臨床藥代動力學基本概念

關于臨床藥代動力學基本概念第一節(jié)臨床藥物動力學

（clinicalpharmacokinetics）

是研究藥物及其代謝物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄過程的一門科學藥物的體內(nèi)過程是隨時間變化的動態(tài)過程。是用數(shù)學的方法定量描述藥物體內(nèi)動態(tài)過程的學科。第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

一、臨床藥物動力學的主要概念及意義

（一）速率過程(rateprocess)

與速率常數(shù)(rateconstant)

1.一級動力學過程（firstorderkinetics)2.零級動力學過程（zeroorderkinetics）3.米氏方程與動力學過程第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1、一級動力學過程（firstorderkinetics)藥物的吸收、分布和消除是以被動擴散的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差成正比,生物膜兩側(cè)的濃度差越大，轉(zhuǎn)運速率越快.微分方程：dC/dt＝-KCn

Ｋ：一級速率常數(shù)，單位：h-1一級消除微分式:dC/dt＝-ＫeC(n=1)

將上式積分：Ct=C0e-kt取自然對數(shù)：InCt=InC0-ket換成常用對數(shù)：LogCt=logC0-（ket/2.303）式中Ｋe表示消除速率常數(shù)

dc/dtc

lnCtt-ke第4頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一級速率常數(shù)K：速率常數(shù)Ke:消除速率常數(shù)單位：h-1

意義：藥物體內(nèi)瞬時轉(zhuǎn)運的分數(shù)。不表示單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運的實際藥量；也不表示單位時間轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥物的分數(shù)例：Ke=0.5h-1(T1/2=0.693/k=1.39h)

表示：1h轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥量50%嗎？

1.39h轉(zhuǎn)運體內(nèi)藥量50%嗎？1h后體內(nèi)尚存藥量多少（%）？

(按Ct=C0e-kt計算1h后體內(nèi)尚存60.7%)第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

一級消除t1/2

當Ct=1/2C0時，t為藥物半衰期（t?）

t?=Log(C0/Ct)

2.303/Ke

=Log2

2.303/Ke

t?=0.693/Ke

可見：按一級動力學消除的藥物半衰期與C高低無關，是恒定值。體內(nèi)藥物血藥濃度（或體內(nèi)藥量）以恒比消除。單位時間內(nèi)實際消除的藥量隨時間遞減。消除速率常數(shù)（Ke）的單位是h-1，它不表示單位時間內(nèi)消除的實際藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率。

第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1級消除動力學體內(nèi)消除與累積n(t1/2)體內(nèi)剩余量消除總量多次給藥累積150%50%50%225%75%75%312.5%87.5%87.5%46.25%93.8%93.8%53.125%96.9%96.9%61.56%98.4%98.4%70.78%99.2%99.2%第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一級動力學藥-時曲線

藥-時曲線對數(shù)藥-時曲線CTlogCT第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、零級動力學過程（zeroorderkinetics）

藥物的吸收、分布和消除都是以主動轉(zhuǎn)運的方式跨膜轉(zhuǎn)運的，此時藥物的轉(zhuǎn)運速率與生物膜兩側(cè)的濃度差無關；dC/dt＝-KCnC0=1其微分式為：-dC/dt=K積分得：Ct=C0-Kt,藥物消除半衰期(half-lifetime,t1/2)。

t1/2=0.5C0/Ｋ可見：按零級動力學消除的藥物，血漿半衰期隨C0

降低而縮短，不是固定值。第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天零級動力學藥-時曲線藥-時曲線藥-時半對數(shù)曲線CTlogCT第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天3.Michaelis-Menten

動力學

dCVmC───=────dtKm＋C當C>>Km時，Km

可忽略不計，dC/dt=Vmax

dC/dt=K例：酒當Km>>C時，C可忽略不計，dCVmC───=────dtKmdC/dt=KC第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Michaelis-Menten動力學過程曲線的零級動力學部分曲線的一級動力學部分一級動力學logCT低濃度高濃度第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天（二）血藥濃度-時間曲線下面積(AUC)

以血漿藥物濃度(簡稱血藥濃度)為縱坐標,時間為橫坐標,繪出的曲線稱為血藥濃度-時間曲線(藥-時曲線)。

坐標軸和藥-時曲線之間所圍成的面積稱為血藥濃度-時間曲線下面積（

areaunderthecurve)代表被吸收入血的總藥量

是藥物生物利用度的主要決定因素

第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天計算AUC0-∞的梯形法

1.將AUC劃分成若干個小梯形2.計算和相加每一個梯形面積3.再加上Cn/Ke，（Cn：最末一次檢測的血漿藥物濃度，

Ke：消除速率常數(shù)）。計算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/Ｋe4.AUC0-t：不加上Cn/KeCTt1t2t3t4t5t6tnc1c2c3c4c5c6cn∞第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天計算AUC的其它方法：積分法求積儀稱量法AUC=A/α+B/β程序法第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三、房室模型(compartmentmodel)

模擬分析藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的動態(tài)規(guī)律的較常用模型將身體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點分為若干室(compartment)這些組成模型的基本單位是從實際數(shù)據(jù)中歸納出來的，代表著從動力學上把機體區(qū)分為幾個藥物“儲存庫”只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，不管其解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天室的劃分*按動力學特點分為若干室。*只要體內(nèi)某些部位接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似，而不管這些部位的解剖位置與生理功能如何，都可歸納為一個單位，即一個室。*與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等因素密切相關。第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天封閉系統(tǒng)與開放系統(tǒng)封閉系統(tǒng)：藥物進入機體后，僅在各個室間運轉(zhuǎn)，不再從機體排出和代謝轉(zhuǎn)化者，稱為“封閉系統(tǒng)”。

