仿制藥品的研發(fā)流程

仿制藥品的研發(fā)流程

一、綜述

按照藥品注冊(cè)治理方法附件二的規(guī)定，仿制藥即是已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)

的原料藥或者制劑，該類藥物國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)或上市銷售，通過(guò)國(guó)內(nèi)外廣

泛使用，其安全性、有效性差不多得到較充分證實(shí)。

現(xiàn)在的新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了新的要求，要緊是以下幾點(diǎn)：

1、規(guī)范對(duì)被仿制藥品的選擇原則，即參比制劑的選擇咨詢題。

2、增加批準(zhǔn)前生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查。

3、按照CTD格式要求提供申報(bào)資料，使申報(bào)規(guī)范，統(tǒng)一。

4、強(qiáng)調(diào)了對(duì)比研究，是判定兩者質(zhì)量是否一致的重要方法之一。

5、強(qiáng)化了工藝驗(yàn)證，目的是確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝

生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品。

6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和穩(wěn)固性不同。

分析上述新要求和參考指導(dǎo)原則，從而得出結(jié)論：

仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)?；a(chǎn)，強(qiáng)調(diào)本地化，以實(shí)現(xiàn)“替代性”。

要求是做到“同二方法為對(duì)比研究。

1.安全性“同”：

關(guān)于安全性，口服固體制劑操縱的要緊為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除操

縱有關(guān)物質(zhì)外，還需對(duì)防腐劑、氧化劑等對(duì)人體有阻礙的物質(zhì)進(jìn)行操縱。

因此，必須要將防腐劑含量測(cè)定定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對(duì)比，單個(gè)雜質(zhì)的對(duì)比，雜質(zhì)總

量的對(duì)比。動(dòng)態(tài)上的對(duì)比為阻礙因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)的對(duì)比，即穩(wěn)固性對(duì)

比研究。

2.有效性“同”：

關(guān)于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是要緊的

操縱指標(biāo)[1];關(guān)于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)固

劑的選用專門(mén)重要，操縱點(diǎn)為口感、滲透壓、PH及有無(wú)絮凝現(xiàn)象；關(guān)于局

部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是要緊操縱指標(biāo)。

研究的內(nèi)容：分不進(jìn)行溶出曲線對(duì)比；粒度分布對(duì)比；滲透壓及黏度

對(duì)比。

3.晶型：

晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)固性有可能不相同，從而導(dǎo)致生物利

用度不盡相同。而某個(gè)藥物的晶型，文獻(xiàn)資料專門(mén)少；制劑中原料的晶型

測(cè)定有一定的難度；在做成制劑的過(guò)程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。

然而，鑒于仿制藥研究的特點(diǎn)，溶解度方面可通過(guò)溶出曲線對(duì)比來(lái)講

明；穩(wěn)固性方面可通過(guò)阻礙因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)的對(duì)比來(lái)講明。

、仿制藥研發(fā)項(xiàng)目匯總（從立項(xiàng)到申報(bào)，時(shí)刻為10—12個(gè)月）

項(xiàng)目項(xiàng)目?jī)?nèi)容所需時(shí)刻

—產(chǎn)品信息調(diào)研質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝處方等一周

1、參比制劑的采購(gòu)：

2、原料采購(gòu)：

前期預(yù)備

二3、色譜柱及對(duì)比品采購(gòu)：一個(gè)月

4、輔料采購(gòu)：

5、包材的采購(gòu)（可放置中試之前）：

1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)：一周

2、處方工藝摸索：兩個(gè)月

1）輔料相容性試驗(yàn)

2）處方選擇

3、初步驗(yàn)證工藝半個(gè)月

1）三批小試

處方工藝研究

2）樣品檢驗(yàn)

