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文檔簡(jiǎn)介
仿制藥品的研發(fā)流程
一、綜述
按照藥品注冊(cè)治理方法附件二的規(guī)定,仿制藥即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)
的原料藥或者制劑,該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售,通過(guò)國(guó)內(nèi)外廣
泛使用,其安全性、有效性差不多得到較充分證實(shí)。
現(xiàn)在的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求,要緊是以下幾點(diǎn):
1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則,即參比制劑的選擇咨詢題。
2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。
3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料,使申報(bào)規(guī)范,統(tǒng)一。
4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究,是判定兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。
5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證,目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝
生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。
6、提出了晶型的要求,晶型的不同,溶解度和穩(wěn)固性不同。
分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則,從而得出結(jié)論:
仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?;a(chǎn),強(qiáng)調(diào)本地化,以實(shí)現(xiàn)“替代性”。
要求是做到“同二方法為對(duì)比研究。
1.安全性“同”:
關(guān)于安全性,口服固體制劑操縱的要緊為有關(guān)物質(zhì),而液體制劑除操
縱有關(guān)物質(zhì)外,還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有阻礙的物質(zhì)進(jìn)行操縱。
因此,必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
研究的內(nèi)容:靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比,單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比,雜質(zhì)總
量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為阻礙因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比,即穩(wěn)固性對(duì)
比研究。
2.有效性“同”:
關(guān)于口服固體制劑,口服混懸劑(包括干混懸劑),溶出曲線是要緊的
操縱指標(biāo)[1];關(guān)于口服溶液劑,防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)固
劑的選用專門(mén)重要,操縱點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無(wú)絮凝現(xiàn)象;關(guān)于局
部用制劑(如鼻噴霧劑),粒度分布、滲透壓及黏度是要緊操縱指標(biāo)。
研究的內(nèi)容:分不進(jìn)行溶出曲線對(duì)比;粒度分布對(duì)比;滲透壓及黏度
對(duì)比。
3.晶型:
晶型的不同,藥物的溶解度及穩(wěn)固性有可能不相同,從而導(dǎo)致生物利
用度不盡相同。而某個(gè)藥物的晶型,文獻(xiàn)資料專門(mén)少;制劑中原料的晶型
測(cè)定有一定的難度;在做成制劑的過(guò)程中,又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。
然而,鑒于仿制藥研究的特點(diǎn),溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)講
明;穩(wěn)固性方面可通過(guò)阻礙因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)講明。
、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總(從立項(xiàng)到申報(bào),時(shí)刻為10—12個(gè)月)
項(xiàng)目項(xiàng)目?jī)?nèi)容所需時(shí)刻
—產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周
1、參比制劑的采購(gòu):
2、原料采購(gòu):
前期預(yù)備
二3、色譜柱及對(duì)比品采購(gòu):一個(gè)月
4、輔料采購(gòu):
5、包材的采購(gòu)(可放置中試之前):
1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn):一周
2、處方工藝摸索:兩個(gè)月
1)輔料相容性試驗(yàn)
2)處方選擇
3、初步驗(yàn)證工藝半個(gè)月
1)三批小試
處方工藝研究
2)樣品檢驗(yàn)
3)確定處方工藝。
4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證半個(gè)月
1)中試批量:
2)中試生產(chǎn):
3)工藝驗(yàn)證
1、質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定一周
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證中試產(chǎn)品后一個(gè)月
四質(zhì)量研究1)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證(在中試之前)
2)系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證(中試產(chǎn)品)
3、質(zhì)量對(duì)比研究(穩(wěn)固性研究期間)一個(gè)月
1、阻礙因素試驗(yàn)半個(gè)月
2、包材相容性試驗(yàn)與加速及長(zhǎng)期同步
五穩(wěn)固性研究3、加速試驗(yàn)6個(gè)月
4、長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月
5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評(píng)判一周
1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)資料整理時(shí)
六藥理毒理研究
2、試驗(yàn)托付用中試產(chǎn)品
1、綜述資料
申報(bào)資料的撰3、藥學(xué)研究資料穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后1
七
寫(xiě)、整理3、藥理毒理研究資料個(gè)月內(nèi)
4、臨床試驗(yàn)資料
1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局,預(yù)備現(xiàn)場(chǎng)
核查。
八申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查一個(gè)月
2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查,抽樣送檢省藥
檢所復(fù)檢。
1、固體口服制劑做生物等效性
九臨床研究2、溶液劑一樣可免臨床
3、局部用制劑一樣需做臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)完成后,整理資料,申報(bào)省局。
十申報(bào)生產(chǎn)一至兩個(gè)月
