛋白質(zhì)。（1）白細胞介素-1（IL-1）：有IL-1α和IL-1β兩種亞型，由單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、星狀細胞、角質(zhì)細胞及腫瘤細胞產(chǎn)生。不耐熱，致熱性強。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第58頁（2）腫瘤壞死因子（TNF）：有TNFα和TNFβ兩種亞型，由巨噬細胞、淋巴細胞產(chǎn)生和釋放。不耐熱（3）干擾素（IFN）：有各種亞型，與發(fā)燒相關(guān)是IFN

α

和IFNγ。主要由白細胞產(chǎn)生，不耐熱，可產(chǎn)生耐受性。（4）白細胞介素-6（IL-6）：由單核細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞分泌。（5）白細胞介素-2（IL-2）：出現(xiàn)發(fā)燒較晚，可能是經(jīng)過白細胞介素-1間接引發(fā)發(fā)燒（6）其它：巨噬細胞炎癥蛋白-1（MIP-1）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)（CNTF）、白細胞介素-8（IL-8）、內(nèi)皮素等獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第59頁內(nèi)生致熱原產(chǎn)生和釋放：是一個復(fù)雜細胞信息傳遞和基因表示調(diào)控過程。包含產(chǎn)EP細胞激活、EP產(chǎn)生釋放。內(nèi)生致熱原起源：

1、血單核細胞、各種組織巨噬細胞，是產(chǎn)生和釋放EP主要細胞。

2、腫瘤細胞包含霍奇金淋巴瘤細胞、白血病細胞等。

3、其它細胞如淋巴細胞、成纖維細胞等。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第60頁（二）發(fā)燒時體溫調(diào)整機制1、體溫調(diào)整中樞正調(diào)中樞：參加體溫調(diào)整中樞位于下丘腦，尤其是視前區(qū)—下丘腦前部（preopticanteriorhypotha-lamus，POAH），該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對來自外周和深部溫度信息起整合作用。損傷該區(qū)可造成體溫調(diào)整中樞調(diào)整障礙。負調(diào)中樞：杏仁核、腹中膈獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第61頁2、致熱信號進入中樞可能機制（三條路徑）●經(jīng)過下丘腦終板血管器終板血管器（organumvasculosumlaminaeterminalisOVLT）位于第三腦室壁視上隱窩處、緊靠POAH，該處毛細血管屬有孔毛血管，通透性較高，對大分子物質(zhì)有較高通透性，EP可能由此進入腦。當前認為這可能是內(nèi)生致熱原作用于體溫中樞主要通路。（圖示）●經(jīng)血腦屏障直接進入EP也可能經(jīng)過血腦屏障直接作用于POAH神經(jīng)元而引發(fā)發(fā)燒。（存在IL-1、IL-6、TNF可飽和轉(zhuǎn)運機制）●經(jīng)過迷走神經(jīng)獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第62頁OVLT區(qū)巨噬細胞毛細血管巨噬細胞PAOH神經(jīng)元第三腦室視上隱窩PAOH神經(jīng)元視神經(jīng)交叉OVLT與EP作用部示意圖獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第63頁（三）發(fā)燒中樞調(diào)整介質(zhì)1、體溫正調(diào)整介質(zhì)（1）前列腺素E（PGE）：（2）環(huán)磷酸腺苷（cAMP）：（3）Na+/Ca2+比值：（4）促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）：（5）一氧化氮：2、體溫負調(diào)整介質(zhì)（1）精氨酸血管加壓素（2）黑素細胞刺激素總之發(fā)燒基本步驟如圖所表示：獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第64頁發(fā)燒激活物致熱微生物及其產(chǎn)物內(nèi)毒素、外毒素致炎物組織蛋白分解產(chǎn)物抗原—抗體復(fù)合物類固醇EP單核細胞①下丘腦②PGEcAMPNa+/Ca2+體溫調(diào)定點上移皮膚血管收縮骨骼肌擔心、寒戰(zhàn)散熱↓產(chǎn)熱↑體溫上升發(fā)燒發(fā)病學(xué)基本步驟模式圖獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第65頁二、發(fā)燒后機體代謝和功效改變

（一）物質(zhì)代謝改變

1、糖代謝

交感+→肝糖原、肌糖原分解↑→血糖↑、糖尿分解代謝↑→氧供相對不足→酵解↑→乳酸↑→疲乏、肌肉酸痛。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第66頁2、脂肪代謝

