慢性淋巴細胞白血病CLL的診斷和標準治療

關(guān)于慢性淋巴細胞白血病CLL的診斷和標準治療慢性淋巴細胞白血病的診斷第2頁,共76頁，2024年2月25日，星期天B小細胞淋巴瘤/白血病小淋巴細胞淋巴瘤/白血病濾泡淋巴瘤邊緣區(qū)淋巴瘤粘膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤脾邊緣區(qū)淋巴瘤套細胞淋巴瘤淋巴漿細胞淋巴瘤毛細胞白血病第3頁,共76頁，2024年2月25日，星期天B-NHL亞型構(gòu)成比病例總數(shù):6632李小秋.中國淋巴瘤研究協(xié)作組(CLSG)第4頁,共76頁，2024年2月25日，星期天B小細胞淋巴瘤/白血病共同臨床特征臨床特點：中老年臨床進展緩慢，低度惡性（MCL除外）可向高度惡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化治療后可緩解，但難以治愈形態(tài)學(xué)：中、小淋巴細胞免疫表型：表達B細胞相關(guān)抗原（CD19、CD20、CD22、CD79a）和sIg單一輕鏈（κ或λ）IgH和IgL基因重排第5頁,共76頁，2024年2月25日，星期天克隆性檢測的常用方法

流式細胞術(shù)：可以通過檢測細胞表面免疫球蛋白（sIg）輕鏈限制性表達明確B細胞的克隆性

>3

1

<0.3

1sIg-CD19+細胞>25%細胞遺傳學(xué)異常：克隆性染色體異常常規(guī)細胞遺傳學(xué)FISH技術(shù)檢測到PCR檢測：IgH、IgL基因重排第6頁,共76頁，2024年2月25日，星期天正常單克隆第7頁,共76頁，2024年2月25日，星期天sIg陰性第8頁,共76頁，2024年2月25日，星期天mAb-/pAb+CLL/SLL第9頁,共76頁，2024年2月25日，星期天BiclonalCLL/SLL第10頁,共76頁，2024年2月25日，星期天慢性淋巴細胞白血病淋/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)第11頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CLL/SLL

老年人，中位年齡65歲，男：女=2：1淋巴結(jié)腫大，伴外周血和骨髓累及起自CD5+/CD23+B細胞腫瘤由小圓形淋巴細胞混合數(shù)量不等幼淋巴細胞免疫表型：sIg+（M+/-D）(弱)，CD5+，CD20+(弱)，CD23+，F(xiàn)MC7-，BCL-6-，CD10-，cyclinD1-染色體異常：13q-，+12，11q-，17p-，6q-5%-10%進展為大B細胞淋巴瘤（Richter綜合征）5年生存率51%第12頁,共76頁，2024年2月25日，星期天外周血液檢查(CLLvsMBL)

CLL:

外周血B淋巴細胞計數(shù)

5

109/L，且

3個月。B細胞<5

109/L，存在CLL細胞骨髓浸潤所致血細胞減少，也可診斷CLL流式細胞術(shù)免疫分型證實為克隆性B細胞MBL=monoclonalB-lymphocytosis

外周血B淋巴細胞計數(shù)<5

109/L免疫分型顯示克隆性B細胞無肝脾淋巴結(jié)腫大(<1.5cm)、無貧血及血小板減少、無LPD的其他臨床癥狀第13頁,共76頁，2024年2月25日，星期天

<5x109/L淋巴結(jié)脾/肝腫大

5x109/LB淋巴細胞*NoYesMBLSLLCLL*SmIgweak,CD5+,CD19+,CD23+,CD20weak骨髓浸潤所致的血細胞減少CLL診斷標準Yes第14頁,共76頁，2024年2月25日，星期天慢性淋巴細胞白血病(CLL)涂抹細胞也是CLL的特征性表現(xiàn)第15頁,共76頁，2024年2月25日，星期天流式細胞術(shù)CLL免疫表型CD19+CD5+CD19+CD23+CD20dimFMC7-kappadim第16頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CLL/SLL積分系統(tǒng)MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositiveSmIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongB-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±

第17頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CLL/SLL遺傳學(xué)異常80%的患者伴有遺傳學(xué)異常Del(13q14):50%Trisomy12:20%Del(11q22-23):20%IgH易位:10-20%Del(17p13):10%Del(6q23):5%第19頁,共76頁，2024年2月25日，星期天D?hnerH,etal.NEnglJMed.2000;343:1910-1916.ChromosomalParameterPrevalence,%*

