導(dǎo)向基和官能團(tuán)保護(hù)

關(guān)于導(dǎo)向基和官能團(tuán)保護(hù)前言在復(fù)雜化合物的合成中，如何提高反應(yīng)的選擇性非常重要，直接關(guān)系到合成工作的成敗。提高有機(jī)合成中的選擇性一直是有機(jī)合成方法學(xué)中的重要問題。如何提高選擇性？一是發(fā)現(xiàn)新的高選擇性的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)

二是利用官能團(tuán)保護(hù)的方法

第2頁,共108頁，2024年2月25日，星期天本章主要內(nèi)容：1、導(dǎo)向基團(tuán)2、官能團(tuán)保護(hù)

在分子中引入一個(gè)原子或原子團(tuán)，對后續(xù)反應(yīng)發(fā)生的位置起到一個(gè)導(dǎo)向的作用。

主要有三種：活化導(dǎo)向，鈍化導(dǎo)向，封閉定位導(dǎo)向?qū)蚧鶊F(tuán)第3頁,共108頁，2024年2月25日，星期天一、活化定位導(dǎo)向（主要手段）例1

合成下列化合物分析：

PhOO+PhBr第4頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成：本方法產(chǎn)率低，因?yàn)橛卸S基酮產(chǎn)生。解決的辦法是使丙酮的兩個(gè)甲基有顯著的活性差異。即，引入一個(gè)酯基，將丙酮的一個(gè)甲基活化。第5頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成：脫除活化基團(tuán)第6頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例2試設(shè)計(jì)下列化合物的合成路線分析：需要活化一個(gè)甲基第7頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（2）合成：第8頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例3合成下列化合物第9頁,共108頁，2024年2月25日，星期天分析：第10頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成路線示意圖：第11頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例4:設(shè)計(jì)以下化合物的合成路線第12頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成：第13頁,共108頁，2024年2月25日，星期天二、鈍化定位導(dǎo)向

例1合成下列化合物

把-NH2轉(zhuǎn)化成-NHCOCH3,鈍化苯環(huán)，實(shí)現(xiàn)一溴代第14頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例2.從甲苯合成間溴甲苯HNO3H2SO4Fe/HCl(CH3CO)2OBr2FeH2O/HO-NaNO2HClH3PO2H2O乙?；被疴g化作用第15頁,共108頁，2024年2月25日，星期天三、利用封閉定位導(dǎo)向芳環(huán)上發(fā)生親電取代反應(yīng)時(shí)，為了提高反應(yīng)的位置選擇性，常常用到封閉定位導(dǎo)向例1：合成下列化合物第16頁,共108頁，2024年2月25日，星期天方法1：苯胺直接硝化反應(yīng)—間位硝化產(chǎn)物方法2：酰基化，硝化—對硝基苯胺第17頁,共108頁，2024年2月25日，星期天方法3：封閉定位法—鄰硝基苯胺第18頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例2合成以下化合物分析：控制間苯二酚一溴代很困難。

先引入一個(gè)羧基，封閉一個(gè)反應(yīng)部位，同時(shí)降低芳環(huán)的電子云密度，降低反應(yīng)活性。

第19頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成：第20頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例3合成下列化合物分析：以甲苯為原料先合成2,6二氯甲苯，再合成2,6二氯苯甲醛第21頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成方法之一（叔丁基定位導(dǎo)向）：第22頁,共108頁，2024年2月25日，星期天合成方法之二（封閉3,5位）：第23頁,共108頁，2024年2月25日，星期天提高有機(jī)合成反應(yīng)的選擇性：一是發(fā)現(xiàn)新的高選擇性的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)二是利用官能團(tuán)保護(hù)的方法保護(hù)基應(yīng)滿足以下條件：1.容易引入2.保護(hù)基形成的結(jié)構(gòu)在后續(xù)反應(yīng)中能穩(wěn)定存在3.容易除去官能團(tuán)保護(hù)第24頁,共108頁，2024年2月25日，星期天討論幾種主要官能團(tuán)的保護(hù)方法一、活波碳-氫鍵的保護(hù)二、醇羥基的保護(hù)三、醛酮羰基的保護(hù)四、羧基的保護(hù)五、胺基的保護(hù)第25頁,共108頁，2024年2月25日，星期天一、活波碳-氫鍵的保護(hù)