氧化不全→酮血癥酮尿■糖原消耗→動用脂肪消耗→消瘦獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第67頁3、蛋白質(zhì)代謝

分解代謝↑發(fā)燒→消化吸收↓負氮平衡、血非蛋白氮增多獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第68頁4、維生素代謝

消耗↑發(fā)燒→維生素缺乏吸收↓

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第69頁

5、水電解質(zhì)代謝體溫上升期、發(fā)燒連續(xù)期→交感+→尿量降低→水鈉潴留體溫下降期→出汗、呼吸道蒸發(fā)、飲水不足→脫水組織分解→釋鉀離子→腎排鉀↑長久發(fā)燒→缺鉀

發(fā)燒→無氧代謝↑→酸性代謝產(chǎn)物↑→代謝性酸中毒獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第70頁（二）生理功效改變

1、神經(jīng)系統(tǒng)早期：體溫↑、腦血流量↑→中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮高熱：抽搐連續(xù)高熱：興奮轉(zhuǎn)抑制→嗜睡、昏迷幼齡動物：中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全→易驚厥衰竭發(fā)燒期：交感興奮；退熱期：副交感興奮獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第71頁2、循環(huán)系統(tǒng)交感+

血溫↑→刺激竇房結(jié)心率加緊、心收縮力加強，血管擔心性↑血壓略升高嚴重中毒迷走中樞受抑心率減慢腦干受損

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第72頁3、呼吸系統(tǒng)

血液溫度↑→呼吸中樞興奮酸性代謝產(chǎn)物↑加強散熱→呼吸加深加緊過分通氣→呼堿

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第73頁

大腦皮質(zhì)高度抑制連續(xù)高熱嚴重酸中毒→呼吸中樞抑制→呼吸淺、慢、不規(guī)則獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第74頁4、消化系統(tǒng)消化腺分泌↓發(fā)燒→交感+

胃腸運動↓唾液↓→口干、口嗅胃液↓、蠕動↓→嘔吐腸、胰、膽汁↓→鼓氣腸蠕動↓→便秘發(fā)燒→肝腫大獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第75頁5、泌尿系統(tǒng)

早期：發(fā)燒→交感+→腎血管收縮→腎血腎小球濾過↓流量降低尿量↓腎小管重吸收↑高燒→腎小管細胞水腫高熱稽留尿量↓比重↓→蛋白尿獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第76頁（三）防御功效改變1、抗感染能力改變（1）殺死和抑制對熱敏感細菌（2）增加抗感染能力（3）免疫細胞功效增強2、對腫瘤細胞影響（1）EP對腫瘤細胞含有一定抑制和殺滅作用（2）腫瘤細胞對熱敏感，發(fā)燒可殺死腫瘤細胞獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第77頁第二節(jié)發(fā)燒治療一、治療標準重在原發(fā)、照料機能、高熱必退獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第78頁一、退熱藥品選擇（一）退熱藥品分類解熱鎮(zhèn)痛藥退熱藥品非甾體藥品甾體抗炎藥獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第79頁1、解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為水楊酸類、乙酰苯胺類、吡唑酮類。解熱鎮(zhèn)痛藥是作用于下丘腦體溫調(diào)整中樞，使發(fā)燒體溫降至正常。但對正常動物體溫沒有影響。這類藥品中多數(shù)藥品在體外都有抑制前列腺素環(huán)氧酶作用，且解熱鎮(zhèn)痛作用普通與抑制環(huán)氧酶活性相平行。解熱鎮(zhèn)痛藥從化學(xué)結(jié)構(gòu)上主要分為水楊酸類、乙酰苯胺類及吡唑酮類。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第80頁（1）水楊酸類

