化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

關(guān)于化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化主要內(nèi)容第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)（掌握）一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)二、吸收三、分布四、排泄第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化（掌握）一、生物轉(zhuǎn)化的意義二、生物轉(zhuǎn)化酶三、生物轉(zhuǎn)化類型四、影響化學(xué)毒物生物轉(zhuǎn)化的因素（熟悉）第三節(jié)毒物動(dòng)力學(xué)（了解）第2頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20243吸收（Absorption）分布（Distribution）代謝（Metabolism）排泄（Excretion）ADME過程生物轉(zhuǎn)運(yùn)（biotransportation）－－吸收、分布、排泄生物轉(zhuǎn)化

（biotransformation）－－代謝消除（elimination）－－代謝和排泄第3頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20244研究ADME過程的意義1、了解毒物在體內(nèi)的過程2、為中毒機(jī)制研究提供線索，闡明單獨(dú)作用或聯(lián)合作用及物種差異3、為急救和治療措施提供參考4、提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo)第4頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20245

第一節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)（一）生物膜（biomembrane）：是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的總稱?！窬S持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；●參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反應(yīng)和生理過程。一、生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn)第5頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20246生物膜特點(diǎn)①流動(dòng)鑲嵌模型；②由脂質(zhì)、蛋白和糖組成；③厚度約7~9nm。第6頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20247生物膜結(jié)構(gòu)

1.磷脂雙分子層：對(duì)水溶性物質(zhì)具有屏障作用，而對(duì)多數(shù)脂溶性物質(zhì)無(wú)此作用。2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。3.膜孔：親水性氨基酸，4nm~70nm。第7頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20248(二)化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)①簡(jiǎn)單擴(kuò)散②濾過①主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)②易化擴(kuò)散③其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式：吞噬，胞飲

第8頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202491.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）

外源化學(xué)物順濃度差通過生物膜的過程。（1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）也稱脂溶擴(kuò)散。

特點(diǎn)：不消耗能量，不需要載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。毒理學(xué)意義：在一般情況下，大部分外源化學(xué)物是通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)行生物轉(zhuǎn)運(yùn)的。第9頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天不需要載體無(wú)飽和性無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶擴(kuò)散）順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量第10頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202411影響因素①擴(kuò)散效率②脂/水分配系數(shù)③解離狀態(tài)第11頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202412擴(kuò)散速率R=K×A（c1-c2）/dR:擴(kuò)散速率，K特定外源化學(xué)物的擴(kuò)散常數(shù)，A生物膜的面積，（c1-c2）生物膜兩側(cè)的濃度梯度，d生物膜的厚度。第12頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202413脂/水分配系數(shù)（lipid/waterpartitioncoefficient）

即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。脂/水分配系數(shù)過低或過高的物質(zhì)均不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。第13頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202414解離狀態(tài)

處于解離狀態(tài)的物質(zhì)極性大，脂溶性差，不易通過生物膜的脂相進(jìn)行擴(kuò)散；而處于非解離狀態(tài)的反之。第14頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202415

外源化學(xué)物透過生物膜上親水孔道的過程。

借助于生物膜兩側(cè)的滲透壓和液體靜壓的作用，大量的水可以通過膜孔流過，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質(zhì)被轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）濾過（filtration）第15頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202416意義：水及一些溶于水而不溶于脂質(zhì)的物質(zhì)可以通過濾過完成生物轉(zhuǎn)運(yùn)過程。影響因素：化學(xué)物的分子大小。

分子量200～60000濾過（filtration）第16頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024172.特殊轉(zhuǎn)運(yùn)（specialtransport）

為化學(xué)毒物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。（1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。第17頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)第18頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202419需有載體參加；外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；該系統(tǒng)需消耗能量；載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性；可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制；可飽和。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)第19頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（Oatp）家族；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Oat）家族；有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Oct）家族；肽類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Pept）。

幾種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)ATP-結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）超家族：多藥耐受（Mdr）蛋白家族；多耐受藥物蛋白（Mrp）家族；乳腺癌耐受蛋白（Bcrp）。溶質(zhì)載體（solutecarriers,SCL）超家族：第20頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202421

