抗菌藥物概論專題知識講座專家講座

第三十八章抗菌藥品概論抗菌藥物概論專題知識講座第1頁化學治療：應用化學藥物對病原體所致疾病進行預防或治療稱為化學治療。一、相關概念病原體包含：病原微生物（細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒）寄生蟲惡性腫瘤細胞抗菌藥物概論專題知識講座第2頁化療藥品：化療過程中所用藥品抗微生物藥：抗菌藥：抗生素：天然抗生素人工半合成抗生素人工合成抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥物概論專題知識講座第3頁二、抗菌藥品發(fā)展簡史

1928年，弗來明(AlexanderFleming)發(fā)覺青霉素。

194O年，弗勞雷(Florey)分離提純青霉素成功。

1950年:鏈霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。

60年代:1959年英國Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中分離提純青霉素母核6—氨基青霉烷酸(6--APA)成功。半合成青霉素快速發(fā)展，頭孢菌素萌芽。

70年代:

頭孢菌素快速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素。

80年代:

第三代頭孢菌素類、單環(huán)類、B-內酰胺酶抑制劑、喹諾酮類抗菌藥崛起。

90年代--現在，針對細菌耐藥性開發(fā)新品種。主攻β-內酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥?？咕幬锔耪搶ｎ}知識講座第4頁機體細菌藥品致病力抗病力吸收、分布、代謝、排泄不良反應抑制、殺滅耐藥性三、藥品-機體-細菌之間關系

抗菌藥物概論專題知識講座第5頁四、抗菌藥品基本概念抗菌藥：對細菌有抑制或殺滅作用藥品。包含抗生素和人工合成抗菌藥?？股兀河筛鞣N微生物（細菌、真菌和放線菌屬）產生，能殺滅或抑制其它微生物物質。包含天然抗生素和人工半合成抗生素兩類。

抗菌譜：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物范圍。分為廣譜（四環(huán)素、氯霉素）和窄譜（異煙肼、青霉素）。

抑菌藥：是指僅含有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用抗菌藥品。如大環(huán)內酯類、四環(huán)素類、磺胺類等。

殺菌藥：是指含有殺滅細菌作用抗菌藥品，如青霉素類、頭孢菌素類、氨基苷類等?？咕幬锔耪搶ｎ}知識講座第6頁抗菌活性：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物能力。慣用最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）表示。最低抑菌濃度（MIC）藥品能夠抑制培養(yǎng)基內細菌生長最低濃度。最低殺菌濃度（MBC）藥品能夠殺滅培養(yǎng)基內細菌最低濃度。

包含抗生素在內大多數抗菌藥品，低濃度時為抑菌作用，高濃度時為殺菌作用。

四、抗菌藥品基本概念抗菌藥物概論專題知識講座第7頁化療指數：是評價化學治療藥品有效性與安全性指標，常以化療藥品半數動物致死量LD50與治療感染動物半數有效量ED50之比來表示：LD50/ED50，*或者用5%致死量LD5與95%有效量ED95之比來表示：LD5/ED95。*化療指數越大，表明該藥品毒性越小，臨床應用價值越高。*對青霉素類藥品，化療指數大，幾乎對機體無毒性，但可能發(fā)生過敏性休克這種嚴重不良反應。四、抗菌藥品基本概念抗菌藥物概論專題知識講座第8頁抗菌后效應(PAE)：細菌與抗生素短暫接觸，抗生素濃度下降，低于最低抑菌濃度或消失后，細菌生長仍受到連續(xù)抑制效應。

氨基甙類、碳青霉烯類、喹諾酮類和萬古霉素都有顯著抗菌藥品后效應。首次接觸效應：是抗菌藥品在首次接觸細菌時有強大抗菌效應，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不顯著地增強或再次出現這種顯著效應，需要間隔相當初間(數小時)以后，才會再起作用。（氨基苷類抗生素有顯著首次接觸效應。

）

四、抗菌藥品基本概念抗菌藥物概論專題知識講座第9頁五、抗菌藥品作用機制抗菌藥物概論專題知識講座第10頁

（一）抑制細菌細胞壁合成

如青霉素類，頭孢菌素類，萬古霉素細胞壁成份：肽聚糖（粘肽），細胞壁缺損后，喪失屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而死亡。五、抗菌藥品作用機制抗菌藥物概論專題知識講座第11頁（二）增加細胞膜通透性

如多粘菌素，制霉菌素，兩性霉素B

細胞膜通透性增加后，細菌內蛋白質、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細胞死亡。五、抗菌藥品作用機制抗菌藥物概論專題知識講座第12頁

（三）抑制細菌蛋白質合成如氨基糖苷類,四環(huán)素類，大環(huán)內酯類，氯霉素細菌核糖體沉降系數：70S（50S、30S亞基）人體核糖體沉降系數：80S（60S、40S亞基）抑制核糖體30s亞基功效：四環(huán)素類；抑制核糖體50s亞基功效：氯霉素、大環(huán)內酯類。五、抗菌藥品作用機制抗菌藥物概論專題知識講座第13頁（四）影響核酸和葉酸代謝（1）抑制細菌核酸合成：喹諾酮類抗菌藥（DNA）、利福平（RNA）；（2）影響細菌葉酸代謝：磺胺類藥品。五、抗菌藥品作用機制抗菌藥物概論專題知識講座第14頁六、細菌耐藥性（抗藥性）1.細菌耐藥性產生原因