(N=325)MedianSurvival,yrsAbnormalityDeletionof17p(p53)72.70Deletionof11q176.58Trisomyofchromosome12149.50Deletionof13q(single)3611.00Normalkaryotype189.25*Basedonregressionanalysis.PrognosticFactorsinCLL第20頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MBL亞型根據(jù)細胞表面CD5分子存在與否分為三類：CD5+：CLL樣MBL(CLL-likeMBL)(低水平表達CD20)

不典型CLL樣MBL(atypical-CLL-likeMBL)(高水平表達CD20)CD5-：稱為CD5(-)MBLBrJHaematol,2007,139:701-708

第21頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MBL的免疫表型具有異質(zhì)性第22頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CLL-likeMBL最常見第23頁,共76頁，2024年2月25日，星期天AreallMBLequal?clinicalMBL(cMBL)：伴有淋巴細胞增多的CLL-LikeMBLMBL的發(fā)病率至少是CLL的10~100倍，大部分的MBL都不會進展成為CLLMBL是B-LPD的前體，但可能自發(fā)消失，或保持穩(wěn)定，或進展為CLL或其他B-CLPD

第24頁,共76頁，2024年2月25日，星期天套細胞淋巴瘤(MCL)第25頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MCL中老年人，中位年齡60歲，男：女=2~4：180%患者診斷時即處于疾病晚期(Ⅲ/Ⅳ)，常伴隨結(jié)外播散病灶(90%：GI、骨髓)，80%外周血存在MCL細胞(FCM檢測比例更高，92%)；CNS受累(復(fù)發(fā))：4-22%細胞起自套細胞層CD5+/CD23-B細胞免疫表型特點：CD5，CD43，cyclinD1陽性，同時表達全B細胞相關(guān)抗原CDl9、CD20、CD22和CD79a等，瘤細胞表面lgM、IgD和FMC-7陽性，而CD10、CD23、BCL-6常陰性，CD20和CD79b表達比CLL強，絕大多數(shù)CD23陰性，sIg、CD20及cyclinD1強陽性，可以和CLL相鑒別。特征性的染色體異常t(11;14)(q13;q32)5年生存率27%第26頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MCL組織/細胞形態(tài)組織結(jié)構(gòu)：套區(qū)生長（MantleZone）結(jié)節(jié)狀生長（Nodular）彌漫性生長（Diffuse）細胞形態(tài)經(jīng)典型變異型：小細胞、邊緣區(qū)樣、母細胞、多形性第27頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MCL免疫表型特征(FCM、IHC)陽性CCND1

SOX11CD19CD148CD20CD22CD5BCL-2CD79

FMC-7表面IgM和/或IgG陰性

CD10CD200CD23第28頁,共76頁，2024年2月25日，星期天流式細胞術(shù)MCL免疫表型FMC7+CD23-L+CD20++(bright)CD19+CD5+第29頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CD148套細胞淋巴瘤慢性淋巴細胞白血病正常對照CD148第30頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CD200慢性淋巴細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤CD19CD5CD200第31頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CCND1ExcessCCND1第32頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CyclinD1表達是MCL敏感而特異的標記嗎？CyclinD1表達對MCL并非完全特異20-30%的MM陽性多數(shù)HCL陽性微陣列研究表明CyclinD1在7%MCL中陰性第33頁,共76頁，2024年2月25日，星期天這些病例極難診斷!第34頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CyclinD基因有3個亞型，包括D1、D2、D3，在部分CyclinD1陰性的MCL中，可表達CyclinD2或CyclinD3，推測CyclinD2和CyclinD3的高表達在某種程度上替代了CyclinD1的功能CyclinD基因第35頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CCND1-/t(11;14)-MCLSiebertR,etal.Blood,2006,108:1109IGK/CCND2IGH/CCND3第36頁,共76頁，2024年2月25日，星期天MCL細胞核表達SOX11蛋白細胞核SOX11表達在MCL診斷中的價值？第37頁,共76頁，2024年2月25日，星期天SOX11核蛋白表達第38頁,共76頁，2024年2月25日，星期天CD5-MCLLiuZ,etal.AmJClinPathol,2002,118,216第39頁,共76頁，2024年2月25日，星期天LietalFCM/IHC210/23525(10.6)Total537/60164(10.6)LiuZ,etal.AmJClinPathol,2002,118,216第40頁,共76頁，2024年2月25日，星期天惰性MCL白血病表現(xiàn)且脾大而較少淋巴結(jié)腫大Ki-67低于30%70-90%IGVH突變無p53突變和不或低表達SOX11?迅速的臨床進程與17p缺失和p53突變相關(guān)qRT-PCR檢測SOX11、HDGFRP3、DBN1可分辨MCL的2種亞型如何鑒別這組患者？觀察多久？何時開始治療？第41頁,共76頁，2024年2月25日，星期天脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)第42頁,共76頁，2024年2月25日，星期天脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)占淋巴腫瘤2%；大多CD5-unclassifiablechroniclymphoidleukemia中老年人，中位年齡68歲;男女比例接近脾腫大、脾門淋巴結(jié)，骨髓(nodularpatternvsHCL)、外周血常受累[不同比例的絨毛樣淋巴細胞(SLVL)]，淺表淋巴結(jié)和結(jié)外組織罕見受累，1/3血清小的單克隆Ig在南歐發(fā)現(xiàn)與HCV感染相關(guān)典型的免疫表型：sIgM/D+、CD20+、CD79a+、bcl-2+、CD43-、CD5-和CD23-