3）確定處方工藝。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證半個(gè)月

1）中試批量：

2）中試生產(chǎn)：

3）工藝驗(yàn)證

1、質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定一周

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證中試產(chǎn)品后一個(gè)月

四質(zhì)量研究1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前）

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證（中試產(chǎn)品）

3、質(zhì)量對(duì)比研究（穩(wěn)固性研究期間）一個(gè)月

1、阻礙因素試驗(yàn)半個(gè)月

2、包材相容性試驗(yàn)與加速及長(zhǎng)期同步

五穩(wěn)固性研究3、加速試驗(yàn)6個(gè)月

4、長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月

5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評(píng)判一周

1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)資料整理時(shí)

六藥理毒理研究

2、試驗(yàn)托付用中試產(chǎn)品

1、綜述資料

申報(bào)資料的撰3、藥學(xué)研究資料穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后1

七

寫(xiě)、整理3、藥理毒理研究資料個(gè)月內(nèi)

4、臨床試驗(yàn)資料

1、將資料和電子申報(bào)表報(bào)省局，預(yù)備現(xiàn)場(chǎng)

核查。

八申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查一個(gè)月

2、動(dòng)態(tài)三批現(xiàn)場(chǎng)工藝核查，抽樣送檢省藥

檢所復(fù)檢。

1、固體口服制劑做生物等效性

九臨床研究2、溶液劑一樣可免臨床

3、局部用制劑一樣需做臨床試驗(yàn)

臨床試驗(yàn)完成后，整理資料，申報(bào)省局。

十申報(bào)生產(chǎn)一至兩個(gè)月

三、仿制藥的研發(fā)具體步驟:

（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研（約一周完成）：

是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品講明書(shū)等有關(guān)

資料；國(guó)內(nèi)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿

標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)固性資料；專

利情形；生產(chǎn)注冊(cè)情形（產(chǎn)品原研廠家、國(guó)內(nèi)生產(chǎn)申報(bào)廠家數(shù)情形）；參比

制劑來(lái)源等。

（二）、前期預(yù)備（約一個(gè)月完成）：

1、參比制劑的采購(gòu)：

1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；

2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，能夠采納質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥

品，如在ICH成員國(guó)上市的同品種，即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿

制產(chǎn)品。如果上述國(guó)家產(chǎn)品差不多進(jìn)口中國(guó)，可采納進(jìn)口品。

3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的對(duì)比品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性

的前提下，采納多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)

產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。

4）如果確實(shí)無(wú)法獲得符合要求的已上市對(duì)比品，在充分考慮立題合理

性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進(jìn)行相應(yīng)的研究。

2、原料采購(gòu)：

可選用幾個(gè)廠家的小樣進(jìn)行對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量較好的（需提供原料廠

家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同及長(zhǎng)期供貨協(xié)議等證明性文件）。

3、色譜柱及對(duì)比品采購(gòu)：

在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、查詢到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定標(biāo)準(zhǔn)

草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對(duì)色譜柱及對(duì)比品

進(jìn)行采購(gòu)。包括：色譜柱的型號(hào)，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對(duì)比品的種類（含異

構(gòu)體）；對(duì)比品的規(guī)格；對(duì)比品的用途（UV或含測(cè)用）；對(duì)比品采購(gòu)量（注

明價(jià)格）。

4、輔料采購(gòu):

按照國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情形，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后確定輔

料的采購(gòu)（廠里已有輔料不采購(gòu)、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、

標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）。

5、包材的采購(gòu)：在參比制劑購(gòu)買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)

合公司情形，擬定包材種類（廠里已有包材不采購(gòu)、需提供包材廠家資質(zhì)、

發(fā)票、檢驗(yàn)報(bào)告、標(biāo)準(zhǔn)、購(gòu)銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注

射級(jí)）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)或是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）;

采購(gòu)量。此項(xiàng)工作可放緩。

（三）、處方工藝研究：

1、原輔料及參比制劑的檢驗(yàn)（約一周完成）：

確定原輔料的合法來(lái)源；參照藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)原、輔料進(jìn)

行檢驗(yàn)；出具檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

對(duì)參比制劑進(jìn)行全面的檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標(biāo)