主要討論的內(nèi)容：

1）末端炔烴的碳-氫鍵的保護(hù)

2）環(huán)酮α-碳-氫鍵的保護(hù)

(一)端炔的C-H鍵

末端炔烴C-H易與活波金屬、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑以及有機(jī)金屬化合物反應(yīng)。因此，在某種情況下要對炔氫進(jìn)行保護(hù)

第26頁,共108頁，2024年2月25日，星期天一、端炔的C-H鍵例１：第27頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例2：第28頁,共108頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)：保護(hù)方法：脫保護(hù)：

第29頁,共108頁，2024年2月25日，星期天二、醇羥基的保護(hù)羥基(-OH)：①能分解格式試劑和金屬有機(jī)化合物②本身易于發(fā)生烷基化、?；磻?yīng)、脫水，容易被氧化等常用的保護(hù)方式分為兩大類：

成酯，成醚第30頁,共108頁，2024年2月25日，星期天

成酯

酯在中性過酸性條件下比較穩(wěn)定，因此可利用生成酯的方法保護(hù)對酸敏感的羥基。

常用的這類保護(hù)基有：乙?；?COC2H5

甲?；CCOCH3

三溴乙氧羰基三氯乙氧羰基第31頁,共108頁，2024年2月25日，星期天1.乙酸酯類幾點(diǎn)說明：(1)反應(yīng)條件及穩(wěn)定性：

乙酸酐/吡啶溶液(吡啶即作溶劑，又作堿)

反應(yīng)活性小的羥基，可在４－二甲胺基吡啶（DMAP）催化下進(jìn)行?；宜狨ρ趸瘎┤趸t／吡啶是穩(wěn)定的

第32頁,共108頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用：在甾類化合物、糖和核苷等化合物中，乙酸酯類比其他酯應(yīng)用更普遍。脫除方法：CH3OH/NH3（氨解）CH3OH/K2CO3；CH3OH/CH3ONa（醇解）舉例：第33頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2.甲酸酯通式：主要用途：在乙酸酯或其它酯基存在下選擇性脫甲酰基。甲酰化方法：90％甲酸或甲乙酸酐/吡啶溶液脫除方法：KHCO3/H2O/CH3OH；稀的NH3/CH3OH。

第34頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：第35頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3.三氯乙氧甲酰酯或三溴乙氧甲酰酯通式：第36頁,共108頁，2024年2月25日，星期天脫去保護(hù)基：乙酸/Zn或乙酸/Zn-Cu,室溫

舉例：

第37頁,共108頁，2024年2月25日，星期天1、芐基醚通式：

在糖和核苷酸化學(xué)中，芐基廣泛地用來保護(hù)羥基制備：1、醇/芐氯/強(qiáng)堿，加熱2、醇/芐氯/氧化銀/DMF，室溫反應(yīng)

成醚第38頁,共108頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：芐基醚對氧化劑(高碘酸鹽、四乙酸鉛等)、還原劑(氫化鋁鋰等)、酸、堿都相當(dāng)穩(wěn)定。脫保護(hù)：

1、Pd/H2（鈀催化加氫）

2、Na/NH3(液)還原，Na/乙醇

第39頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：第40頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2、三苯甲基醚通式：制備：①醇與氯代三苯甲烷/吡啶/加熱下反應(yīng)②醇與苯基三氟硼酸鹽(Ph3C+BF4-)/加熱穩(wěn)定性：對堿和其他親核試劑穩(wěn)定，但對酸不穩(wěn)定

第41頁,共108頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：

選擇行保護(hù)伯醇（由于其體積大，空間效應(yīng)突出）脫除保護(hù)基：(1)80%乙酸中回流(2)HCl/CHCl3,HBr/AcOH,0℃,脫保護(hù)基(3)將三苯甲基醚吸附在硅膠柱上脫保護(hù)基第42頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：1,3-雙-O三苯甲基甘油轉(zhuǎn)變?yōu)棣?甘油棕櫚酸單甲酯β-甘油棕櫚酸單酯第43頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3、烷基硅基醚烷基硅基醚:ROSiR’3