三、仿制藥的研發(fā)具體步驟:
(一)、產(chǎn)品信息調(diào)研(約一周完成):
是否有合法原料提供;臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品講明書(shū)等有關(guān)
資料;國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格;產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿
標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn));原研處方組成及工藝研究資料;藥品的穩(wěn)固性資料;專
利情形;生產(chǎn)注冊(cè)情形(產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情形);參比
制劑來(lái)源等。
(二)、前期預(yù)備(約一個(gè)月完成):
1、參比制劑的采購(gòu):
1)首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品;
2)如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品,能夠采納質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥
品,如在ICH成員國(guó)上市的同品種,即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿
制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品差不多進(jìn)口中國(guó),可采納進(jìn)口品。
3)如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)比品,則應(yīng)在充分考慮立題合理性
的前提下,采納多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品,進(jìn)行深入的對(duì)比研究,所申報(bào)
產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。
4)如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)比品,在充分考慮立題合理
性的前提下,應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。
2、原料采購(gòu):
可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后,采購(gòu)質(zhì)量較好的(需提供原料廠
家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同及長(zhǎng)期供貨協(xié)議等證明性文件)。
3、色譜柱及對(duì)比品采購(gòu):
在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上,擬定標(biāo)準(zhǔn)
草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后,再對(duì)色譜柱及對(duì)比品
進(jìn)行采購(gòu)。包括:色譜柱的型號(hào),規(guī)格,生產(chǎn)廠家;對(duì)比品的種類(含異
構(gòu)體);對(duì)比品的規(guī)格;對(duì)比品的用途(UV或含測(cè)用);對(duì)比品采購(gòu)量(注
明價(jià)格)。
4、輔料采購(gòu):
按照國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情形,對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔
料的采購(gòu)(廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、
標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件)。
5、包材的采購(gòu):在參比制劑購(gòu)買以后,參考參比制劑的包裝材料,結(jié)
合公司情形,擬定包材種類(廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、
發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件):包材的種類(口服或注
射級(jí));包材的規(guī)格(包裝規(guī)格);包材藥用標(biāo)準(zhǔn)(藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn));
采購(gòu)量。此項(xiàng)工作可放緩。
(三)、處方工藝研究:
1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)(約一周完成):
確定原輔料的合法來(lái)源;參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)
行檢驗(yàn);出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。
對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè),檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)
準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定,對(duì)PH值敏銳的
藥物制劑測(cè)定5%混懸液PH值;液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、滲透壓及PH值等。
檢驗(yàn)結(jié)果匯總。
通過(guò)這一項(xiàng)目,能夠差不多了解制劑要達(dá)到的差不多性能。
2、處方工藝摸索
1)輔料相容性試驗(yàn)
(1)口服固體制劑:
通過(guò)前期的信息調(diào)研中,得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)固,對(duì)輔料及儲(chǔ)存條件
沒(méi)有太多要求時(shí):
若能查到原研藥的處方組成,而擬定的輔料種類與原研藥一致的情形
下,可不做此試驗(yàn);若在原研藥處方的基礎(chǔ)上,增加輔料種類,只需做增
加的輔料相容性試驗(yàn);若查不到處方組成,需做輔料相容性試驗(yàn)。
具體做法:
選若干種輔料,將輔料與主藥按一定比例混合,取一定量,參照藥物
穩(wěn)固性指導(dǎo)原則中阻礙因素的實(shí)驗(yàn)方法,在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH7
5%、RH92.5%)試驗(yàn)。分不于。天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含
量、有關(guān)物質(zhì)等,必要時(shí),可用原料藥和輔料分不做平行對(duì)比實(shí)驗(yàn),以判
不是原料藥本身的變化依舊輔料的阻礙。
對(duì)原料性質(zhì)完全不了解,或通過(guò)信息調(diào)研,得知原料性質(zhì)不穩(wěn)固,對(duì)
輔料及儲(chǔ)存條件有專門(mén)要求時(shí):
即使查到原研藥的處方組成,仍建議做一輔料相容性試驗(yàn),因?yàn)樵o
料生產(chǎn)廠家不同,穩(wěn)固性也不同,雜質(zhì)種類也可能有差不。在這種情形下
做法能夠相對(duì)簡(jiǎn)單一些。
例:通過(guò)查找原研藥的處方,所用輔料為:XXXXXXXXX,在此基
礎(chǔ)上,將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合,用原料及空白輔料做平行
對(duì)比,在高溫60度、強(qiáng)光、高濕(RH75%、RH92.5%)試驗(yàn)。分不于0
天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。
(2)液體制劑:液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。
2)處方選擇(一樣采納單因素試驗(yàn)的方法)
