乳腺癌的分子分型

關于乳腺癌的分子分型BiologicalChemotherapy3000BC1500’s1800’sSurgery193719501997RadiotherapyHormonalmanipulation第2頁,共32頁，2024年2月25日，星期天282例，組織學分級Ⅲ級，1993~2000年在theRoyalMarsdenHospital治療的原發(fā)性乳腺癌（化療方案含蒽環(huán)類藥物）CK5/6、CK14、CK17（免疫組化），三者有一個指標為陽性---A組，共49例（17．4%），對照組49例配對原則：

①年齡（差別在10歲以內(nèi)）、淋巴結狀態(tài)（陰性、1~4個+、≥5個+）、組織學分級為Ⅲ級

②符合上述兩個條件的病人，然后參考病人確診的日期，時間最接近的即為配對對象第3頁,共32頁，2024年2月25日，星期天A組B組第4頁,共32頁，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第5頁,共32頁，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第6頁,共32頁，2024年2月25日，星期天A組A組B組B組第7頁,共32頁，2024年2月25日，星期天與對照組B組相比，A組（CK5/6、CK14、CK17三者有一個指標為陽性）即使接受了含蒽環(huán)類藥物的化療方案，其無病生存率和總生存率也較低。同樣的組織病理學分型，同樣的臨床分期，相似的年齡，相似的治療計劃，為何預后相差較大？第8頁,共32頁，2024年2月25日，星期天●目前,隨著分子生物學技術的應用及診療手段的不斷提高,乳腺癌的研究已取得了長足的進展:早期腫瘤的檢出率和治愈率不斷提高,患者總死亡率逐漸下降。但是對于乳腺癌仍存在大量的困惑亟待解決,其中重要的一點就是,相同臨床分期或病理類型的患者,采用同一方案治療,其治療的敏感性及患者預后存在明顯的差異?！袷聦嵣?乳腺癌是一類分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病。即使是組織形態(tài)學相同的腫瘤,其分子遺傳學改變也可能不盡一致,從而導致腫瘤治療和預后的差別。第9頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌的病理分型目前多采用的病理分型1、非浸潤性癌也叫原位癌(導管內(nèi)癌、小葉原位癌及乳頭濕疹樣乳腺癌）。指癌細胞局限在基底膜以上。轉(zhuǎn)移很少，預后很好。2、早期浸潤性癌早期浸潤性導管癌、早期浸潤性原位癌。癌細胞侵及基底膜向間質(zhì)浸潤，仍是早期第10頁,共32頁，2024年2月25日，星期天3、浸潤性特殊癌包括乳頭樣癌、髓樣癌（有大量淋巴細胞浸潤）、小管癌、腺樣囊性癌、粘液腺癌、大汗腺樣癌、鱗狀細胞癌、乳頭濕疹樣癌。分化高，預后較好4、浸潤性非特殊癌包括浸潤性小葉癌、浸潤性導管癌、硬癌、單純癌、髓樣癌（無大量淋巴細胞浸潤）、腺癌。此性分化低，預后差。其中硬癌最多見，占60%。第11頁,共32頁，2024年2月25日，星期天長期以來,腫瘤形態(tài)學一直是病理診斷的金標準,并成為臨床治療的依據(jù)，是臨床上較成熟的風險評估指標。乳腺癌的異質(zhì)性提示乳腺癌可能存在不同的分子亞型。目前,乳腺癌分子分型研究正在開展中。以腫瘤分子表達差異為基礎的乳腺癌分子分型的提出對于解決腫瘤的異質(zhì)性、分期的合理性、預后判斷的準確性及乳腺癌的個體化治療將提供重要的依據(jù)。第12頁,共32頁，2024年2月25日，星期天腫瘤分子分型的提出腫瘤分子分型是最早由美國國立癌癥研究所于1999年提出的。腫瘤分子分型即通過綜合的分子分析技術為腫瘤的分類提供更多的信息,使腫瘤的分類基礎由形態(tài)學轉(zhuǎn)向以分子特征為基礎的新的腫瘤分類系統(tǒng)。第13頁,共32頁，2024年2月25日，星期天2000年,Perou等最先對乳腺癌的基因表達進行研究,并提出了乳腺癌的分子分型。由此而寫的論文《Molecularportraitsofhumanbreast》,發(fā)表于當年的Nature雜志上。乳腺癌分子分型的提出第14頁,共32頁，2024年2月25日，星期天●通過對42例乳腺腫瘤患者的65份標本進行含有8102個人類基因的cDNA芯片檢測后發(fā)現(xiàn):同一腫瘤的基因表型相對穩(wěn)定,化療前后及腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶之間的基因表達無明顯改變,而不同腫瘤之間基因表達則存在著較大差別。●通過比較,Perou等選取出496個在不同腫瘤之間具有明顯差異表達的“固有基因亞群”,并據(jù)此將檢測標本分為雌激素受體(ER)陽性及陰性兩組?！馝R(+)組基因表達情況與乳腺腔上皮細胞表達相似,因此又被稱為腔上皮型乳腺癌(luminal型),并被進一步分為luminalA型[ER(+)/HER-2(-)]及l(fā)uminalB型[ER(+)/HER-2(+)]兩型?！窀鶕?jù)腫瘤基因表型ER(-)組被分為3型:HER-2(+)型[ER(-)/HER-2(+)]、基底細胞樣(basal-like)型[ER(-)/HER-2(-)]及正常乳腺樣(normalbreast-like)型。第15頁,共32頁，2024年2月25日，星期天1.腔型A---luminalA(ER+and/orPR+,HER2-）2.腔型B--luminalB(ER+and/orPR+,HER2+)3.HER2過表達型---(ER-,PR-,HER2+)4.正常乳腺樣型---normalbreast-like5.基底細胞樣型---basal-like(ER-,PR-,HER2-,CK5/6+)第16頁,共32頁，2024年2月25日，星期天各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變Luminal型:是乳腺癌分子分型中最多見的一種類型。包括luminalA和luminalB型乳腺癌,均屬于ER陽性乳腺癌,同時均表達腺上皮型細胞角蛋白CK8/18。該型乳腺癌雖然也存在腫瘤的異質(zhì)性,但幾乎均有雌激素誘導的增殖效應。luminal型乳腺癌除具有激素受體和CK8/18表達陽性的特點外,Forkhead-boxA1(FOXA1)的表達可能是其另一表達特點,FOXA1的表達與luminalA型乳腺癌密切相關。在基因水平上的改變,通過cDNA基因芯片技術對乳腺癌的分子表達水平差異進行分析顯示,luminalA型乳腺癌的雌激素受體(ESR1)基因明顯高表達,同時其他一些雌激素誘導基因如LIV-1、雌激素相關基因GATA結合蛋白3(GATA3)、XBP1及編碼CK8、CK18的KRT8、KRT18基因等表達也明顯上調(diào),并出現(xiàn)具有特征性的survivin、ACAA1、ACOX1基因表達下降。LuminalB乳腺癌低至中度表達luminalA型分子特征,而增殖相關基因則相對高表達。第17頁,共32頁，2024年2月25日，星期天●HER-2(+)型:以HER-2陽性表達為特征,根據(jù)組織異質(zhì)性又可分為低級別和高級別。其分子特征是ERBB2基因明顯擴增,同時伴有17號染色體上與erbB-2基因擴增相關基因如GRB7、TRAP100等表達上調(diào)而RAD5、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Pi(GSTP1)、RRM2等表達下降?！?/p>