開放系統(tǒng)：藥物以不同速度，不同途徑不可逆的從機體排泄或轉(zhuǎn)化著，稱為開放系統(tǒng)。第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天1、一室模型

最簡單的藥物代謝動力學模型

假設靜脈給藥后，藥物立即均勻地分布在可到達的體液與組織中機體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時取得平衡實際上這種情況比較少第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKaDDDDkel一房室模型示意圖第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一房室模型藥時曲線（靜脈給藥）

CTlogCT第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天一房室模型的藥時曲線（血管外給藥）

logCT第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天2、二室模型靜注時藥－時半對數(shù)曲線由二段不同的直線構(gòu)成的。包括中央室和周邊室中央室:藥物首先進入的區(qū)域，如血液、組織液和血流豐富的組織。周邊室:指一般血液供應較少，藥物不易進入的組織。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

二室模型中央室周邊室DD1DKaKel或k10k12k21D2返回第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天二房室模型藥時曲線靜脈給藥血管外給藥βαlogCTlogCT第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天V1V2V3KaK12K21K13K31K10第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天三室模型V1V2V3K21K12K13K31K10Ka第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天非房室摸型AUCCmaxTmaxT1/2第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天四、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)

藥物進入機體后，以不同濃度分布于各組織進行藥代動力學計算時，可設想藥物是均勻分布各組織和體液，且其濃度與血液中濃度相同在這種假想條件下藥物分布所需要的容積稱為表觀分布容積（Vd）代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互間的一個比例常數(shù)Vd=Dt/Ct(單位:L/kg)第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Vd的生理意義及應用

估算血容量及體液量反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Vd的生理意義及應用估算血容量及體液量：例如：依文氏藍算得總的血容量。安替比林其分布容積應是體重的60/100。反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度

酸性藥物,如青霉素、磺胺等,或因脂溶性小,或因與血漿蛋白結(jié)合力高,不易進入組織,其Vd值常較小,約為0.15~0.3L/kg;

堿性藥物如苯丙胺、山茛菪堿等易被組織所攝取,血中濃度較低,Vd值常超過體液總量(0.6L/kg)。

地高辛的Vd達600L(10L/kg)，在“深部”組織大量儲存。藥物具有大的分布容積,排出就慢,其毒性比Vd小的藥物大。根據(jù)藥物分布容積調(diào)整劑量同一劑量分布容積不同而有不同的血藥濃度,分布容積與體表面積成正比,故用體表面積計算劑量最為合理,對小兒用藥和某些藥物(如抗癌藥物)尤為必要。第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天五、半衰期(half-lifetime,t1/2,t0.5,t50%)

生物半衰期(biologichalf-life):藥物效應下降一半所需的時間血漿半衰期(plasmahalf-life):藥物的血漿濃度下降一半所需的時間藥代動力學的計算,一般是指血漿半衰期第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天消除半衰期:

消除相血漿藥物濃度降低一半的時間,可以表示藥物在體內(nèi)消除(包括尿排出、代謝或其他途徑的消除)

消除半衰期的計算：

t1/2=0.693/Kel

Kel為一室模型的消除速率常數(shù)

t1/2β=0.693/β

β為二室模型的消除速率常數(shù)第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天六、總清除率(clearance,CL)

單位時間內(nèi)藥物被從中清除的體液的容積一室模型:CL=D/AUC

CL=K·Vd二室模型:CL=K10V1

腎清除率:CLr=U·V/C

尿內(nèi)藥物濃度×尿量÷血藥濃度腎排出率=尿內(nèi)藥物濃度×尿量第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天清除率和被清除藥量圖解

時間(min)清除率(min-1)單位時間內(nèi)被清除藥量(mg)0~110ml10C=1mg/ml100ml90mg1~210ml9C=0.9mg/ml2~310ml8.1100ml72.9mgC=0.81mg/ml3~410ml7.29C=0.729mg/ml100ml100mg100ml81mg第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天七、穩(wěn)態(tài)血漿濃度(steadystateplasmaconcentrationCss)

給藥間隔為一個半衰期經(jīng)過4個半衰期后，血藥濃度水平基本達到穩(wěn)態(tài)水平的93.75%6個半衰期后,達到穩(wěn)態(tài)水平的98.4%,,,可認為基本達到穩(wěn)態(tài)水平(steadystate)。第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天口服藥物的穩(wěn)態(tài)濃度血漿濃度時間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天八、累積系數(shù)Rc藥物達穩(wěn)態(tài)的平均血藥濃度（C）與一次給藥后的平均血藥濃度（C1）之比值稱為積累系數(shù)

RC=

C/C1=1/(1-e-kτ)第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天累積系數(shù)RcRc=Cssmax/C1max=1/(1-e-keτ)=τ小，Rc大；t1/2長，Rc大可見:τ?。l繁給藥）或t1/2長，易累積中毒

τ/t1/2<1,Rc大=1，Rc=2>2，Rc?。ɡ鄯e不明顯）

11-0.5τ/t1/2

τ/t1/2

Rc100501051.01.02.05.1.2.5125●第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天九、負荷劑量(loadingdose)

凡使首次給藥達到穩(wěn)態(tài)水平的劑量稱為負荷量

負荷量X*=X0（1/1-e-Kτ)=維持量×積累系數(shù)第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天給藥方案(τ=t1/2)：首劑1有效量，用半有效量維持第42頁,共48頁，2024年2月25日，星期天十、生物利用度(biovailability)

指藥物吸收進血液循環(huán)的相對量或吸收程度是生物藥劑學(biopharmaceutics)的一項重要參數(shù)是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標是選擇給藥途徑重要依據(jù)之一絕對生物利用度(F)=口服AUC/靜注AUC相對生物利用度=受試品的AUC/