準(zhǔn)。如固體口服制劑應(yīng)對(duì)參比制劑進(jìn)行溶出曲線的測(cè)定，對(duì)PH值敏銳的

藥物制劑測(cè)定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測(cè)黏度、滲透壓及PH值等。

檢驗(yàn)結(jié)果匯總。

通過(guò)這一項(xiàng)目，能夠差不多了解制劑要達(dá)到的差不多性能。

2、處方工藝摸索

1）輔料相容性試驗(yàn)

（1）口服固體制劑：

通過(guò)前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)固，對(duì)輔料及儲(chǔ)存條件

沒(méi)有太多要求時(shí)：

若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情形

下，可不做此試驗(yàn)；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增

加的輔料相容性試驗(yàn)；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗(yàn)。

具體做法：

選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物

穩(wěn)固性指導(dǎo)原則中阻礙因素的實(shí)驗(yàn)方法，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH7

5%、RH92.5%）試驗(yàn)。分不于。天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含

量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時(shí)，可用原料藥和輔料分不做平行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，以判

不是原料藥本身的變化依舊輔料的阻礙。

對(duì)原料性質(zhì)完全不了解，或通過(guò)信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)固，對(duì)

輔料及儲(chǔ)存條件有專門(mén)要求時(shí)：

即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗(yàn)，因?yàn)樵o

料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)固性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差不。在這種情形下

做法能夠相對(duì)簡(jiǎn)單一些。

例：通過(guò)查找原研藥的處方，所用輔料為：XXXXXXXXX,在此基

礎(chǔ)上，將原料和所有輔料按一定常規(guī)用量混合，用原料及空白輔料做平行

對(duì)比，在高溫60度、強(qiáng)光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗(yàn)。分不于0

天、5天、10天取樣。重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等。

（2）液體制劑：液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

2）處方選擇（一樣采納單因素試驗(yàn)的方法）

通過(guò)上述的輔料相容性試驗(yàn)，對(duì)主藥的穩(wěn)固性有了差不多的認(rèn)識(shí)。

（1）固體口服制劑：

①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑差不多性能（如口服固體

制劑顆粒的可壓性、流淌性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標(biāo)進(jìn)行

初步選擇。

②選出兩到三個(gè)差不多性能合格的處方樣品，進(jìn)行溶出度曲線測(cè)定，與

原研制劑進(jìn)行比較，找出差距，調(diào)劑輔料的用量，使溶出曲線達(dá)到一致。

③確認(rèn)兩個(gè)或三個(gè)最佳處方工藝，分不作出小樣，和原研產(chǎn)品對(duì)比進(jìn)行

阻礙因素研究，研究項(xiàng)目按照輔料相容性試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)確定，差不多上選

用主藥敏銳的因素即可！不要求全部因素都做。

④初步確定處方工藝。

（2）液體制劑:

①按照參比制劑的差不多性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來(lái)進(jìn)行

輔料的用量選擇。

②關(guān)于防腐劑的用量，若能夠在原研的講明書(shū)或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中查詢到用

量，可直截了當(dāng)參照原研藥的用量。若沒(méi)有文獻(xiàn)資料，需做一抑菌性試驗(yàn),

選用最低有效量。

具體做法：第一參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個(gè)濃度，

能夠用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%,可選用0.1%,0.2%.

0.4%,0.8%四個(gè)濃度來(lái)進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)操作和判定標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)藥典附錄。

③選出一至兩個(gè)差不多性能合格的處方樣品，與原研進(jìn)行阻礙因素試

驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目可適當(dāng)簡(jiǎn)化，如只進(jìn)行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)

固性。

④初步確定處方工藝。

3、初步驗(yàn)證工藝

1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，

液體制劑可為500g/批。并填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。

2）樣品檢驗(yàn)（檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為參照原研、國(guó)內(nèi)首仿或國(guó)內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典

等擬訂的本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，草案應(yīng)不低于被仿標(biāo)準(zhǔn)）。產(chǎn)品合格，確定處

