FDA預審核指南更新解讀

2/2FDA預審核指南更新解讀

2023-06-0617:26Pre-sub預審核的前世今生

1995年，Pre-IDE項目成立，該方式旨在為提交者(submitters)提供一種機制，以便在未來的IDE申請?zhí)峤恢矮@得FDA的反饋，隨著時間的推移，Pre-IDE項目發(fā)展到包括PMA/HDE/DeNovo/510(K)提交的反饋，以及解決臨床研究是否需要提交IDE。

2012年，F(xiàn)DA承諾建立一個結構化的過程來管理這些提交者和FDA的反饋互動，稱為“Pre-Submissions-預審核”，并在2014年發(fā)布指南，實施了更廣泛的Q-Submission(Q-Sub)項目，其中包括了Pre-Submissions-預審核，以及與FDA接觸的額外機會。

在MDUFAIII時期，行業(yè)和及機構同意改進Q-Sub計劃，改變前期會議的安排，并修改FDA反饋時間的新績效目標。作為2022年醫(yī)療器械用戶費用修正案（MDUFAV）的一部分，這些目標得到了進一步的細化，該機構還承諾發(fā)布一份指南更新草案，其中包括更多信息，以幫助提交人和審查人員確定提交人的問題最適合非正式溝通的情況，而不是預先提交。

2023年6月2日，F(xiàn)DA發(fā)布有關Q-sub的最新指南，本次Q-sub指南更新的目的是在制定征求公眾意見的指南草案期間提供一些小的程序更新和澄清。今天就為廣大制造商抽絲剝繭，詳細介紹我們最常用的Pre-Sub預審核。

1、預審核Pre-Sub介紹

Pre-Sub包括提交者向FDA反饋的正式書面請求，并以正式的書面回應形式提供，如果提交者選擇，會議后的正式書面反饋。在會議期間發(fā)生的所有討論都被記錄在由提交者起草并提交給FDA審查的會議記錄中。

Pre-Sub為提交者提供了在預定上市前提交(即IDE、PMA、HDE、DeNovo請求、510(k)、Dual、BLA、IND)等獲得FDA反饋的機會。常見的問題有生物相容性、臺架測試、網(wǎng)絡安全等。當FDA對特定問題的反饋有助于指導產(chǎn)品開發(fā)和/或提交準備時，Pre-Sub是合適的，但FDA不打算對擬提交的文件進行預審查或對提交文件中提供的數(shù)據(jù)進行預審查。

預審核是提交者的自愿行為，預審核的好處在于提高后續(xù)項目提交，縮短總審查時間，并促進新器械的開發(fā)過程。

FDA認為，在預審核中提供的互動可能有助于FDA和提交者獲得更有效和透明的審查過程。CDRH和CBER的工作人員通過考慮多種符合最輕要求和原則的科學和監(jiān)管方法，為前期制定反饋，以簡化監(jiān)管流程。FDA發(fā)現(xiàn)，在執(zhí)行計劃的測試之前，要求反饋是最有效的。FDA在預審核中提出的問題并不要求提交者在隨后的提交中處理或解決這些問題，盡管任何與該主題相關的未來提交都應討論為什么選擇不同的方法或未解決的問題。此外，對預審核中的信息進行審查并不能保證在未來的提交中做出有利的決定。在對未來提交的文件進行審查時，如果所有信息被視為一個整體，或者在預審后出現(xiàn)了新的信息，則可以提出其他問題。

在納入上市前提交之前，F(xiàn)DA還強烈建議使用預審核，以獲得對預定變更控制計劃(PCCPs)的反饋。PCCP是根據(jù)FD&C法案第515C條添加的，允許制造商在PCCP獲得FDA授權后在PCCP范圍內進行修改。

根據(jù)第515C條規(guī)定，F(xiàn)DA可以批準或批準PCCP用于描述可能對器械進行的計劃更改的器械，否則需要補充上市前批準申請或上市前通知。例如，第515C條規(guī)定，如果器械變更與FDA批準或批準的PCCP一致，則不需要補充上市前批準申請(第515C(a)條)或上市前通知(第515C(b)條)。第515C條還規(guī)定，F(xiàn)DA可以要求PCCP包括安全有效使用器械的標簽，因為該器械根據(jù)該計劃進行了更改，如果該器械不按照該計劃的預期功能進行通知要求，以及根據(jù)計劃進行更改的性能要求。FDA鼓勵使用Pre-Sub，因為它提供了與FDA積極合作開發(fā)PCCP的機會，這有助于簡化上市前審查。