通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn),對(duì)主藥的穩(wěn)固性有了差不多的認(rèn)識(shí)。
(1)固體口服制劑:
①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝,以制劑差不多性能(如口服固體
制劑顆粒的可壓性、流淌性及藥片的硬度、脆碎度、水分等)為指標(biāo)進(jìn)行
初步選擇。
②選出兩到三個(gè)差不多性能合格的處方樣品,進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定,與
原研制劑進(jìn)行比較,找出差距,調(diào)劑輔料的用量,使溶出曲線達(dá)到一致。
③確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝,分不作出小樣,和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行
阻礙因素研究,研究項(xiàng)目按照輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定,差不多上選
用主藥敏銳的因素即可!不要求全部因素都做。
④初步確定處方工藝。
(2)液體制劑:
①按照參比制劑的差不多性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來(lái)進(jìn)行
輔料的用量選擇。
②關(guān)于防腐劑的用量,若能夠在原研的講明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用
量,可直截了當(dāng)參照原研藥的用量。若沒(méi)有文獻(xiàn)資料,需做一抑菌性試驗(yàn),
選用最低有效量。
具體做法:第一參考該防腐劑的常規(guī)用量,然后設(shè)定三至四個(gè)濃度,
能夠用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%,可選用0.1%,0.2%.
0.4%,0.8%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。
③選出一至兩個(gè)差不多性能合格的處方樣品,與原研進(jìn)行阻礙因素試
驗(yàn),實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡(jiǎn)化,如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可,初步判定穩(wěn)
固性。
④初步確定處方工藝。
3、初步驗(yàn)證工藝
1)用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批,樣品規(guī)模片劑可為1000片/批,
液體制劑可為500g/批。并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。
2)樣品檢驗(yàn)(檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典
等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn))。產(chǎn)品合格,確定處
方工藝;產(chǎn)品不合格,則重新進(jìn)行處方工藝選擇。
3)在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后,確定處方工藝。
4)檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并與參比制劑一致,出具檢驗(yàn)報(bào)告單。
4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證
按照公司條件及有關(guān)指導(dǎo)原則,擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。
因此,要求上一時(shí)期的工作必須扎實(shí),檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。
1)中試批量:
按照法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀,擬定每批批量為:口服固體制劑投料量為1
0公斤左右,按照此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù);液體制劑也為10公斤左右。
法規(guī)要求:中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn);所用設(shè)備應(yīng)和今后大
生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同;批量為許多于以后大生產(chǎn)的1/
10o
2)中試生產(chǎn):
用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品;填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。
3)工藝驗(yàn)證:
收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)時(shí)期及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料,確立工藝能
連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。
資料內(nèi)容包括:工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)判和建議、
工藝驗(yàn)證證書(shū)。
(四)質(zhì)量研究
在藥品研發(fā)中,質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則,現(xiàn)將質(zhì)量研究分成
四個(gè)部分:質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證;
質(zhì)量對(duì)比研究;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。
質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定:可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建
立(此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成)。
1)遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原研標(biāo)
準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn))和藥典對(duì)具體劑型的要求,確定出質(zhì)量標(biāo)
準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)固劑和增(助)溶劑
等,眼用制劑處方中加有防腐劑等,應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。
關(guān)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目,第一應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)
方法。
2)若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí),建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。
如有雜質(zhì)對(duì)比品,用雜質(zhì)對(duì)比品來(lái)確認(rèn)方法的可行性;如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)比品,
可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)(需要專門(mén)注意的是降解程度為10%左右,在此情形
下判定物料平穩(wěn)才有意義),來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性。