方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進(jìn)行處方工藝選擇。

3）在證實(shí)擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。

4）檢測(cè)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并與參比制劑一致，出具檢驗(yàn)報(bào)告單。

4、中試生產(chǎn)及工藝驗(yàn)證

按照公司條件及有關(guān)指導(dǎo)原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行。

因此，要求上一時(shí)期的工作必須扎實(shí)，檢測(cè)結(jié)果必須準(zhǔn)確無(wú)誤。

1）中試批量：

按照法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為1

0公斤左右，按照此重量來(lái)折算萬(wàn)片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。

法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進(jìn)行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和今后大

生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為許多于以后大生產(chǎn)的1/

10o

2）中試生產(chǎn):

用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫(xiě)生產(chǎn)批記錄。

3）工藝驗(yàn)證：

收集、評(píng)估整個(gè)工藝設(shè)計(jì)時(shí)期及生產(chǎn)全過(guò)程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能

連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學(xué)依據(jù)的證據(jù)。

資料內(nèi)容包括：工藝驗(yàn)證的立項(xiàng)、方案、審批、報(bào)告、評(píng)判和建議、

工藝驗(yàn)證證書(shū)。

（四）質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。參考指導(dǎo)原則，現(xiàn)將質(zhì)量研究分成

四個(gè)部分：質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證;

質(zhì)量對(duì)比研究；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。

質(zhì)量研究項(xiàng)目的選擇及方法初步確定：可稱為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建

立（此項(xiàng)工作應(yīng)在輔料相容性試驗(yàn)之前完成）。

1）遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（原研標(biāo)

準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn)）和藥典對(duì)具體劑型的要求，確定出質(zhì)量標(biāo)

準(zhǔn)草案。靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)固劑和增（助）溶劑

等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，應(yīng)對(duì)相應(yīng)的輔料進(jìn)行定量研究。

關(guān)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，第一應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)

方法。

2）若有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，建議初步對(duì)比研究來(lái)確定方法。

如有雜質(zhì)對(duì)比品，用雜質(zhì)對(duì)比品來(lái)確認(rèn)方法的可行性；如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)比品，

可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)（需要專門(mén)注意的是降解程度為10%左右，在此情形

下判定物料平穩(wěn)才有意義），來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性。

無(wú)雜質(zhì)對(duì)比品時(shí)，系統(tǒng)適用性、降解雜質(zhì)的有效檢出、物料平穩(wěn)。

3）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的初步建立。

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗(yàn)證：

具體分為兩個(gè)方面：方法的初步驗(yàn)證和系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。

1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗(yàn)證（在中試之前完成）：

①在配合處方工藝選擇檢驗(yàn)時(shí)，確實(shí)是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)初步驗(yàn)證的過(guò)程。例如

輔料相容性試驗(yàn)、參比制劑與小試產(chǎn)品的對(duì)比檢驗(yàn)、小試產(chǎn)品的阻礙因素

試驗(yàn)等，就能夠?qū)Ψ椒ǖ目尚行赃M(jìn)行一個(gè)初步的判定。

在這時(shí)，方法學(xué)研究偏重于驗(yàn)證國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測(cè)方法和條件是否適

用，重點(diǎn)考察方法的專屬性和準(zhǔn)確度。如方法學(xué)研究結(jié)果顯示方法不適用，

應(yīng)第一分析緣故，通過(guò)調(diào)整處方工藝等以使方法適用；在緣故無(wú)法確認(rèn)的

一些極端條件下，才考慮建立新的檢測(cè)方法，但新方法第一要按照化學(xué)藥

物質(zhì)量操縱研究有關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，還需通過(guò)比較研究證實(shí)與原方法

具有同等的操縱程度。

因此，原則上不要更換已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的色譜條件。當(dāng)分離度達(dá)

不到時(shí)，可適當(dāng)調(diào)整流淌相的比例。

討論：在前期的處方選擇中，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有真正建立，最終確定的

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可能不一樣。這種情形下，認(rèn)為處方選擇的數(shù)據(jù)仍舊能夠放入申