2、預審核時間表/推薦審核內容和提交過程

2.1FDA預審核時間表

2.2推薦提交內容

a.告知FDA提交者計劃的后續(xù)提交類型

FDA建議提交者明確指出未來的提交類型(比如510K/PMA/IDE/IND等)，明確后續(xù)提交類型是Pre-Sub問題的重點，以幫助指導FDA的反饋。

b.提供背景資料

FDA建議提交者提供足夠的背景信息和支持文件，以便FDA對提交者提出的Pre-Sub問題進行反饋。這些信息可能包括文獻文章、完整的設備描述和工程圖紙、建議的標簽、視頻和/或根據(jù)不同版本的協(xié)議修訂，這取決于提交者要求反饋的具體問題。包括提交者如何處理或計劃處理相關指導文件、法規(guī)、特殊控制或其他適用于提交者的設備或提交類型的來源也可能會有所幫助。

FDA也建議提交者提交完整背景資料很重要，但要切題，保證提交背景資料的針對性和重點，要清楚的指出那些背景信息是和FDA討論的具體問題和主題相關的。提交無關的資料可能會起反作用！

c.具體問題

預審核應包括與計劃的后續(xù)提交類型相關的審查問題(例如，關于非臨床和臨床測試方案或支持提交所需的數(shù)據(jù)的問題)，問題要明確、具體，以便FDA和提交者將精力集中在與推進項目最相關的問題上。FDA建議提交者仔細考慮每個預審核中要求的主題數(shù)量和反饋范圍，以確保FDA有足夠的時間在中對每個主題的問題進行深度回應，并確保有針對性的會議。

一般而言，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)很難在一個預審核中解決超過3-4個實質性主題。一個實質性的主題涉及一個專注的專業(yè)領域。實質性主題的例子包括但不限于臨床前/實驗室測試、生物相容性、動物研究、PCCP、軟件、滅菌、臨床研究終點和統(tǒng)計分析計劃等。

因此，F(xiàn)DA建議確定3-4個實質性的主題，因為這有助于召開更有效的會議，并產(chǎn)生更有效的對話和反饋。其他的問題（例如，行政主題）可能是適當?shù)?，如果他們可以解決，沒有深入的審查，并且不引入新的重要主題。

如果提交者的問題包含過多的主題，F(xiàn)DA可能會與提交者聯(lián)系，討論提交者希望優(yōu)先考慮哪些主題。在某些情況下，F(xiàn)DA可能會建議在隨后的pre-sub中討論較低優(yōu)先級的主題。

以下是在預審中提交的常見類型問題的補充指引:

研究方案

資源限制不允許FDA準備或設計特定的研究計劃。如果提交者希望獲得FDA對方案的反饋，他們應該提交建議大綱，并說明所選擇方法的合理性。

為了獲得更有成效的反饋，F(xiàn)DA建議提交者包括關于他們方案的具體問題。如果沒有直接的問題，F(xiàn)DA的反饋可能更加籠統(tǒng)，很可能沒回答提交者感興趣的問題的足夠細節(jié)。

如果預審核是用于非顯著風險器械研究、IDE豁免器械、CW、Dual或提交者計劃在美國以外(OUS)進行的研究，以支持營銷提交，提交者應考慮在啟動研究之前通過預審核提交整個方案，特別是如果它提出了獨特的科學或監(jiān)管方面的考慮。

數(shù)據(jù)審核

預審核不適合數(shù)據(jù)審核項目。但如果數(shù)據(jù)和結論難以解釋，可能應就初步結果的解釋或計劃在即將提交的報告中處理結果的方法提出一個具體問題。

監(jiān)管方法

在預審核下，F(xiàn)DA能夠提供關于監(jiān)管策略和方法的反饋。例如，產(chǎn)品上市路徑是510K還是DeNovo。當然，器械分類和使用適應癥的正式書面請求還需要需要進行513(g)，獲得FDA進一步的回復。

2.3審查過程

a.驗收評審

在審查時鐘開始后的15天內，F(xiàn)DA工作人員將使用驗收檢查表進行驗收審查。

驗收審查完成，提交者將收到關于提交是否已被接受進行評審的通知，以及首席評審人員或RPM的聯(lián)系信息。如果Pre-Sub要求召開會議被接受，此通知也將確認提交人要求的會議日期或提供兩個安排在第75天之前的替代會議日期。