最常見的是三甲基硅基醚:

ROSiMe3

通式：第44頁,共108頁，2024年2月25日，星期天保護(hù)方法：

1、DMF/有機(jī)胺/伯醇或仲醇/三甲氯硅烷

2、伯醇或仲醇/咪唑/二甲叔丁基氯硅烷

3、其他硅試劑

說明：

有機(jī)胺，咪唑：有機(jī)堿，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行

硅試劑：

ROSiMe3，ROSiMe2But,Me3SiNHSiMe3等第45頁,共108頁，2024年2月25日，星期天穩(wěn)定性：

1)三甲基硅烷醚對三氧化鉻、氫解和溫和的還原是穩(wěn)定的

2)作為醇的揮發(fā)性的衍生物，用于醇的氣相色譜分析缺點(diǎn)：三甲基硅烷基醚對質(zhì)子溶劑非常敏感，對酸、堿都不穩(wěn)定。但是，

ROSiMe2But比ROSiMe3的穩(wěn)定性高104倍

第46頁,共108頁，2024年2月25日，星期天脫除方法：

1.THF/TBAF(四丁基氟化銨),2.酸性條件下水解舉例第47頁,共108頁，2024年2月25日，星期天4、四氫吡喃醚通式：特點(diǎn)：

1、對堿、氧化劑(堿性)、還原劑(堿性)、金屬氫化物、Grignard試劑等穩(wěn)定，對酸性不穩(wěn)定

2、稀酸脫保護(hù)。

第48頁,共108頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：

3、形成四氫吡喃醚時(shí)引入了一個(gè)手性中心，如果被保護(hù)的醇是一個(gè)對映異構(gòu)體時(shí)將得到一對非對映體，對分離不利。

非對映體的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度等物理性質(zhì)不同，不能一起分離。第49頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例1：

第50頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例2：第51頁,共108頁，2024年2月25日，星期天

為了解決引入手性中心的問題，又發(fā)展了一個(gè)類似試劑：

甲基第二丙烯基醚第52頁,共108頁，2024年2月25日，星期天三、醛基和酮基的保護(hù)

*醛、酮的羰基具有多種反應(yīng)性能。如，與多種試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)、氧化反應(yīng)等*是有機(jī)化學(xué)中最易反應(yīng)的官能團(tuán)之一*有多種保護(hù)方法。第53頁,共108頁，2024年2月25日，星期天1、縮醛及縮酮化第54頁,共108頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：

1、對堿、氧化劑（堿性）、還原劑（Na+液、Na+ROH）金屬氫化物(LiAlH4、NaBH4)、催化氫化、Grignard試劑、親核試劑等穩(wěn)定，酸性條件下不穩(wěn)定。

2、稀酸脫保護(hù)，甚至很弱的草酸、酒石酸或離子交換樹脂都能有效的脫保護(hù)基。

3、常用的保護(hù)試劑是乙二醇、1,3-丙二醇第55頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2、硫代縮醛、縮酮化特點(diǎn)：

1、硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應(yīng)條件下均很穩(wěn)定，在HgCl2存在下容易分解。

2、脫除條件：HgCl2/H2O

或RaneyNi/H2硫代縮酮第56頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例1：第57頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例2：第58頁,共108頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：1、硫代縮醛、縮酮在堿性或中性反應(yīng)條件下均很穩(wěn)定，但是在金屬鹽，如HgCl2或Cu/CuCl2存在下容易水解，得到醛酮。2、脫除條件：HgCl2/H2O或RaneyNi/H2第59頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3、轉(zhuǎn)化為烯醇醚及烯胺衍生物在天然產(chǎn)物的合成中，常用形成烯醇及烯胺衍生物保護(hù)羰基

（1）烯醇醚第60頁,共108頁，2024年2月25日，星期天說明：1.α,β-不飽和酮與原甲酸酯或者2,2-二甲氧基丙烷在酸性催化劑存在下，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚2.烯醇醚在堿性條件下幾乎都穩(wěn)定，對酸十分敏感，所以可在酸性條件下脫去保護(hù)基