Normalbreast-like型:其免疫表型為ER(-)/HER-2(-),同時基底上皮分子標志物,如CK5/6、CK14、CK17及EGFR陰性表達。Normalbreast-like型乳腺癌基因表達與正常乳腺組織、腺纖維瘤表達相似,高表達基底上皮及脂肪組織基因特征,而對于腔上皮細胞相關基因則低度表達。各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變第18頁,共32頁，2024年2月25日，星期天basal-like型:是目前研究最為廣泛的一種分子亞型。以ER(-)/HER-2(-)及基底上皮分子標志物,如CK5/6、CK14、CK17和/或EGFR高表達為其特征。關于其他乳腺癌分子標志物在basal-like型乳腺癌中的表達,basal-like型乳腺癌除呈現(xiàn)出上述特征性表達外,大多數(shù)該型癌對Vimentin抗體具有免疫原性,同時,P-鈣黏附素、層黏連蛋白、P63、c-kit等在basal-like型乳腺癌中表達亦升高,而bcl-2則低表達或失表達,可能為乳腺癌分子分型提供新的標志物。此外,部分basal-like型乳腺癌可表達CK8/18等低分子質(zhì)量細胞角蛋白,說明腫瘤細胞既可向基底細胞/肌上皮細胞分化,也可向腺腔型上皮分化。該型乳腺癌可能來源于腫瘤干細胞。目前,關于basal-like型乳腺癌基因水平的研究較為深入。有研究發(fā)現(xiàn)在basal-like型乳腺癌中,雌激素相關基因失表達或表達下調(diào),而γ-氨基丁酸(GABA)、KRT5、KRT17、TRIM29、EGFR、轉(zhuǎn)化生長因子β-2(TGFβ2)、基質(zhì)金屬蛋白酶14(MMP14)、TM4SF1及增殖相關基因表達明顯上調(diào),形成基底細胞乳腺癌基因組,PTEN基因的丟失亦常見于ER陰性、HER-2陰性表達的乳腺癌患者中。此外,basal-like型乳腺癌多伴有雜合性缺失(LOH),其LOH較常見18q、5q及p區(qū)域,與乳腺癌常發(fā)生的17p、17q、6q、11q、14q區(qū)域的LOH不同,從而顯示出basal-like型乳腺癌的特征性改變。各亞型乳腺癌的免疫表型及基因改變第19頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征