如果驗收評審確定申請不符合Pre-Sub要求或內容提交不完整，項目會被FDA拒絕受理（RefusetoAccept-RTA），F(xiàn)DA會給提交者發(fā)布RTA信函并解釋拒絕原因。提交者可以通過向DCC提交額外信息來回應RTA，這些信息將作為Q-Sub的修正案登錄。

收到新提交的信息后，審查時鐘將在第0天重新啟動，F(xiàn)DA工作人員將在重新啟動審查時鐘的前15天內按照相同的程序再次進行驗收審查。隨后的驗收審查將根據(jù)驗收清單評估新信息是否使提交完成。

b.會議安排

如果可行，F(xiàn)DA將在提交者要求的會議日期之一安排會議。在FDA收到您的提交后的70-75天內召開會議是最可行的。如果FDA不能滿足提交者要求的其中一個日期，F(xiàn)DA將提供至少兩個備選日期，這些日期在收到已接受提交的日期75天之前。

FDA打算在收到已接受的提交后30天內與提交人就會議日期達成協(xié)議。對于在收到已接受的提交材料后30天內沒有商定會議日期的所有會議請求，F(xiàn)DAmanager將在第40天前聯(lián)系提交者解決日程安排問題。

c.反饋

書面反饋將通過電子郵件提供給提交者，包括:對提交者問題的書面答復;FDA對會議額外議題的建議(如適用);或者兩者都有。FDA打算遵循以下時間表向預審核提供反饋。

預審核書面反饋:如果提交者沒有要求開會，將會有書面反饋，F(xiàn)DA在收到已接受的意見書后70個日歷日內提供，并將作為FDA相關部門反饋意見的正式記錄。

預審核會議:如果要求召開會議，將在預定會議前至少5天，最遲在收到接受的預審核后70天提供書面反饋。如果提交者的所有問題都得到了解決，提交者可以取消會議，書面答復將作為FDA相關部門反饋的正式記錄。如果召開會議，會議記錄與書面反饋一起將構成FDA相關部門反饋的正式記錄。

在收到FDA書面反饋和召開會議之間或在會議期間，F(xiàn)DA不應期望審查和回應提交者準備的并提供給FDA的額外信息，因為FDA沒有足夠的時間對這些信息進行徹底審查。任何需要額外FDA審查的信息都應作為Pre-Sub的補充或在最終上市前提交。然而，適當?shù)淖龇ㄊ强s小提交者的議程，集中于反饋中的特定問題或主題。

FDA的反饋基于提交者提供的信息和當時已知的當時技術水平提出的最佳建議。一般情況下，F(xiàn)DA針對預審核提供的反饋不會改變，前提是后續(xù)提交者正式提交的信息和預審核提交的信息一致，并且在正式提交時，當前最新技術水平與預審核時的一致，不會對安全有效性產(chǎn)生重大影響。

FDA對反饋修改的情況僅限于：

1）出現(xiàn)新的科學發(fā)現(xiàn)，表明存在新的風險或已知風險的發(fā)生頻率增加，影響FDA之前的建議，F(xiàn)DA可能會修改之前預審核的反饋;或者是否有新的公共衛(wèi)生問題影響FDA之前的建議。

2）該器械的預期用途、設備技術或標簽進行了重大更改，或提供有關設備的、改變安全性和/或有效性的新信息，F(xiàn)DA可以修改反饋。在這種情況下，F(xiàn)DA將承認之前建議發(fā)生了變更，將明確記錄變更的理由，并將得到適當?shù)墓芾硗獾闹С郑c適用的sop相一致。此外，F(xiàn)DA打算與提交者合作，解決因變更而提出的任何新問題，并盡可能考慮到設備開發(fā)的階段。

由于臨床實踐、測試方法和醫(yī)療器械技術不斷發(fā)展，F(xiàn)DA建議，如果收到FDA的反饋已超過一年，且研究尚未啟動，提交者應聯(lián)系審查部門，確認FDA之前的建議仍然有效。

3、預審核問題的舉例

3.1有關監(jiān)管策略問題，提交者可以問FDA:

如果我們證明實質等同，我們選擇的等同器械是否合適？

我們希望獲得FDA關于尋求DeNovo請求的反饋和指導。我們不知道有任何類似技術的器械有這種適應癥，但我們認為我們的產(chǎn)品是中等到低風險的，因此DeNovo是合適的。FDA是否知道我們應該考慮的其他上市前通知已獲得批準的器械?FDA是否知道到我們在風險評估中應該考慮的其他的技術問題?

根據(jù)所提供的監(jiān)管策