1838年從柳樹皮中提取得到水楊酸，1860年化學(xué)合成了水楊酸，含有解熱鎮(zhèn)痛作用，1875年水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛抗風濕藥在臨床上使用，但其對胃腸道刺激性較大。1898年德國Bayer藥廠Hoffmann從一系列水楊酸衍生物中找到了乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸強，且副作用較低，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生水楊酸。100多年臨床應(yīng)用證實，它是一個優(yōu)良解熱鎮(zhèn)痛及抗風濕藥品。不過因為阿司匹林結(jié)構(gòu)中有游離羧基，以及它作用機理是抑制了胃黏膜保護劑前列腺素生物合成，所以對胃黏膜有刺激性，甚至引發(fā)胃出血。為了克服上述缺點，對水楊酸進行了結(jié)構(gòu)修飾，合成了許多水楊酸結(jié)構(gòu)類似物，將羧基做成鹽、酰胺、酯類等。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第81頁A：成鹽阿司匹林與堿性賴氨酸成鹽制得賴氨匹林（LysineAcetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，防止了胃腸道反應(yīng)。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第82頁B：成酰胺水楊酰胺（Salicyamide）和乙水楊胺（Ethenzamide）為水楊酸衍生物。水楊酰胺對胃幾乎無刺激性，而且其鎮(zhèn)痛作用是阿司匹林7倍，乙水楊胺鎮(zhèn)痛作用強于阿司匹林，毒副作用小。

獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第83頁C：成酯貝諾酯（Benorilate，撲炎痛，苯樂來）是采取前藥原理和拼合原理將阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯而得，對胃腸道刺激性較小，尤其適合于幼齡動物。雙水楊酸酯（Salsalate）內(nèi)服后在胃中不分解，在腸道堿性條件下則遠漸分解成兩分子水楊酸，因而對胃腸道副反應(yīng)小。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第84頁（2）乙酰苯胺類

苯胺含有一定解熱鎮(zhèn)痛作用，但毒性太大不能藥用。1886年將苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，稱為退熱冰，曾用于臨床。因為它在體內(nèi)輕易水解生成苯胺，故毒性仍很大。已被淘汰。以后Brodie等研究苯胺和乙酰苯胺在體內(nèi)代謝過程時，發(fā)覺它們均被氧化生成毒性較低對氨基酚。將對氨基酚羥基醚化、氨基乙?；玫椒悄俏鞫。≒henacetin），它解熱鎮(zhèn)痛作用增強而毒性降低，曾廣泛用于臨床，但因為對腎毒性極大，當前已停用。將對氨基酚氨基乙酰化得到對乙酰氨基酚（Paracetamol，撲熱息痛），毒性及副作用都降低，是臨床上慣用解熱鎮(zhèn)痛藥。對乙酰氨基酚是花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑，有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，但無抗炎作用。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第85頁對乙酰氨基酚Paracetamol獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第86頁（3）吡唑酮類吡唑酮類藥品含有較顯著解熱、鎮(zhèn)痛和一定抗炎作用，普通用于高熱和鎮(zhèn)痛。因為該類藥品過敏反應(yīng)多，對造血系統(tǒng)毒性較大，因而限制了它們在臨床應(yīng)用。安替比林（Antipyrine）第一個被用于臨床，不過毒性較大。對它進行結(jié)構(gòu)改造，改變安替比林4位取代基。在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林（Aminophenazone），該藥可引發(fā)白細胞降低及粒細胞缺乏癥等。為了增加氨基比林水溶性，引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到了水溶性安乃近（MetamizoleSodium），本品解熱、鎮(zhèn)痛作用快速而強大，制成注射液，對頑固性發(fā)燒有效，但仍可引發(fā)粒細胞缺乏癥。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第87頁獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第88頁2、非甾體抗炎藥（NSAID）非甾體抗炎藥（NSAID）含有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，但以抗炎作用為主，主要用于治療膠原組織疾病。非甾體抗炎藥按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為吲哚乙酸類、3，5-吡唑烷二酮類、鄰氨基苯甲酸類、芳基烷酸類及1，2-苯并噻嗪類。獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第89頁3、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)為類固醇(甾體，Steroids),由三個六元環(huán)與一個五元環(huán)組成，分別稱為A、B、C、D環(huán)?；钚曰鶊F：C3酮基、C4～5雙鍵、C20羰基。生理性必須結(jié)構(gòu)獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第90頁（1）糖皮質(zhì)激素藥理作用①抗炎作用：②免疫抑制作用

③抗毒素作用④抗休克作用⑤其它作用A:對血液和造血系統(tǒng)作用B:對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用獸醫(yī)臨床藥理學(xué)專家講座第91頁①抗炎作用▲糖皮質(zhì)激素含有強大抗炎作用，能夠?qū)Ω鞣N原因引發(fā)炎癥起抗炎作用?！鴾p輕炎癥早期滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤和吞噬反應(yīng)，從而改進紅、腫、熱、痛等炎性癥狀