●luminal型屬于內(nèi)分泌治療敏感性腫瘤,其內(nèi)分泌治療的敏感性與ER水平呈正相關。其中l(wèi)uminalA型HER-2表達陰性,內(nèi)分泌治療療效明顯優(yōu)于luminalB型,在各亞型乳腺癌中預后最佳。luminalB型乳腺癌由于HER-2表達陽性,對他莫昔芬的反應性低于luminalA型,但改用其他作用機制的內(nèi)分泌治療仍有效?！駥τ贜ormalbreast-like型乳腺癌,目前報道較少,其預后與luminalA型接近,預后較佳。第20頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征HER-2(+)型乳腺癌患者由于激素受體陰性表達,內(nèi)分泌治療無效,但患者化療效果較好,并且是HER-2靶向治療藥——Heceptin治療的適應病例。研究表明HER-2(+)型乳腺癌對于環(huán)磷酰胺聯(lián)合蒽環(huán)類(AC)化療方案的療效明顯優(yōu)于luminal型,前者的臨床緩解率可達70%,而后者為47%,同時兩者病理完全緩解率的差異有統(tǒng)計學意義。HER-2(+)型乳腺癌雖然對化療較為敏感,但預后較差,5年無轉(zhuǎn)移生存率及總生存率均低于luminal型。第21頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的臨床特征關于basal-like型乳腺癌的臨床預后,目前研究顯示,與其他類型乳腺癌相比較,其預后最差,患者無病生存率及總生存率均明顯降低。basal-like亞型是乳腺癌的獨立預后因素,無論淋巴結轉(zhuǎn)移與否,患者無病生存間期及總生存期均明顯縮短,成為除腫瘤大小外最重要的患者預后預測因子。此外對basal-like型乳腺癌的轉(zhuǎn)移部位進行分析發(fā)現(xiàn),其轉(zhuǎn)移多發(fā)生于內(nèi)臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng),如肝臟、肺、脊髓、腦等部位,而很少出現(xiàn)其他乳腺癌最常見的骨轉(zhuǎn)移,分析可能與其特異性基因表達產(chǎn)生的腫瘤細胞宿主選擇性有關。對于basal-like型乳腺癌的治療,由于其激素受體及HER-2均陰性表達,對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無效,因此只能選擇化療。與非basal-like型乳腺癌相比較,basal-like型乳腺癌具有更高的化療敏感性。basal-like型乳腺癌的化療敏感性與其組織學高分級及激素受體陰性表達密切相關,雖然對術前新輔助化療敏感,病理緩解率高,但在乳腺癌的分子分型中,其預后仍最差。第22頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的靶向治療隨著分子生物學技術的發(fā)展,分子靶向治療在腫瘤的綜合治療中發(fā)揮著越來越重要的作用,成為今后乳腺癌治療的發(fā)展趨勢。在乳腺癌分子分型中,HER-2(+)亞型乳腺癌以erbB-2基因明顯擴增為其分子特征,因此過度表達的HER-2基因成為其治療的重要靶點之一。研究表明,針對HER-2基因的曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌患者,其有效率及生存期明顯提高;同時,對于erbB-2基因明顯擴增的早期乳腺癌患者,聯(lián)合應用兩者進行術后輔助治療,可使復發(fā)風險降低50%,明顯延長無病生存期。第23頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌分子分型的靶向治療basal-like型乳腺癌由于其特有的分子表達譜的改變,對內(nèi)分泌治療及曲妥珠單克隆抗體治療無效,治療途徑單一,因此尋找新的治療靶點成為提供個體化治療及改善預后的關鍵。根據(jù)basal-like型乳腺癌的基因表型,推測其可能的靶點包括:細胞表面受體,如EGFR、c-kit,MAP蛋白激酶通路;蛋白激酶B(AKT)通路;DNA損傷修復阻斷劑,如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻斷劑等。此外,在基因表型中上調(diào)表達的TGFβ2、MMP14,TM4SF1等均有可能成為basal-like型乳腺癌的治療靶點,發(fā)揮抗腫瘤的作用。第24頁,共32頁，2024年2月25日，星期天乳腺癌各分子亞型基因表型及臨床病理學特點分子分型基因表達免疫表型組織學類型治療與預后靶向治療位點lminalAESR1、LIV1↑GATA3、XBP1↑survivin、ACOX1↓ER(+)/HER-2(-)浸潤性小葉癌內(nèi)分泌治療效果最佳預后最好luminalB低到中度表達腔上皮基因特征,而增殖相關基因則相對高表達ER(+)/HER-2(+)導管癌內(nèi)分泌治療仍有效預后較好HER2過表達型Erb-B2、GRB7↑TRAP100↑RAD5、GSTP1↓RRM2↓ER(+)/HER-2(+)多形性小葉癌內(nèi)分泌無效，化療效果較好，預后較差HER-2基因第25頁,共32頁，2024年2月25日，星期天