利用載體，順濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，也稱載體擴(kuò)散。（2）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）第21頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量第22頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202423①由于不能逆濃度梯度，不消耗能量；②由于利用載體，有一定的選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)抑制性。易化擴(kuò)散特點(diǎn)第23頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202424吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等于細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。胞飲作用：液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞。（3）其他轉(zhuǎn)運(yùn)方式第24頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202425二、吸收吸收（absorption）：是指化學(xué)毒物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜進(jìn)入血液的過程。三條主要途徑：胃腸道呼吸道皮膚第25頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202426（一）經(jīng)胃腸道吸收化學(xué)物的吸收可在整個(gè)胃腸道進(jìn)行，但主要是在小腸，其次是胃。吸收方式：主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散，也可以通過濾過、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。弱酸性物質(zhì)主要在胃內(nèi)和十二指腸吸收弱堿性物質(zhì)主要在小腸吸收第26頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202427經(jīng)胃腸道吸收的影響因素1.胃腸道的酸堿度2.外源化學(xué)物的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；3.胃腸道的蠕動(dòng)情況；4.胃腸道中某些物質(zhì)和菌群（可以改變某些化學(xué)毒性）。第27頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202428首過消除（first-passelimination）

指經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)門靜脈系統(tǒng)首先進(jìn)入肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象。

意義：可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強(qiáng)度和性質(zhì)。但有些物質(zhì)如苯并（a）芘，可通過淋巴管吸收，不需經(jīng)過肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)分布至全身。第28頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）經(jīng)呼吸道吸收：吸收物質(zhì)：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）；吸收方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散（氣態(tài)物等）；吸收速度：迅速（僅次于靜脈注射）；第29頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202430血－氣分配系數(shù)（blood-gaspartitioncoefficient）

是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時(shí)，氣體在血液中濃度與在肺泡中濃度之比值。

血－氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。第30頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素

主要通過簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收影響因素：分壓差大吸收速度快；血/氣分配系數(shù)：當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時(shí)，血液與肺泡空氣中的濃度比。系數(shù)高吸收速度快；溶解度和分子量：脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)大易吸收；非脂溶性物質(zhì)：溶解度高，分子量小易吸收。肺通氣量和血流量：通氣量吸收量；血流量吸收量

第31頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)顆粒物的吸收：主要受顆粒大小的影響。進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿：>10m，大部分沉積在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在氣管和支氣管；1-5m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡；<1m，在肺泡內(nèi)沉積。第32頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留呼吸性粉塵<15μm－可吸入性粉塵>15μm－非吸入性粉塵上呼吸道支氣管細(xì)支氣管肺泡10～15μm5～10μm<5μm氣管第33頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿：吸收進(jìn)入血液；隨粘液咳出；進(jìn)入淋巴系統(tǒng)；長(zhǎng)期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。第34頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202435

（三）經(jīng)皮膚吸收1.穿透階段：外源化學(xué)物穿透皮膚表皮（角質(zhì)層）的階段。2.吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，并被吸收入血。吸收方式：主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。第35頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024361.化學(xué)物的理化性質(zhì)。脂水分配系數(shù)接近于1的化學(xué)物易于通過皮膚吸收。2.皮膚血流速度和出汗情況。3.皮膚完整性：皮膚的角質(zhì)層是其限速屏障。4.人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質(zhì)層厚度不同，因此其吸收速度不同。不同部位皮膚對(duì)毒物的通透性不同：陰囊＞腹部＞額部＞手掌＞足底經(jīng)皮吸收的影響因素第36頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202437

（四）其他途徑吸收

腹腔、皮下、肌肉和靜脈注射

第37頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202438三、分布（distribution）

分布是化學(xué)毒物通過吸收進(jìn)入血液或其它體液后，隨著血液或淋巴液的流動(dòng)分散到全身各組織細(xì)胞的過程。

組織或器官的血流量和對(duì)化學(xué)毒物的親和力是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。第38頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024391.不易通過細(xì)胞膜的，分布受限，僅存在

血液中；2.能迅速通過細(xì)胞膜的，分布全身；3.某些能與蛋白結(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高脂溶