報(bào)資料中，這和處方選擇的目的并不背離，同時(shí)也反映出質(zhì)量研究的開(kāi)展

過(guò)程。

②出具三批小試樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證：

在初步驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，需對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。方法學(xué)

驗(yàn)證所用樣品應(yīng)采納中試產(chǎn)品。

驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）：

性狀；鑒不（理化鑒不和光譜鑒不）；一樣檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則）;

微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；溶出度，有些能夠和含量一

起驗(yàn)證；

有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）；含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的

方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)）、衛(wèi)生學(xué)方法學(xué)驗(yàn)證。

其中重點(diǎn)是有關(guān)物質(zhì)和含量的方法學(xué)驗(yàn)證。

有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有：

系統(tǒng)適用性：

取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。理論

板數(shù)應(yīng)

符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)定、拖尾因子應(yīng)0.8-1.2或符合

規(guī)定。

有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可獲得的：配制6份相同濃度的雜質(zhì)溶液

進(jìn)行分

析，該雜質(zhì)峰峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于2.0%,保留時(shí)刻的相對(duì)標(biāo)

準(zhǔn)差應(yīng)不

大于1.0%。另外，理論板數(shù)應(yīng)符合規(guī)定，分離度應(yīng)大于2.0或符合規(guī)

定、拖尾

因子應(yīng)0.8-L2或符合規(guī)定。

專屬性：

空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)

氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn)、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、

質(zhì)譜檢測(cè)）。

檢測(cè)限與定量限：

一樣采納信噪比法。有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可得的，須用已知雜

質(zhì)對(duì)比品同時(shí)做。信噪比10：1,為定量限；信噪比為3：1,為檢測(cè)限。

線性關(guān)系試驗(yàn)：

至少要做五個(gè)濃度，如60%、80%、100%,120%、140%（有關(guān)

于自身對(duì)比濃

度）的系列溶液。取該系列溶液進(jìn)樣，記錄色譜圖，運(yùn)算回來(lái)方程。

若有已知雜質(zhì)同時(shí)雜質(zhì)對(duì)比品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)比品另作

線性關(guān)系試

驗(yàn)，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范疇內(nèi)。

周密度：

只做重復(fù)性和中間周密度即可。

溶液穩(wěn)固性：

準(zhǔn)確度：

一樣以回收率試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。有已知雜質(zhì)的,

須做加樣回收試驗(yàn)驗(yàn)證準(zhǔn)確度。

討論：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。因此，認(rèn)

為在有已知雜質(zhì)對(duì)比品，同時(shí)在標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此雜質(zhì)進(jìn)行了單獨(dú)操縱的時(shí)候，

方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)圍繞著已知雜質(zhì)展開(kāi)，不能夠用原料來(lái)代替。當(dāng)無(wú)已

知雜質(zhì)對(duì)比品時(shí)，才用原料代替。

在做強(qiáng)制降解試驗(yàn)時(shí)，建議同時(shí)用空白輔料平行做強(qiáng)制降解試驗(yàn)，專

門(mén)是含有專門(mén)輔料的，如防腐劑等在紫外有吸取的輔料。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容，而且是對(duì)產(chǎn)品的降解

途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)固性判定的過(guò)程。仿制藥有關(guān)指導(dǎo)原則要求仿制品