無(wú)雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平穩(wěn)。
3)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。
2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證:
具體分為兩個(gè)方面:方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。
1)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證(在中試之前完成):
①在配合處方工藝選擇檢驗(yàn)時(shí),確實(shí)是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。例如
輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的阻礙因素
試驗(yàn)等,就能夠?qū)Ψ椒ǖ目尚行赃M(jìn)行一個(gè)初步的判定。
在這時(shí),方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適
用,重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用,
應(yīng)第一分析緣故,通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用;在緣故無(wú)法確認(rèn)的
一些極端條件下,才考慮建立新的檢測(cè)方法,但新方法第一要按照化學(xué)藥
物質(zhì)量操縱研究有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究,還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法
具有同等的操縱程度。
因此,原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)
不到時(shí),可適當(dāng)調(diào)整流淌相的比例。
討論:在前期的處方選擇中,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立,最終確定的
質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情形下,認(rèn)為處方選擇的數(shù)據(jù)仍舊能夠放入申
報(bào)資料中,這和處方選擇的目的并不背離,同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開(kāi)展
過(guò)程。
②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。
2)系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證:
在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上,需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)
驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采納中試產(chǎn)品。
驗(yàn)證項(xiàng)目(品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同):
性狀;鑒不(理化鑒不和光譜鑒不);一樣檢查項(xiàng)(按中國(guó)藥典制劑通則);
微生度檢測(cè)(需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn));溶出度,有些能夠和含量一
起驗(yàn)證;
有關(guān)物質(zhì)(需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn));含量測(cè)定(需進(jìn)行完整的
方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn))、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。
其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。
有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有:
系統(tǒng)適用性:
取樣品,按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液,進(jìn)樣,記錄圖譜。理論
板數(shù)應(yīng)
符合規(guī)定,分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合
規(guī)定。
有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可獲得的:配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液
進(jìn)行分
析,該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時(shí)刻的相對(duì)標(biāo)
準(zhǔn)差應(yīng)不
大于1.0%。另外,理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定,分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)
定、拖尾
因子應(yīng)0.8-L2或符合規(guī)定。
專屬性:
空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)(高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)
氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等)、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè)、
質(zhì)譜檢測(cè))。
檢測(cè)限與定量限:
一樣采納信噪比法。有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可得的,須用已知雜
質(zhì)對(duì)比品同時(shí)做。信噪比10:1,為定量限;信噪比為3:1,為檢測(cè)限。
線性關(guān)系試驗(yàn):
至少要做五個(gè)濃度,如60%、80%、100%,120%、140%(有關(guān)
于自身對(duì)比濃
度)的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣,記錄色譜圖,運(yùn)算回來(lái)方程。
若有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可得的,則取已知雜質(zhì)對(duì)比品另作
線性關(guān)系試
驗(yàn),供試品中已知雜質(zhì)峰面積,應(yīng)在線性范疇內(nèi)。
周密度:
只做重復(fù)性和中間周密度即可。
溶液穩(wěn)固性:
準(zhǔn)確度:
一樣以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)已知雜質(zhì)的,可不做。有已知雜質(zhì)的,
須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。
討論:有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中,要檢測(cè)的是雜質(zhì),而不是原料。因此,認(rèn)
為在有已知雜質(zhì)對(duì)比品,同時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)操縱的時(shí)候,
方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開(kāi),不能夠用原料來(lái)代替。當(dāng)無(wú)已
知雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),才用原料代替。
在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí),建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn),專