性，在機(jī)體某部位蓄積。化學(xué)物分布后的結(jié)局第39頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202440（一）化學(xué)物在組織中的貯存蓄積（accumulation）：化學(xué)毒物的吸收速度超過代謝與排泄的速度，以相對(duì)較高的濃度富集于某些組織器官的現(xiàn)象。第40頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202441

貯存庫(kù)（storagedepot）凡是化學(xué)毒物蓄積的部位。非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。多個(gè)組織器官可成為貯存庫(kù)：血漿蛋白貯存庫(kù)最重要。第41頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202442體內(nèi)貯存庫(kù)1、血漿蛋白2、肝和腎3、脂肪組織4、骨骼組織第42頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202443

1、血漿蛋白作為貯存庫(kù)

結(jié)合后的化學(xué)毒物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無(wú)生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長(zhǎng)化學(xué)毒物的毒作用。第43頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202444

化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合可降低血游離型化學(xué)毒物濃度，此可能增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴(kuò)散。

化學(xué)毒物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型化學(xué)毒物形成動(dòng)態(tài)平衡。游離型化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型化學(xué)毒物濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。第44頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202445

不同的化學(xué)毒物與血漿蛋白的結(jié)合是有競(jìng)爭(zhēng)性的，結(jié)合力更強(qiáng)的化學(xué)毒物可取代已被結(jié)合的化學(xué)毒物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。

例如：DDE（DDT的代謝產(chǎn)物）能競(jìng)爭(zhēng)性置換已與清蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。第45頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024462、肝和腎作為貯存庫(kù)

如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能和許多有機(jī)酸結(jié)合，而且還能與一些有機(jī)陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。

這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白第46頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202447

肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。

肝、腎既是一些外來(lái)外源化學(xué)物貯存的場(chǎng)所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。

如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。第47頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202448

3、脂肪組織作為貯存庫(kù)

但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。

具有高脂溶性的有機(jī)毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對(duì)脂肪組織無(wú)生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對(duì)機(jī)體有一定的保護(hù)作用。第48頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202449

由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。4、骨骼組織作為貯存庫(kù)第49頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202450

化學(xué)毒物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于化學(xué)毒物的性質(zhì)。

如鉛對(duì)骨并無(wú)毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。第50頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202451屏障：具有可以阻止或延緩某些化學(xué)毒物質(zhì)進(jìn)入的特殊形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)和生理學(xué)功能的生物膜的器官或組織。1、血-腦屏障2、血—腦脊液屏障3、胎盤屏障（二）特殊的屏障第51頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024521.血-腦屏障、血—腦脊液屏障屏障作用較強(qiáng)，脂溶性高者易透過。第52頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202453①中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒有或僅有很小的孔隙。②腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體即多藥耐受蛋白（mdr蛋白），它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞包圍。解剖和生理原因第53頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024542.胎盤屏障(placentalbarrier)屏障作用較弱，多種毒物可因此損傷胎兒化學(xué)毒物通過胎盤屏障的主要方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散第54頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天體內(nèi)生物膜屏障（membranebarriers)血腦屏障Blood-BrainBarrier胎盤屏障Placentalbarrier第55頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202456

是指外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物由不同途徑排出機(jī)體的過程。四、排泄（excretion）第56頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024571、經(jīng)腎臟隨尿排出（是最重要的途徑）。2、經(jīng)糞便排出。3、經(jīng)肺排泄。4、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁?；瘜W(xué)物排泄途徑第57頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202458腎臟是排泄外來(lái)外源化學(xué)物最重要的器官。

①腎小球?yàn)V過（主要）②腎小管分泌（一）經(jīng)腎臟隨尿排泄第58頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024591.腎小球?yàn)V過

分子量小于清蛋白（60000）的物質(zhì)，未與血漿蛋白結(jié)合，都可以在腎小球?yàn)V過。去路：①隨尿液排出：水溶性高②腎小管重收：脂/水分配系數(shù)高弱酸弱堿性物質(zhì)的命運(yùn)取決于尿液PH第59頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024602.腎小管分泌主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程-----轉(zhuǎn)運(yùn)體家族第60頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202461經(jīng)腎小球?yàn)V過的小分子血漿蛋白可被腎小管重吸收，如果毒物與這些血漿蛋白結(jié)合，就可造成近曲小管細(xì)胞的損傷。