3.飽和酮難以在此條件下反應(yīng)。由此為選擇性保護(hù)α、β-不飽和酮提供了較好的方法第61頁,共108頁，2024年2月25日，星期天(2)烯胺衍生物

第62頁,共108頁，2024年2月25日，星期天說明：烯胺衍生物對LiAlH4，RMgBr及其它有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定反應(yīng)完成后，用稀堿，稀酸處理可能脫去保護(hù)基烯胺作為保護(hù)基主要用于甾族領(lǐng)域，特別是用于α,β-不飽和酮的保護(hù)

第63頁,共108頁，2024年2月25日，星期天4轉(zhuǎn)化為縮氨脲、肟和腙

(1)縮氨脲第64頁,共108頁，2024年2月25日，星期天說明：縮氨脲對硼氫化鈉、硼氫化鋰、酯的水解和Oppenauer氧化條件都很穩(wěn)定脫除保護(hù)基：用亞硝酸鹽或乙酰丙酮在溫和條件下處理使羰基再生

第65頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（2）肟說明：

1.肟對反應(yīng)條件的穩(wěn)定性與縮氨脲相似

2.脫除保護(hù)基：1）用亞硫酸氫鈉裂解，2）用臭氧、亞硝酸氧化裂解第66頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3）在低溫下用亞硝酰氯處理酮肟得到亞硝酸酯，后者水解成原來的酮第67頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（3）取代腙說明：酯的酸性水解、羥基氧化成酮、溴化等條件下，2,4-二硝基苯腙都穩(wěn)定用氯化錫或氫化鋁鋰，堿性水解（KHCO3/乙二醇）及用臭氧裂解都可能使羰基再生

第68頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：第69頁,共108頁，2024年2月25日，星期天5、二氰乙烯基化合物抗酸不耐堿的保護(hù)基。用丙二腈通過Knoevenagel縮合來完成。第70頁,共108頁，2024年2月25日，星期天討論：對于羰基來講，唯一的一個(gè)抗酸保護(hù)基。穩(wěn)定條件：Friedel-Crafts?；磻?yīng)的條件、無機(jī)酸、磺酰氯存在等條件下。脫除條件：濃堿溶液處理，脫去保護(hù)基。第71頁,共108頁，2024年2月25日，星期天

四、羧基的保護(hù)

1.

羧基是羥基與羰基組成的p-π共軛體系，它的保護(hù)分為羰基的保護(hù)和羥基的保護(hù)(羧基的保護(hù)在更情況下是羥基的保護(hù))2.通常用形成酯的形式來保護(hù)羥基

3.酯化法分為直接酯化法和間接酯化法

第72頁,共108頁，2024年2月25日，星期天1.直接酯化法通式：酯化反應(yīng)是可逆的，需要出去反應(yīng)中產(chǎn)生的水。常用的方法是：(1)加入惰性溶劑（苯,CCl4,HCCl3等）共沸去水(2)加入脫水劑除水第73頁,共108頁，2024年2月25日，星期天(3)甲酯形成過程中用此方法除水較困難?？捎帽谆s醛來促進(jìn)該反應(yīng)

縮酮的作用：與水反應(yīng)第74頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（4）在DCC作用下成酯O-代?；迨且粋€(gè)活性酰基化試劑，當(dāng)它遇到醇、胺時(shí)很容易發(fā)生反應(yīng)，生成相應(yīng)的酯和酰胺

O-代?；宓?5頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（5）三氟乙酸酐催化羧酸和醇直接酯化第76頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2.間接酯化法

酰鹵、酸酐的醇解及酯交換都可以看做間接酯化法，可以方便的制備羧酸酯。此處不再舉例。第77頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2、羧基中羰基的保護(hù)形成2-噁唑啉衍生物機(jī)理：

第78頁,共108頁，2024年2月25日，星期天羧基中羰基的保護(hù)之二：第79頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3、脫除方法：1.堿性水解：簡單烷基酯一般在堿性條件下水解2.酸性水解：叔丁酯、四氫吡喃酯、2,4,6-三甲氧基芐酯、二苯甲基酯等3.催化氫解：芐基酯,取代芐基酯及芐氧甲基酯