(與CLL/SLL鑒別)

CD10-與

BCL6-(與FL鑒別)、CD5-和cyclinD1-(與MCL鑒別)、CD103-和annexinA1-(與HCL鑒別)5年生存率80%第43頁,共76頁，2024年2月25日，星期天外周血?？梢娊q毛狀淋巴細胞第44頁,共76頁，2024年2月25日，星期天流式細胞術(shù)SMZL免疫表型FMC7+CD23+CD20++k+CD5-第45頁,共76頁，2024年2月25日，星期天SMZL遺傳學(xué)異常7q21-32缺失占40%以上+3異常占17%涉及7q和17p異常，提示預(yù)后不良第46頁,共76頁，2024年2月25日，星期天淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)/

華氏巨球蛋白血癥(WM)第47頁,共76頁，2024年2月25日，星期天淋巴漿細胞淋巴瘤(LPL)/

華氏巨球蛋白血癥(WM)中位年齡63歲53%為男性患者在WHO分類中作為一個獨立的疾病由小B細胞、淋巴漿樣淋巴細胞和漿細胞組成的腫瘤，通常累及骨髓、淋巴結(jié)和脾臟WM者血清中可檢測到單克隆IgM典型的免疫表型：sIg和cIg+(usuallyIgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、CD38+、cyclinD1-第48頁,共76頁，2024年2月25日，星期天LPL/WM遺傳學(xué)異常無特異性的染色體異常侵犯骨髓者，50%具有6q-；無骨髓侵犯者，6q-少見第49頁,共76頁，2024年2月25日，星期天慢性淋巴細胞白血病的標準治療第50頁,共76頁，2024年2月25日，星期天第51頁,共76頁，2024年2月25日，星期天治療指征

符合下述任何一項即開始治療。

不符合治療指征的患者，每2~6個月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。1．進行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進行性減少。2．巨脾（如左肋緣下

6cm）或進行性或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑

10cm）或進行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進行性淋巴細胞增多，如2個月內(nèi)增多

50%，或淋巴細胞倍增時間（LDT）

6個月。當(dāng)初始淋巴細胞

30

109/L，不能單憑LDT作為治療指征。第52頁,共76頁，2024年2月25日，星期天治療指征5．淋巴細胞數(shù)

200

109/L，或存在白細胞淤滯癥狀。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和/或血小板減少（ITP）對皮質(zhì)類固醇或其他標準治療反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：－在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。－嚴重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進行常規(guī)活動]。－無感染證據(jù)，發(fā)熱

38.0℃，≥2周。－無感染證據(jù)，夜間盜汗

1個月。8．患者意愿。9．臨床試驗。第53頁,共76頁，2024年2月25日，星期天治療前檢查評估：必需

治療前必需進行全面評估的參數(shù)，初診CLL患者必須進行以下檢查項目：①病史；②體格檢查：特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大?。虎垠w能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評分表（CIRS）評分；④B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；⑤血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計數(shù)、血紅蛋白等；⑥血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、

2-微球蛋白等；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評估及鑒別血細胞減少原因；⑧HBV檢測；⑨如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療，超聲心動圖檢查；⑩育齡女性妊娠試驗。第54頁,共76頁，2024年2月25日，星期天免疫球蛋白定量檢測：反復(fù)感染時，指導(dǎo)IVIG。網(wǎng)織紅計數(shù)和直接抗人球蛋白試驗：貧血時，AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT，特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)。

2-微球蛋白。治療前單側(cè)的骨髓活檢（±涂片）。生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。對于懷疑存在Richter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。治療前檢查評估-特殊情況需要