鎘—金屬硫蛋白——腎損傷三甲基戊烷—α2u-球蛋白——腎病和腎腫瘤第61頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202462（二）經(jīng)糞便排出1.混入食物中的毒物2.隨膽汁排出的毒物3.腸道排泄的毒物4.腸道菌群第62頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024631）外源性化學(xué)物經(jīng)肝臟直接進(jìn)入膽汁排泄2）外源化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后有兩條出路①直接排出體外②腸肝循環(huán)隨膽汁排出的毒物第63頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202464腸肝循環(huán)（enterohepaticirculation），

指部分化學(xué)毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中形成結(jié)合物，并以結(jié)合物的形式排出到膽汁，腸內(nèi)存在某些菌群和葡萄糖苷酸酶，可將部分結(jié)合物水解，就使化學(xué)毒物物又重新被小腸重吸收。毒理學(xué)意義：排泄速度減慢；半減期延長(zhǎng)；毒作用時(shí)間延長(zhǎng)。第64頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202465體溫下氣態(tài)物及揮發(fā)性液體，血液溶解度低者排泄更快，主要受肺血流量影響。

（三）經(jīng)肺呼排泄第65頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202466腦脊液、汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁經(jīng)乳汁排泄具有特殊的毒理學(xué)意義。（四）其他排泄途徑第66頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202467外源化學(xué)物①接觸皮膚肺②吸收血液循環(huán)白蛋白結(jié)合型游離型③分布靶器官（損害）器官組織（貯存）腎肺分泌腺尿呼氣乳汁汗⑤排泄肝④代謝消化道②吸收再吸收膽汁糞便⑤排泄外源化學(xué)物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)過程生物膜性屏障第67頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天

1.毒物排泄的主要途徑是（）A.唾液B.母乳C.胃腸道D.腎臟E.汗液

2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式（）A.簡(jiǎn)單擴(kuò)散B.易化擴(kuò)散C.濾過D.膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)E.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

第68頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天

3.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn)不包括（）A.逆濃度梯度B.有飽和性C.有競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象D.有選擇性E.無(wú)須載體參加4.化學(xué)毒物經(jīng)皮膚吸收主要通過（）A.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)B.簡(jiǎn)單擴(kuò)散C.濾過D.載體擴(kuò)散E.其他第69頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天5．外來(lái)化學(xué)物在血液中主要與下列哪種蛋白結(jié)合A．銅藍(lán)蛋白B．血紅蛋白C．白蛋白D．球蛋白E．脂蛋白6．使外來(lái)化學(xué)物易于經(jīng)生物膜簡(jiǎn)單擴(kuò)散的因素為A．濃度梯度大，脂水分配系數(shù)高，非解離狀態(tài)B．濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，解離狀態(tài)C．濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子小D．濃度梯度小，脂水分配系數(shù)高，分子大E．濃度梯度大，脂水分配系數(shù)低，非解離狀態(tài)7．氣態(tài)和蒸氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)呼吸道吸收，最主要的影響因素是A．肺泡的通氣量與血流量之比B．化學(xué)物質(zhì)的分子量C．溶解度D．血?dú)夥峙湎禂?shù)E．化學(xué)物質(zhì)的沸點(diǎn)第70頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天8．一般外源性化學(xué)物在胃腸道吸收通過生物膜的主要方式為

A．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

B．膜孔濾過

C．易化擴(kuò)散D．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

E．胞飲和吞噬9．脂溶性外來(lái)化合物通過生物膜的主要方式是

A．簡(jiǎn)單擴(kuò)散B．濾過C．易化擴(kuò)散D．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)E．胞飲和吞噬第71頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202472第二節(jié)化學(xué)毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化第72頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202473一、生物轉(zhuǎn)化的意義生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）