例如：

第80頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例1：堿性水解例2：酸性水解第81頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例3：催化氫解例4：青霉素的合成中芐酯用H2/Pd-C除去

原因：烯丙式C-X容易被催化氫解第82頁,共108頁，2024年2月25日，星期天例5：以谷氨酸制備谷酰胺

第83頁,共108頁，2024年2月25日，星期天五、胺基的保護(hù)氨基具有易氧化、烴化、?；忍攸c(diǎn)，因此在分子的其他部位進(jìn)行反應(yīng)時(shí)經(jīng)常需要保護(hù)主要保護(hù)的方法有：

1、生成酰胺基

2、生成芐胺或三苯甲基衍生物

3、與金屬離子形成螯合物氨基酰化是保護(hù)氨基最重要、最常用的方法第84頁,共108頁，2024年2月25日，星期天一、生成酰胺

(一)簡單酰胺：甲酰胺，乙酰胺，苯甲酰胺(二)復(fù)雜酰胺：三氟乙酰胺，叔丁氧酰胺，芐酰胺等(三)酰亞胺：鄰苯二甲酰亞胺第85頁,共108頁，2024年2月25日，星期天(一)簡單酰胺1、甲酰胺第86頁,共108頁，2024年2月25日，星期天特點(diǎn)：1、保護(hù)基比較穩(wěn)定，廣泛用于肽的合成2、優(yōu)點(diǎn)在于方法簡單，去保護(hù)基條件也很溫和甲?；拿摮?/p>

1.HCl/H2O，2.NaOH/H2O第87頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：藥物安乃近的合成用到甲?；Ｗo(hù)

第88頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2.乙酰胺方法1方法2說明：

1）用乙酰基保護(hù)氨基比用甲?；?，以為它比甲?；€(wěn)定第89頁,共108頁，2024年2月25日，星期天（2）在肽類和核苷酸的合成中，由于脫乙?；璧乃峄驂A性條件，常常影響到使分子的它部位，使得乙?；膽?yīng)用受到限制（3）乙酰基的穩(wěn)定性順序：

乙?；?gt;單氯代乙?；?gt;雙氯代乙酰基>三氯代乙?；?gt;三氟代乙?；?0頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3.苯甲酰胺及有關(guān)化合物說明：

與甲?；?、乙?；啾?，苯甲酰作保護(hù)基不太常用，因?yàn)樗€(wěn)定。

穩(wěn)定性順序：對甲氧基苯甲酰胺>苯甲酰胺>>乙酰胺>甲酰胺第91頁,共108頁，2024年2月25日，星期天(二)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酰胺1.三氟乙酰基說明：

由于三個(gè)氟原子的強(qiáng)烈拉電子作用，其羰基很容易被親核試劑進(jìn)攻，因此，可以在弱堿性條件下脫去保護(hù)基(NH3,NaOH/H2O,Ba(OH)2/H2O、堿性離子交換樹脂等）。第92頁,共108頁，2024年2月25日，星期天舉例：胸腺嘧啶核苷的合成第93頁,共108頁，2024年2月25日，星期天2.芐氧甲酰酯

制備：胺和芐氧甲酰氯反應(yīng)：脫除條件：

1）溫和的酸性條件脫保護(hù)基

2）Na/液氨還原

3）催化加氫第94頁,共108頁，2024年2月25日，星期天催化加氫的產(chǎn)物是甲苯、二氧化碳和氯化氫，產(chǎn)物容易分離。這一特性使得芐氧羰基保護(hù)法在肽的合成中得到廣泛應(yīng)用第95頁,共108頁，2024年2月25日，星期天3.叔丁氧甲酰胺保護(hù)：特點(diǎn)：1.叔丁氧甲酰氯很活潑，0度就能反應(yīng)2.叔丁氧酰胺鍵對氫解、堿十分穩(wěn)定，在酸中不穩(wěn)定，常用的酸是：F3CCOOH/CHCl3第96頁,共108頁，2024年2月25日，星期天4.其它氨基甲酸酯型

(1)注：該基團(tuán)比叔丁氧基更易脫去5.一些β-取代的烷氧羰基衍生物，其β-