第55頁,共76頁，2024年2月25日，星期天體能狀態(tài)評分及疾病累積評分

改良疾病累積評分表（M-CIRS量表）累及系統(tǒng)評分（0～4）心臟_________高血壓_________血管及血液系統(tǒng)_________呼吸系統(tǒng)_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝臟_________腎臟_________泌尿系統(tǒng)_________肌肉骨骼系統(tǒng)_________神經(jīng)系統(tǒng)_________內(nèi)分泌代謝_________精神心理

________總分_______體能狀態(tài)ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分：

0正常生活

1有癥狀，但不需臥床，生活可以自理

250%以上時間不需臥床，偶需照顧

350%以上時間需臥床，需特殊照顧

4臥床不起注：合并癥的評價MCIRS量表包括14個方面，每個系統(tǒng)疾病的嚴重程度均分為5級：0：I級——沒有損害1：II級——輕微損害，但不干擾正?；顒樱瑹o需治療，預(yù)后良好2：III級——中度損害，干擾正常活動，需要治療，預(yù)后良好3：IV級——重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4：V級——致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴重。若同一系統(tǒng)同時出現(xiàn)一個以上疾病時，只需記錄最嚴重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:1926第56頁,共76頁，2024年2月25日，星期天初治患者一線治療選擇

需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療：無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q)

第57頁,共76頁，2024年2月25日，星期天無del(17p)或del(11q)患者治療存在嚴重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受氟達拉濱類似物）苯丁酸氮芥

潑尼松。環(huán)磷酰胺

潑尼松。單用利妥昔單抗。皮質(zhì)類固醇沖擊療法。第58頁,共76頁，2024年2月25日，星期天無del(17p)或del(11q)患者治療薦

≥70歲或存在嚴重伴隨疾病

70歲的患者苯丁酸氮芥±潑尼松

利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗利妥昔單抗FR(氟達拉濱＋利妥昔單抗)氟達拉濱<70歲≥70歲但無嚴重伴隨疾病的患者：化學(xué)免疫治療FCR（氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗）FRFC(氟達拉濱＋環(huán)磷酰胺)氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松

利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗

第59頁,共76頁，2024年2月25日，星期天伴del(17p)患者的治療FCR。FR。HDMP（大劑量甲潑尼龍）±利妥昔單抗。FC氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松

利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗無有效方案，推薦首選臨床試驗。第60頁,共76頁，2024年2月25日，星期天伴del(11q)患者的治療≥70歲或存在嚴重伴隨疾病<70歲患者苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗減低劑量的FCR利妥昔單抗FR氟達拉濱第61頁,共76頁，2024年2月25日，星期天伴del(11q)患者的治療<70歲或≥70歲但無嚴重伴隨疾?。ɑ瘜W(xué)免疫治療）FCRFC氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松第62頁,共76頁，2024年2月25日，星期天復(fù)發(fā)難治患者的治療

復(fù)發(fā)/難治患者，根據(jù)重復(fù)FISH檢查結(jié)果、持續(xù)緩解時間、年齡及身體適應(yīng)性分層治療無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q)第63頁,共76頁，2024年2月25日，星期天無del(17p)或del(11q)患者治療持續(xù)緩解>2年：重復(fù)一線治療方案。持續(xù)緩解<2年且年齡

70歲化學(xué)免疫治療：減低劑量的FCRHDMP±利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松劑量密集利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗第64頁,共76頁，2024年2月25日，星期天無del(17p)或del(11q)患者治療持續(xù)緩解<2年且年齡

70歲或年齡

70歲無嚴重伴隨疾?。夯瘜W(xué)免疫治療：FCR、CHOP

利妥昔單抗HyperCVAD

利妥昔單抗劑量調(diào)整的EPOCH

利妥昔單抗奧沙利鉑+氟達拉濱+阿糖胞苷

利妥昔單抗。苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松第65頁,共76頁，2024年2月25日，星期天伴del(17p)患者治療CHOP

利妥昔單抗HyperCVAD

利妥昔單抗奧沙利鉑＋氟達拉濱＋阿糖胞苷

利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍

利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松。第66頁,共76頁，2024年2月25日，星期天伴del(11q)患者治療同無del(17p)或del(11q)CLL患者的治療方案第67頁,共76頁，2024年2月25日，星期天維持治療維持治療：意義不明確。第68頁,共76頁，2024年2月25日，星期天造血干細胞移植由于自體造血干細胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療，不推薦采用。異基因造血干細胞移植是CLL的唯一治愈手段，由于CLL主要為老年患者，少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：①氟達拉濱耐藥：對嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)②具有p53基因異常的患者③伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解④Richte轉(zhuǎn)化患者。

第69頁,共76頁，2024年2月25日，星期天并發(fā)癥治療1.Richter綜合征：彌漫大B細胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。2.自