門(mén)是含有專門(mén)輔料的,如防腐劑等在紫外有吸取的輔料。
關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn),不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容,而且是對(duì)產(chǎn)品的降解
途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)固性判定的過(guò)程。仿制藥有關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品
與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此,建議把研試品與原研
藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)(均約10%),如此能夠直觀比較兩者的降解途徑
是否一致;降解物是否有差異;檢查方法對(duì)兩者的專屬性差不(由于擬定
的方法多是原研藥的檢測(cè)方法)。平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究,是評(píng)判研制藥
和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。
關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平穩(wěn)的咨詢題:
①第一,降解強(qiáng)度為10%左右,不超過(guò)10%o
②有雜質(zhì)對(duì)比品時(shí),運(yùn)算出校正因子,將校正因子代入運(yùn)算。
③做峰純度檢查(二極管陣列檢測(cè)),二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰
純度檢查,另外,還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取情形。能夠運(yùn)算在
不同波長(zhǎng)處的物料平穩(wěn)情形(按具體品種而定)。
④運(yùn)算方法:通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。具體做法:建議取一定量
的樣品溶解,作為母液,分不從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn),
再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比,如此做出的結(jié)果才可靠。
3)出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。
3、質(zhì)量對(duì)比研究(采納中試產(chǎn)品):
質(zhì)量對(duì)比研究是判定仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”
的重要方法,能夠全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn),為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提
供依據(jù)。
溶出曲線對(duì)比研究:
一樣采納在四種溶出介質(zhì)(PH1.2、PH4.5、PH6.8.水)中的溶出曲線
對(duì)比的方法,用f2因子法(f2>50)來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。
注意事項(xiàng):
①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在5%以內(nèi)。
②運(yùn)算時(shí)所選取的時(shí)刻點(diǎn)間隔無(wú)需相等,但兩制劑所取時(shí)刻點(diǎn)必須一
致;且運(yùn)算時(shí)刻點(diǎn)應(yīng)許多于3個(gè);由于該運(yùn)算結(jié)果有依靠于比較時(shí)刻點(diǎn)個(gè)
數(shù)的特性,故在溶出率85%(緩釋80%以上)以上的時(shí)刻點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。
溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來(lái)運(yùn)算。
③除0時(shí)外,第一選取時(shí)刻點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%,自
第二時(shí)刻點(diǎn)至最后時(shí)刻點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%o如超出,應(yīng)
從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。
雜質(zhì)的對(duì)比研究(此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做):
關(guān)于有關(guān)物質(zhì)檢查,由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同,仿
制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同,因此要求進(jìn)行對(duì)比研究,分析仿制
藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情形。
①可通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)及阻礙因素試驗(yàn)的對(duì)比研究,來(lái)比較仿制藥與原
研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。
②關(guān)于復(fù)方制劑來(lái)講,第一應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采納方法:分不做單個(gè)
原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。
要求如下:
如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定,或者研制產(chǎn)品中含
有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì),則建議第一通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)
含量或種類,使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)
數(shù)據(jù),必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查
或限度,研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值,
雜質(zhì)種類也不得更多,否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù),必
要時(shí)應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的安全性試驗(yàn)。
檢測(cè)方法的對(duì)比研究(與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行):
如研究發(fā)覺(jué)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品,為進(jìn)一
步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在咨詢題,依舊研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量咨詢題,能夠
采納被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。
4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定(結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)固性研究結(jié)果制定):