細菌耐藥性(bacterialresistance)又稱抗藥性是細菌對抗生素不敏感現象。*天然抗生素是細菌產生次級代謝物，用以抵抗其它微生物，保護本身安全化學物質。*人類將細菌產生這種物質制成抗菌藥品用于殺滅感染微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會經過改變代謝路徑或制造出對應滅活物質抵抗抗菌藥品，形成耐藥性?？咕幬锔耪搶ｎ}知識講座第15頁六、細菌耐藥性（抗藥性）

2.耐藥性種類（固有耐藥和取得性耐藥）

*固有耐藥（intrinsicresistance）固有耐藥性又稱天然耐藥性，如鏈球菌對氨基苷類抗生素天然耐藥。

細菌固有耐藥性特點：是由細菌染色體基因決定；代代相傳；不會改變。

抗菌藥物概論專題知識講座第16頁六、細菌耐藥性（抗藥性）

2.耐藥性種類

*取得性耐藥（acquiredresistance）。取得性耐藥是因為細菌與抗生素接觸后，由質粒介導，經過改變本身代謝途，使其不被抗生素殺滅。如金黃色葡萄球菌產生β-內酰胺酶而對β-內酰胺類抗生素耐藥。細菌取得性耐藥特點：因不再接觸抗生素而消失；也可由質粒將耐藥基因轉移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥?？咕幬锔耪搶ｎ}知識講座第17頁六、細菌耐藥性（抗藥性）交叉耐藥性（crossresistance）細菌對某種抗菌藥產生耐藥性后，對其它從未接觸抗菌藥也產生耐藥性。如林可霉素和克林霉素存在交叉耐藥性抗菌藥物概論專題知識講座第18頁六、細菌耐藥性（抗藥性）

3．耐藥機制⑴產生滅活酶⑵抗菌藥品作用靶位改變⑶改變細菌外膜通透性⑷影響主動流出系統抗菌藥物概論專題知識講座第19頁（1）產生滅活酶

水解酶：β-內酰胺酶使β-內酰胺類抗生素β-內酰胺環(huán)裂解而失去抗菌活性；氨基苷類抗生素鈍化酶使氨基苷類抗生素失去抗菌作用；氯霉素乙酰轉移酶使氯霉素失去抗菌作用。細菌耐藥機制抗菌藥物概論專題知識講座第20頁細菌耐藥機制（2）抗菌藥品作用靶位改變①因為改變了細胞內膜上與抗生素結合部位靶蛋白如青霉素結合蛋白（PBPs）改變造成對β-內酰胺類抗生素親和力下降。②細菌與抗生素接觸之后產生一個新、原來敏感菌沒有靶蛋白③靶蛋白數量增加抗菌藥物概論專題知識講座第21頁細菌耐藥機制（3）改變細菌外膜通透性

細菌接觸抗生素后，能夠經過改變通道蛋白（porin）性質和數量來降低細菌細胞膜通透性，使抗菌藥品無法進入到細菌菌體內。抗菌藥物概論專題知識講座第22頁細菌耐藥機制（4）影響主動流出系統主動流出系統由三個蛋白組成，即轉運子、附加蛋白和外膜蛋白，又稱三聯外排系統?？咕幬锔耪搶ｎ}知識講座第23頁六、細菌耐藥性（抗藥性）

4．取得性耐藥轉移方式基因突變垂直傳遞—傳給子代耐藥基因水平轉移：轉導、轉化、結合等—細菌間傳遞

抗菌藥物概論專題知識講座第24頁概念：細菌對各種抗菌藥品耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistanceMDR)，又名多藥耐藥。

5.多重耐藥產生與對策抗菌藥物概論專題知識講座第25頁防止耐藥性產生辦法

①嚴格掌握抗菌藥品預防應用、局部使用適應癥，防止濫用。②可用一個抗菌藥品控制感染決不使用各種抗菌素聯合。③窄譜抗菌藥可控制感染不用廣譜抗菌素藥。④醫(yī)院內應對耐藥菌感染患者應采取對應消毒隔離辦法，預防細菌院內交叉感染。⑤反抗菌藥品要加強管理，抗菌藥品必須憑醫(yī)生處方購置。5.多重耐藥產生與對策抗菌藥物概論專題知識講座第26頁七、抗菌藥品合理應用（一）存在問題：

濫用我國抗生素濫用現象十分嚴重

A.住院患者抗菌藥品費用過半(國外15-30%)B.住院患者抗生素使用率80%以上(國外30%)C.銷售量前十五位藥品中有十種抗菌藥品濫用抗菌藥品危害

①最大危害是產生耐藥性

②破壞人體微生態(tài)環(huán)境：菌群失調等

③不良反應及藥源性疾病發(fā)生

A.肝、腎損害，耳毒等

B.抗菌藥品不良反應有漸進性，積累性

抗菌藥物概論專題知識講座第27頁（二）抗菌藥品合理應用標準1．依據致病菌和藥品特點選取抗菌藥，病原菌判定和藥敏試驗。2．抗菌藥預防性應用：僅限于經臨床實踐證實確實有效少數情況。