是指化學(xué)毒物在機(jī)體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過程。生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)的主要機(jī)制。第73頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202474（一）代謝解毒和代謝活化代謝解毒（metabolicdetoxication）:化學(xué)毒物經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物的過程。代謝活化（metabolicactivation）:外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后毒性非但沒有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生至畸、致癌和致突變作用的現(xiàn)象。第74頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天活性中間產(chǎn)物類型1、親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，可與親核物中的富電子原子共享電子而發(fā)生反應(yīng)。如醛、酮、苯醌、環(huán)氧化物、芳烴氧化物、亞砜類、亞硝基化合物、磷酸鹽等。其中的一個(gè)氧原子可使其附著的原子失去一個(gè)電子而具有親電性。第75頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、自由基（freeradicals）：指由化合物共價(jià)鍵均裂產(chǎn)生的獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。3、親核物：較少見；4、氧化還原反應(yīng)物：少見。第76頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202477（二）化學(xué)毒物溶解度的變化

由于被機(jī)體吸收的大多數(shù)化學(xué)毒物均具有較好的脂溶性。如果沒有生物轉(zhuǎn)化過程，它們的排泄將會(huì)極其緩慢，可能在體內(nèi)蓄積到引起中毒的水平，甚至造成機(jī)體死亡。第77頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202478Ⅰ相反應(yīng)

Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）生物轉(zhuǎn)化類型水解反應(yīng)還原反應(yīng)氧化反應(yīng)葡萄糖醛酸化硫酸化乙?；谆c谷胱甘肽結(jié)合與氨基酸結(jié)合增加或暴露化學(xué)物的功能基團(tuán)如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進(jìn)行II相反應(yīng)，水溶性也有所增加水溶性顯著增加，加速排泄。但乙?；图谆Ｊ顾苄越档偷?8頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202479底物廣泛性：一類/種酶可代謝多種化學(xué)物可誘導(dǎo)性：化學(xué)毒物可誘導(dǎo)其合成及活性?；蚨鄳B(tài)性：即基因結(jié)構(gòu)的不同，導(dǎo)致生物轉(zhuǎn)化速度的個(gè)體差異。立體選擇性：某些具有立體異構(gòu)體的外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化速度不同。二、生物轉(zhuǎn)化酶（一）生物轉(zhuǎn)化酶的基本特性第79頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202480（二）生物轉(zhuǎn)化酶的命名建立基于氨基酸一級(jí)序列的專一命名系統(tǒng)第80頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202481

毒物代謝過程主要在肝臟進(jìn)行，但肝外組織也有一定代謝能力，如腎臟、小腸、肺臟和皮膚等。

（三）生物轉(zhuǎn)化酶的分布第81頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202482轉(zhuǎn)化能力器官細(xì)胞強(qiáng)肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞（肝細(xì)胞）肺臟Clara細(xì)胞、Ⅱ型上皮細(xì)胞中等腎臟進(jìn)曲小管細(xì)胞小腸粘膜內(nèi)層細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞弱睪丸輸精管與支持細(xì)胞表3-1生物轉(zhuǎn)化的主要器官和細(xì)胞第82頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202483

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）

細(xì)胞質(zhì)

線粒體

細(xì)胞核

溶酶體細(xì)胞中的生物轉(zhuǎn)化酶分布第83頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202484三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型（一）I相反應(yīng)：氧化、還原、水解（二）II相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)第84頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202485（一）Ⅰ相反應(yīng)1.氧化反應(yīng)（oxidation）

為化學(xué)毒物代謝的第一步，反應(yīng)部位以微粒體內(nèi)為主，也可發(fā)生在微粒體外。微粒體（microsome）：是組織經(jīng)細(xì)胞勻漿和差速離心后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成的囊泡和碎片。第85頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202486（1）細(xì)胞色素P－450酶系（2）黃素單加氧酶（3）微粒體外的氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)酶系第86頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202487（1）細(xì)胞色素P－450酶系

因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時(shí)與CO結(jié)合形成的復(fù)合體在光譜450nm處有最大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶（MFO）或單加氧酶（monoxygenase）。第87頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202488血紅素蛋白類（細(xì)胞色素P－450和細(xì)胞色素b5）黃素蛋白類（NADPH－細(xì)胞色素450還原酶和NADH－細(xì)胞色素b5還原酶）傳遞電子磷脂類（磷脂酰膽堿）固定組成第88頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202489細(xì)胞色素P450超家族命名原則①相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不同的基因家族；②40%以上的，劃分為不同的亞族；③高于55%的則屬于同一亞族成員。第89頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202490細(xì)胞色素P450超家族命名方法①用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細(xì)胞色素P450基因；②其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族；③再后的大寫英文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）；④字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一個(gè)基因。第90頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202491CYP1A1細(xì)胞色素P450的第1基因族A亞族第1基因細(xì)胞色素P450超家族命名方法第91頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202492細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法