1)可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上,參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn),增加必要
的檢測(cè)項(xiàng)目。
2)檢測(cè)方法:如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)
時(shí),因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)差不多過(guò)較長(zhǎng)時(shí)刻和多家單位的驗(yàn)證,建議仍采納國(guó)
家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。
3)限度:有多種方法可參考時(shí),限度的制定遵循“就高不就低”的原
則。
4)分不制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn),即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),寫(xiě)入申
報(bào)資料。
(五)穩(wěn)固性研究(中試產(chǎn)品)
1、阻礙因素試驗(yàn):
取中試一批和參比制劑,除去內(nèi)包裝,分散為單層置適宜的條件下進(jìn)
行。一樣包括高溫(60或40度)、高濕(92.5%、75%)、光照試驗(yàn)。分不
于第5天和第10天取樣檢測(cè),重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì),高濕增加
吸濕增重項(xiàng)。
以上為阻礙因素穩(wěn)固性研究的一樣要求。按照藥品的性質(zhì)必要時(shí)能夠
設(shè)計(jì)其他試驗(yàn),如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)固性的阻
礙。關(guān)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品,如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑、
干混懸劑等,還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)固性。
2、包材相容性試驗(yàn):
包材的選擇參考原研制劑,最好與原研材質(zhì)相同。關(guān)于口服固體制劑,
用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可;關(guān)于液體制劑和半固體制劑,
需考察包材材料中的成分(專門(mén)是添加劑成分)是否會(huì)滲出至藥品中,引
起產(chǎn)品質(zhì)量的變化(如力百汀塑化劑事件)。
就公司現(xiàn)有條件來(lái)講,這項(xiàng)是難點(diǎn),只有通過(guò)與包材商的溝通,請(qǐng)包
材商進(jìn)行自我操縱。
3、加速試驗(yàn):
取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行,建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高1
5℃的條件下進(jìn)行。一樣可選擇40℃±2℃,RH75%±5%條件下進(jìn)行6
個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在
6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生明顯變化,則應(yīng)在中間
條件30℃±2℃,RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。具體溫度,能夠參
考原研藥的講明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。
討論:關(guān)于穩(wěn)固性試驗(yàn)對(duì)比研究,法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)固性不得低
于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)固性。在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和阻礙因素試驗(yàn)的對(duì)比以后,
對(duì)兩者的穩(wěn)固性有了一定程度的了解。
①若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)固,參比制劑可只取。月和加速6月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行
對(duì)比。
②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)固,建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。
4、長(zhǎng)期試驗(yàn):
長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行,目的是考察藥品在運(yùn)
輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中的穩(wěn)固性,能直截了當(dāng)?shù)胤从乘幤贩€(wěn)固性特點(diǎn),是
確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。
取三批中試樣品在25℃±2℃,RH60%±10%條件進(jìn)行試驗(yàn),取樣時(shí)
刻點(diǎn)
為。月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。
長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)刻的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)固性情形、與被仿制藥穩(wěn)固性的比
較情形、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí),一樣應(yīng)提供許多于6個(gè)月
的長(zhǎng)期穩(wěn)固性研究資料。
5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評(píng)判
按照穩(wěn)固性研究的結(jié)果,結(jié)合原研藥的情形,確定包裝材料、貯藏及
有效期。
(六)藥理毒理研究
1)大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可,這中
情形下能夠查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù),找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納
總結(jié)。
2)局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室,按照品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、
溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。
(七)申報(bào)資料的撰寫(xiě)、整理(穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi))
1、綜述資料
1)藥品名稱。
2)證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的托付查詢,一樣在穩(wěn)固性試驗(yàn)
中期托付查詢。
3)立題目的與依據(jù)(有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則,能夠在查詢
資料后即可撰寫(xiě))。
4)對(duì)要緊研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)判(有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)
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