與原研藥應(yīng)比較雜質(zhì)譜、雜質(zhì)量及降解途徑。因此，建議把研試品與原研

藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約10%）,如此能夠直觀比較兩者的降解途徑

是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專屬性差不（由于擬定

的方法多是原研藥的檢測(cè)方法）。平行對(duì)比破壞性試驗(yàn)研究，是評(píng)判研制藥

和被仿藥質(zhì)量是否相同的重要手段。

關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中物料平穩(wěn)的咨詢題：

①第一，降解強(qiáng)度為10%左右，不超過(guò)10%o

②有雜質(zhì)對(duì)比品時(shí)，運(yùn)算出校正因子，將校正因子代入運(yùn)算。

③做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰

純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸取情形。能夠運(yùn)算在

不同波長(zhǎng)處的物料平穩(wěn)情形（按具體品種而定）。

④運(yùn)算方法：通過(guò)與正常樣的總峰面積對(duì)比。具體做法：建議取一定量

的樣品溶解，作為母液，分不從母液中取一定量進(jìn)行個(gè)因素的降解試驗(yàn)，

再與此母液做的正常樣進(jìn)行對(duì)比，如此做出的結(jié)果才可靠。

3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。

3、質(zhì)量對(duì)比研究（采納中試產(chǎn)品）：

質(zhì)量對(duì)比研究是判定仿制藥與被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”

的重要方法，能夠全面了解產(chǎn)品的質(zhì)量特點(diǎn)，為仿制藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的建立提

供依據(jù)。

溶出曲線對(duì)比研究：

一樣采納在四種溶出介質(zhì)（PH1.2、PH4.5、PH6.8.水）中的溶出曲線

對(duì)比的方法，用f2因子法（f2>50）來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。

注意事項(xiàng)：

①用于比較的兩種制劑含量差值應(yīng)在5%以內(nèi)。

②運(yùn)算時(shí)所選取的時(shí)刻點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)刻點(diǎn)必須一

致；且運(yùn)算時(shí)刻點(diǎn)應(yīng)許多于3個(gè)；由于該運(yùn)算結(jié)果有依靠于比較時(shí)刻點(diǎn)個(gè)

數(shù)的特性，故在溶出率85%（緩釋80%以上）以上的時(shí)刻點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。

溶出量應(yīng)按累計(jì)溶出量來(lái)運(yùn)算。

③除0時(shí)外，第一選取時(shí)刻點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)20%,自

第二時(shí)刻點(diǎn)至最后時(shí)刻點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò)10%o如超出，應(yīng)

從儀器適用性或樣品均一性的角度考慮予以解決。

雜質(zhì)的對(duì)比研究（此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做）：

關(guān)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿

制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制

藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情形。

①可通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)及阻礙因素試驗(yàn)的對(duì)比研究，來(lái)比較仿制藥與原

研藥的雜質(zhì)種類、降解途徑及雜質(zhì)大小。

②關(guān)于復(fù)方制劑來(lái)講，第一應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。采納方法：分不做單個(gè)

原料、空白輔料及制劑的強(qiáng)制降解試驗(yàn)。

要求如下：

如果研制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出了國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，或者研制產(chǎn)品中含

有已上市產(chǎn)品中未含有的新雜質(zhì)，則建議第一通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)

含量或種類，使不高于被仿制藥。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)

數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)檢查

或限度，研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量不能明顯高于已上市的同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值,

雜質(zhì)種類也不得更多，否則也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必

要時(shí)應(yīng)進(jìn)行有關(guān)的安全性試驗(yàn)。

檢測(cè)方法的對(duì)比研究（與方法學(xué)驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)行）：

如研究發(fā)覺(jué)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中一些檢測(cè)方法不適用于研制產(chǎn)品，為進(jìn)一

步驗(yàn)證是檢測(cè)方法存在咨詢題，依舊研制產(chǎn)品自身存在質(zhì)量咨詢題，能夠

采納被仿制藥進(jìn)行對(duì)比研究。

4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)固性研究結(jié)果制定）：

1）可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要

的檢測(cè)項(xiàng)目。

2）檢測(cè)方法：如新建方法與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法相比無(wú)明顯優(yōu)點(diǎn)

時(shí)，因國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)差不多過(guò)較長(zhǎng)時(shí)刻和多家單位的驗(yàn)證，建議仍采納國(guó)

家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載方法。

3）限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循“就高不就低”的原

則。

4）分不制定貨架期標(biāo)準(zhǔn)及放行標(biāo)準(zhǔn)，即注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，寫(xiě)入申