基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。第92頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202493P450催化的基本反應(yīng)—單加氧反應(yīng)底物（RH）+O2+NADPH+H+→產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+第93頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202494P450催化的反應(yīng)機(jī)制P450(Fe3＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-O2-RH復(fù)合物→(Fe2＋)-OOH-RH復(fù)合物→裂解→歧化→ROH（7步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）第94頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202495P450催化的主要反應(yīng)類型①脂肪族與芳香族羥化②環(huán)氧化③雜原子（S-、N-、I-）氧化和N-羥化④雜原子（S-、N-、O-）脫烷基⑤氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移⑥酯裂解⑦脫氫第95頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202496（2）黃素單加氧酶（flavin-containingmonooxygenase,FMO）位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FAD為輔酶，催化反應(yīng)是需要NADPH和O2催化S、N、P雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反應(yīng)。有5種亞型，具有物種或組織特異性。所以，F(xiàn)MO催化的反應(yīng)與P450有交叉和重疊，但作用機(jī)制不同。第96頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024971）醇脫氫酶（ADH）2）醛脫氫酶(ALDH)3）二氫二醇脫氫酶4）鉬羥化酶5）單胺氧化酶(MAO)、二胺氧化酶(DAO)6）過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng)毒理學(xué)意義：這些酶均可催化某些致癌物的代謝活化。（3）微粒體外的氧化反應(yīng)第97頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024982.還原反應(yīng)(reduction)

參與反應(yīng)的酶為細(xì)胞色素P450和黃素蛋白酶；此外，腸道菌群還原酶的活性較高。第98頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/202499還原反應(yīng)（1）硝基和偶氮還原：經(jīng)腸道菌群及P-450催化，使某些硝基芳香毒物毒性增加。（2）羰基還原：位于肝、腎、腦等的胞漿中，催化酮類還原為仲醇。（3）醌還原：?jiǎn)坞娮舆€原產(chǎn)生半醌自由基等，引發(fā)脂質(zhì)過氧化。（4）脫鹵反應(yīng)：有些可損害機(jī)體。第99頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024100

3.水解反應(yīng)（hydrolysis）

√酯酶和酰胺酶

√肽酶

√環(huán)氧化物水解酶第100頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024101

哺乳動(dòng)物含有許多種水解酶，包括各種酯酶和酰胺酶，可水解含有羧酸酯（普魯卡因）、酰胺（普魯卡因酰胺）、硫酯（螺甾內(nèi)酯）及磷酸酯（對(duì)氧磷）等功能基團(tuán)的外源化學(xué)物。

酯類毒物被酯酶催化水解生成醇和酸；

酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺；

硫酯被分解為羧酸和硫醇。（1）酯酶和酰胺酶第101頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024102

在血液和組織中有許多肽酶可水解肽類。

（2）肽酶（3）環(huán)氧化物水解酶

催化由環(huán)氧化物與水的反式加成物，其產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。第102頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024103

Ⅱ相反應(yīng)中，指化學(xué)毒物原有的或經(jīng)Ι相反應(yīng)后引入或暴露出來(lái)的羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團(tuán)與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng)。結(jié)果：水溶性增加（甲基化和乙?；猓?，排泄增加，但也可引起代謝活化。結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行。（二）Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）第103頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天根據(jù)與外源化學(xué)物結(jié)合的結(jié)合劑不同，可將結(jié)合反應(yīng)分為以下幾種類型：結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合甲基結(jié)合氨基酸結(jié)合乙酰結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合與硫酸結(jié)合第104頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024105是Ⅱ相反應(yīng)中最主要的一種，由UDP—葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對(duì)毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。輔因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）凡是本身含有或經(jīng)代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團(tuán)都可發(fā)生該反應(yīng)。1.葡糖醛酸結(jié)合第105頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024106

硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是3’—磷酸腺苷—5’—磷酸硫酸（PAPS）在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，生成硫酸酯。底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基團(tuán)都也發(fā)生該反應(yīng)2.硫酸結(jié)合第106頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024107谷胱苷肽S—轉(zhuǎn)移酶（GST）催化還原性GSH與含有親電子C、N、S、O的毒物反應(yīng)，生成結(jié)合物。在親電子劑解毒和消除自由基中具有重要作用谷胱苷肽S—轉(zhuǎn)移酶主要在細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)（細(xì)胞液）中3.谷胱苷肽結(jié)合第107頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024108

不是毒物結(jié)合的主要方式。

甲基化反應(yīng)的輔因子S—腺苷甲硫氨酸（SAM）供給甲基。

甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化反應(yīng)可分為N—、O—、S—甲基化。這種結(jié)合形成的產(chǎn)物雖然可能比母體毒物水溶性降低，但一般都能使毒物解毒。4.甲基化反應(yīng)第108頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024109

從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。

催化反應(yīng)的酶是N—乙酰轉(zhuǎn)移酶，肝是N—乙?；饔玫闹饕鞴?。是具有芳香胺或肼基團(tuán)的化學(xué)毒物的代謝途徑。水溶性降低5.乙?；饔玫?09頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024110

是含有羧酸基團(tuán)和芳香羥胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)毒物的代謝途徑。

需要ATP、乙酸輔酶A及氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、?；撬岬膮⑴c。6.氨基酸結(jié)合第110頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024111結(jié)合物底物類型結(jié)合基團(tuán)的來(lái)源酶定位葡萄糖醛酸酚、醇、羧酸、胺、硫基尿苷二硫酸葡萄糖醛酸微粒體硫酸酚、醇、芳香胺3’-磷酸腺苷-5‘-磷酰硫酸胞液乙?；枷惆?、胺等乙酰輔酶A線粒體、胞液甲基酚、胺S-腺苷蛋氨酸胞液甘氨酸?；o酶A甘氨酸線粒體、微粒體谷胱甘肽環(huán)氧化物、鹵化物、硝基毒物等谷胱甘肽胞液、微粒體表3-4結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位第111頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024112四、影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素1.遺傳因素：物種、性別、年齡、生理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)—代謝酶的種類、分布、數(shù)量、活性差別。2.環(huán)境因素：干擾代謝酶的合成與催化過程—代謝酶的誘導(dǎo)和抑制。第112頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024113（一）毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）：指在群體中出現(xiàn)了頻率大于1%的多種等位基因形式。

很大程度上決定了個(gè)體對(duì)毒物所致毒效應(yīng)的易感性，目前已成為毒理學(xué)研究的熱點(diǎn)。第113頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024114代謝酶的基因多態(tài)性①CYP1A1（芳烴羥化酶）存在Msp1多態(tài)與第7外顯子多態(tài)，與肺癌、膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌②谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）可分為T1、M1、P1多態(tài)，肺癌、膀胱癌、睪丸癌③N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）的等位基因變異—結(jié)腸癌、膀胱癌第114頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024115

（二）毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏1.酶的誘導(dǎo)（enzymeinduction）一些外源化學(xué)物引起某些毒物代謝酶的合成增加并伴活力增強(qiáng)的現(xiàn)象。誘導(dǎo)劑(inducer)凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物。第115頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20241161）雙功能：誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ相酶2）單功能：只能通過ARE誘導(dǎo)Ⅱ相酶的合成第116頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/2024117主要誘導(dǎo)劑①巴比妥類：苯巴比妥（PB）為代表②多環(huán)芳烴類：3-甲基膽蒽（3-MC）為代表③醇/酮類④甾類⑤氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導(dǎo)劑第117頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20241182.毒物代謝酶的阻遏（enzymerepression）指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。比較少見第118頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20241191、競(jìng)爭(zhēng)性抑制2．非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（1）與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子（三）毒物代謝酶的抑制和激活第119頁(yè),共131頁(yè)，2024年2月25日，星期天4/23/20241201．競(jìng)爭(zhēng)性抑制：兩種不同的毒物在同一個(gè)酶的活性中心發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