慢性粒細(xì)胞白血病

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慢性粒細(xì)胞白血病

chronicmyelocyticleukemia，CML概述亦稱慢性髓系白血病。是一種發(fā)生在多能造血干細(xì)胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要涉及髓系。外周血粒細(xì)胞顯著增多并有不成熟性，在受累的細(xì)胞系中，可找到Ph染色體或BCR/ABL融合基因。病程發(fā)展緩慢，脾大。CML分為慢性期，加速期和急變期。第2頁,共28頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)全球發(fā)病率約1/10萬，占全部白血病的20%左右；國內(nèi)發(fā)病率0.39-0.99/10萬，占白血病的第三位；可發(fā)生于各年齡組，一般隨年齡而增加，以45~50歲為高峰,男性高于女性；

第3頁,共28頁，2024年2月25日，星期天病因（不肯定）1、電離輻射離子照射與t（9；22）有關(guān)，可誘導(dǎo)G0期細(xì)胞（如多能干細(xì)胞）發(fā)生蛻變。2、化學(xué)因素化學(xué)制劑如苯；第二腫瘤日益增多。3、病毒因素

RNA腫瘤病毒能改變細(xì)胞內(nèi)DNA中的遺傳密碼。4、遺傳因素遺傳因素對于白血病發(fā)生的影響是肯定的，但白血病絕對不是“家族遺傳性”疾病。第4頁,共28頁，2024年2月25日，星期天病程演變及臨床表現(xiàn)

1、慢性期(chronicphase,CP)

1）病程1~4年

2）各種年齡均可發(fā)病，中年多見，男略多于女；

3）起病緩慢隱襲，于健康查體或其他情況就醫(yī)時發(fā)現(xiàn)血象異?；蚱⒋蟠_診。

4）代謝亢進：乏力、低熱、多汗、盜汗、體重減輕等

5）粒細(xì)胞明顯增多，原始（Ⅰ+Ⅱ）細(xì)胞<10%,嗜酸、嗜堿性粒細(xì)胞增多。白細(xì)胞淤滯癥：WBC>200×109/L，可表現(xiàn)呼吸困難、發(fā)紺、臟器梗死、眼底靜脈擴張、視乳頭水腫、眼底出血等。

第5頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2、加速期(acceleratedphase,AP)

1）病程幾月~數(shù)年，原因不明的發(fā)熱；

2）脾臟迅速腫大；貧血、出血加重；胸骨骨骼疼痛。

3）血或骨髓原始細(xì)胞>10%，血中嗜堿粒>20%；血小板進行性減少或增高；可出現(xiàn)其他染色體異常。4）CFU-GM培養(yǎng)，集簇增加而集落減少。第6頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3、急變期（blastcrisis,BC)

1）慢粒終末期，與急性白血病類似；

2）預(yù)后極差，數(shù)月內(nèi)死亡。

3）多數(shù)呈急粒變，20~30%急淋變。

4）NAP積分增加

5）三大特點：骨髓增生加速；原始細(xì)胞危象；髓外原始細(xì)胞浸潤。血象：白細(xì)胞迅速增高（原粒+早幼粒細(xì)胞>30%）中重度血紅蛋白減少、血小板減少，個別劇增；骨髓象：原始細(xì)胞/原淋+幼淋/原單+幼單>20%，原粒+早幼粒細(xì)胞>50%。第7頁,共28頁，2024年2月25日，星期天有以下臨床表現(xiàn)時考慮急變：1、不明原因發(fā)熱持續(xù)5天以上，抗生素?zé)o效2、進行性難治性貧血3、明顯的出血傾向4、進行性肝脾腫大5、肌肉、骨、關(guān)節(jié)疼痛6、納差、消瘦、盜汗、疲勞、憂郁等進行性加劇。7、其他表現(xiàn)：口腔潰瘍、淋巴結(jié)腫大、神經(jīng)系統(tǒng)受累、髓外腫瘤的形成等。第8頁,共28頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查1、血象

a.白細(xì)胞計數(shù)明顯增高，常>20×109/L，可達(dá)100×109/L以上。

b.原始細(xì)胞<5%，原粒+早幼粒<10%；急變時↑

c.中晚幼?！?，嗜酸、嗜堿?！?/p>

d.晚期Hb、PLT減少

e.NAP活性降低或陰性，急變時↑2、骨髓象

與血象相似---增生極度活躍，以粒系為主，原始細(xì)胞<10%，中晚幼?！人?、嗜堿?！?。第9頁,共28頁，2024年2月25日，星期天3、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)改變

1)90%以上慢粒出現(xiàn)Ph染色體，t（9；22）（q34；q11）即9號染色體長臂上C-abl原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點集中區(qū)（bcr）形成bcr/abl融合基因；其編碼蛋白為P210，較正常C-ABL基因產(chǎn)物P145有明顯增強的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致粒系轉(zhuǎn)化和增殖。

1960年，Nowell等發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中有費城染色體Ph’。1973年，Rowley等證明Ph’是t(9；22)(q34，q11)。第10頁,共28頁，2024年2月25日，星期天2)Ph染色體見于：粒、紅、單核、巨核細(xì)胞、B或T淋巴細(xì)胞；但不存在于骨髓成纖維細(xì)胞或其他組織細(xì)胞。