報(bào)資料。

（五）穩(wěn)固性研究（中試產(chǎn)品）

1、阻礙因素試驗(yàn)：

取中試一批和參比制劑，除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)

行。一樣包括高溫（60或40度）、高濕（92.5%、75%）、光照試驗(yàn)。分不

于第5天和第10天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕增加

吸濕增重項(xiàng)。

以上為阻礙因素穩(wěn)固性研究的一樣要求。按照藥品的性質(zhì)必要時(shí)能夠

設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)固性的阻

礙。關(guān)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑、

干混懸劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)固性。

2、包材相容性試驗(yàn)：

包材的選擇參考原研制劑，最好與原研材質(zhì)相同。關(guān)于口服固體制劑,

用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；關(guān)于液體制劑和半固體制劑，

需考察包材材料中的成分（專門(mén)是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引

起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。

就公司現(xiàn)有條件來(lái)講，這項(xiàng)是難點(diǎn)，只有通過(guò)與包材商的溝通，請(qǐng)包

材商進(jìn)行自我操縱。

3、加速試驗(yàn)：

取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高1

5℃的條件下進(jìn)行。一樣可選擇40℃±2℃,RH75%±5%條件下進(jìn)行6

個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在

6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生明顯變化，則應(yīng)在中間

條件30℃±2℃,RH65%±5%同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。具體溫度，能夠參

考原研藥的講明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。

討論：關(guān)于穩(wěn)固性試驗(yàn)對(duì)比研究，法規(guī)要求研制產(chǎn)品的穩(wěn)固性不得低

于已上市產(chǎn)品的穩(wěn)固性。在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和阻礙因素試驗(yàn)的對(duì)比以后,

對(duì)兩者的穩(wěn)固性有了一定程度的了解。

①若產(chǎn)品本身比較穩(wěn)固，參比制劑可只取。月和加速6月時(shí)樣品來(lái)進(jìn)行

對(duì)比。

②若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)固，建議參比制劑和三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。

4、長(zhǎng)期試驗(yàn)：

長(zhǎng)期試驗(yàn)是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)

輸、儲(chǔ)存、使用過(guò)程中的穩(wěn)固性，能直截了當(dāng)?shù)胤从乘幤贩€(wěn)固性特點(diǎn)，是

確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。

取三批中試樣品在25℃±2℃,RH60%±10%條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)

刻點(diǎn)

為。月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。

長(zhǎng)期試驗(yàn)時(shí)刻的選擇應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)固性情形、與被仿制藥穩(wěn)固性的比

較情形、擬定有效期等綜合考慮。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一樣應(yīng)提供許多于6個(gè)月

的長(zhǎng)期穩(wěn)固性研究資料。

5、穩(wěn)固性研究結(jié)果的評(píng)判

按照穩(wěn)固性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情形，確定包裝材料、貯藏及

有效期。

（六）藥理毒理研究

1）大多數(shù)仿制藥的研究只需要提供藥理毒理文獻(xiàn)研究資料即可，這中

情形下能夠查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，找到該藥物藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納

總結(jié)。

2）局部用制劑應(yīng)在GLP實(shí)驗(yàn)室，按照品種需進(jìn)行刺激性、過(guò)敏性、

溶血性試驗(yàn)。如丙酸氟替卡松鼻噴劑需進(jìn)行刺激性試驗(yàn)。

（七）申報(bào)資料的撰寫(xiě)、整理（穩(wěn)固性試驗(yàn)完成后1個(gè)月內(nèi)）

1、綜述資料

1）藥品名稱。

2）證明性文件。需注意科技查新報(bào)告的托付查詢，一樣在穩(wěn)固性試驗(yàn)

中期托付查詢。

3）立題目的與依據(jù)（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)指導(dǎo)原則，能夠在查詢

資料后即可撰寫(xiě)）。

4）對(duì)要緊研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)判（有國(guó)家局頒布的撰寫(xiě)技術(shù)