2%急粒、5%兒童急淋、20%成人急淋也可出現(xiàn)。3)在慢粒急變時，尚可出現(xiàn)其他染色體異常，如雙費城染色體，8號三體，17號染色體長臂的等臂染色體。4、血液生化血乳酸脫氫酶、尿酸、溶菌酶濃度增高；血維生素B12濃度、維生素B12結(jié)合力增高。第11頁,共28頁，2024年2月25日，星期天診斷：脾大、典型血象與骨髓象改變、Ph染色體陽性,對符合慢粒而Ph染色體陰性者，應(yīng)做BCR-ABL融合基因檢測。

第12頁,共28頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷其他原因引起的脾大血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等均有脾大。但各病均有各自原發(fā)病的臨床特點，并且血象和骨髓象無CML的典型改變。Ph染色體及BCR-ABL融合基因均陰性。第13頁,共28頁，2024年2月25日，星期天類白血病反應(yīng)常并發(fā)于嚴(yán)重感染、惡性腫瘤等基礎(chǔ)疾病，并有相應(yīng)原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。粒細(xì)胞胞質(zhì)中常有中毒顆粒和空泡。嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不增多。NAP反應(yīng)強陽性，Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。血小板和血紅蛋白大多正常。原發(fā)病控制后，白細(xì)胞恢復(fù)正常。第14頁,共28頁，2024年2月25日，星期天骨髓纖維化原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著，血象中白細(xì)胞增多，并出現(xiàn)幼粒細(xì)胞等，易與CML混淆。但骨髓纖維化外周血白細(xì)胞數(shù)一般比CML少，多不超過30×109/L。NAP陽性。此外，幼紅細(xì)胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細(xì)胞形態(tài)異常，特別是淚滴狀紅細(xì)胞易見。Ph染色體及BCR-ABL融合基因陰性。部分患者存在JAK2V617F基因突變。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性。第15頁,共28頁，2024年2月25日，星期天慢性粒細(xì)胞白血病第16頁,共28頁，2024年2月25日，星期天感染性骨髓象第17頁,共28頁，2024年2月25日，星期天慢粒急性變（原粒細(xì)胞性）第18頁,共28頁，2024年2月25日，星期天原始細(xì)胞pox（-）慢粒急淋變第19頁,共28頁，2024年2月25日，星期天治療白血病淤滯癥的緊急處理

1、白細(xì)胞單采

2、羥基脲、水化、堿化尿液、每日尿量保證2000ml第20頁,共28頁，2024年2月25日，星期天分子靶向治療第一代絡(luò)氨酸激酶抑制劑伊馬替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，抑制BCR-ABL陽性細(xì)胞的增殖。另外也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生長因子受體活性。治療劑量：400mg/d，終生服用不良反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹、血象下降較常見，重者需減量或暫停用藥。第21頁,共28頁，2024年2月25日，星期天干擾素直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表達(dá)，影響自殺因子（Fas）介導(dǎo)的凋亡，可增加Ph+細(xì)胞HLA分子表達(dá)量，利于抗原遞呈細(xì)胞和T細(xì)胞更有效識別。劑量：300-500萬u/（m2*d）皮下或者肌肉注射每周3-7次，堅持使用，推薦和小劑量阿糖胞苷合用，劑量為10-20mg/（m2*d），每個月連用10天。不良反應(yīng)：畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉骨骼酸痛、體重下降、肝功能異常，應(yīng)用對乙酰氨基苯酚可減輕癥狀，部分患者常須減量或者停藥。第22頁,共28頁，2024年2月25日，星期天其他藥物治療可使多數(shù)患者血象及異常體征得到控制，未改善中位生存期（40個月左右）

1.羥基脲為細(xì)胞周期特異性抑制DNA合成藥物，起效快，持續(xù)時間短，不良反應(yīng)少，與烷化劑無交叉耐藥性，對患者以后接受HSCT無影響。劑量：3g/d，分2-3次口服，據(jù)白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量

2.白消安、阿糖胞苷、HHT等。第23頁,共28頁，2024年2月25日，星期天異基因造血干細(xì)胞移植目前認(rèn)可的根治性標(biāo)準(zhǔn)治療，宜在慢性期血象及體征控制后盡早進行。

1.HLA相合同胞間移植5年OS為80%。

2.常規(guī)移植患者的年齡以45歲以下為宜。

3.如有移植意愿者，以下情況可選擇allo-HSCT

新診斷的兒童的青年依據(jù)年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)、原始細(xì)胞進行疾病風(fēng)險預(yù)測，高危者并有全相合供者的年輕患者

TKI治療失敗或不耐受者第24頁,共28頁，2024年2月25日，星期天

進展期治療進展期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期短。

加速期治療

1.加量一代TKI或二代TKI治療

2.轉(zhuǎn)入CP后盡早allo-HSCT第25頁,共28頁，2024年2月25日，星期天急變期的治療

1.化療：髓系急變者可采用AML方案化療，急淋變者按ALL治療

2.伊馬替尼：CHR、MCR和CCR分別為8%、16%和7%，且療效維持短暫。

3.allo-HSCT:復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，長期DFS僅15-20%，對于重回慢性期后