固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

關(guān)于固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答2TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAb固有免疫適應(yīng)性免疫CMIAMICKCTL非特異免疫屏障吞噬細(xì)胞體液因素抗原炎癥反應(yīng)第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天3獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)先天免疫(NativeImmunity)固有免疫(InnateImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育、進(jìn)化中形成生來具備，應(yīng)答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天4本章內(nèi)容組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答主要作用第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天5第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天6(一)皮膚黏膜屏障黏膜組織分泌液沖洗作用3.微生物屏障皮膚上皮細(xì)胞迅速更新；定向擺動(dòng)2.化學(xué)屏障1.物理屏障皮脂腺不飽和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、淚液、黏液溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白正常菌群第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天7(二)體內(nèi)屏障1.血腦屏障2.血胎屏障

由子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。能阻擋病原微生物由母體通過胎盤感染胎兒，但并不妨礙母子間的物質(zhì)交換。

由軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管壁及壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞間連接緊密，可阻擋病原體及其有毒產(chǎn)物從血液透入腦組織或腦脊液。血腦屏障超微結(jié)構(gòu)模式圖第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天8二、固有免疫細(xì)胞PRR和PAMP吞噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞其它固有免疫細(xì)胞第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天9(一)模式識(shí)別受體和病原體相關(guān)模式分子1.模式識(shí)別受體(PatternRecognitionReceptor,PRR)（1）概念：

PRR是指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識(shí)別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天模式識(shí)別受體（PRR）膜型PRR分泌型PRR（2）模式識(shí)別受體的分類甘露糖結(jié)合凝集素C-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白

甘露糖受體，MR

清道夫受體，SRToll樣受體，TLR第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖、巖藻糖殘基清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）人TLR家族包括11個(gè)成員，表達(dá)于細(xì)胞膜上或胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。巨噬細(xì)胞上表達(dá)：TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60膜型PRR第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天12第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天13是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被PRR識(shí)別結(jié)合的特定分子。這些結(jié)構(gòu)也表達(dá)于宿主凋亡細(xì)胞表面。

2.病原相關(guān)模式分子(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)常見有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天14固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天15（二）吞噬細(xì)胞(phagocyte)單個(gè)核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）Mononuclearphagocytesystem中性粒細(xì)胞neutrophil單核細(xì)胞monocyte

（血液，發(fā)育中）巨噬細(xì)胞macrophage,Mφ

(組織器官中，成熟)朗格漢斯細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞等第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天161.巨噬細(xì)胞(macrophage，Mφ)單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天17

Mφ的種類與分布定居游走第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天18(1)巨噬細(xì)胞表面的受體模式識(shí)別受體：介導(dǎo)吞噬作用調(diào)理性受體細(xì)胞因子受體第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天19調(diào)理性受體FcγR---IgFcCR----C3b、C4b

第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天20細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR---趨化IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天211)殺傷清除病原體(2)巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能抗原性異物經(jīng)PRR或調(diào)理性受體識(shí)別結(jié)合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴途徑殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天22入侵的病原體被吞噬細(xì)胞識(shí)別:PAMP-PRR

病原體被吞噬細(xì)胞吞入吞噬細(xì)胞被激活后以

ROI,RNI,及預(yù)先合成的抗菌肽殺傷、消化吞噬細(xì)胞清除、殺傷病原體示意圖第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天233)參與炎癥反應(yīng)

-分泌促炎細(xì)胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、

IL-8、MIP-1a/b、MCP-1-分泌其它炎性介質(zhì)-----前列腺素、白三烯2)殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞

（激活狀態(tài)）-PRR和調(diào)理性受體-ADCC-TNF-a-釋放毒性物質(zhì)------H2O2、O2

、NO-分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天244)加工提呈抗原啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答

-提呈抗原肽--------T細(xì)胞活化

5)免疫調(diào)節(jié)

-分泌細(xì)胞因子----調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞活性

-IL-1、IFN-γ上調(diào)MHCI分子---APC、T、B

-TNF-α---CTL

-IL-12、IL-18---T、NK

-IL-10第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天252.中性粒細(xì)胞(neutrophil)

普通光學(xué)顯微鏡下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天26多葉核占血液白細(xì)胞總數(shù)的60-70%產(chǎn)生速率高，存活期短表面受體：

-C3bR、lgGFcR-IL-8R、C5aR-初級(jí)顆粒（溶酶體顆粒）髓過氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶

-次級(jí)顆粒堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強(qiáng)蛋白1)一般特點(diǎn)胞漿顆粒第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天27

2)主要免疫學(xué)功能

(1)趨化作用

(2)直接吞噬殺傷清除病原體

(3)調(diào)理作用(4)ADCC

清除侵入機(jī)體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)鍵作用第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天28(三)樹突狀細(xì)胞1.來源：骨髓內(nèi)的髓樣前體細(xì)胞

未成熟DC（骨髓內(nèi)）

血液

外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原

外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。

2.成熟DC表面標(biāo)志：CD1a、CD11c、CD833.分類:-經(jīng)典DC(cDC)-漿細(xì)胞樣DC(pDC)第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天29未成熟DC與成熟DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DCIgGFcR，C3bR高低MHC分子表達(dá)水平低高B7表達(dá)水平低高提呈抗原能力弱強(qiáng)攝取加工處理Ag能力強(qiáng)弱未成熟DC成熟DC抗原(攝取、加工抗原能力強(qiáng))(高表達(dá)MHCII和協(xié)同刺激分子)第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天304.DC的功能加工、提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)

經(jīng)典DC(cDC)-(IL-12、IL-2)

誘導(dǎo)Th1分化漿細(xì)胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5)誘導(dǎo)Th2分化

抗感染和免疫調(diào)節(jié)（分泌CK）參與T細(xì)胞免疫耐受形成第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天31(四)NK細(xì)胞(介導(dǎo)非特異細(xì)胞毒效應(yīng))(Naturalkillercells自然殺傷細(xì)胞)淋巴細(xì)胞系統(tǒng)

-T

淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)

-B淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)-NK細(xì)胞

(介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答)第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天32NK細(xì)胞基本形態(tài)

大顆粒淋巴細(xì)胞（largegranularlymphocyte,LGL）：

-胞漿中含嗜天青顆粒。

-缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的特征：無TCR和Ig表達(dá)。

-人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。

分布：

-外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％。

-淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞存在。第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天33識(shí)別MHCI類分子的受體

-活化性受體

-抑制性受體（主）(2)識(shí)別非MHC

I類分子的活化性受體(3)FcγR1.NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天34(1)識(shí)別MHCI類分子的受體

:

1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptors，KIR):

2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor，KLR):胞膜外Ig樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目

:KIR2D/KIR3D

胞內(nèi)區(qū)

:

較長--KIR2DL/KIR3DL(ITIM)---抑制性受體

較短---KIR2DS/KIR3DS，與DAP-12(ITAM)---活化性受體CD94&NKG2(C

型凝集素)構(gòu)成的異源二聚體

CD94:胞內(nèi)區(qū)較短,無信號(hào)傳導(dǎo)

NKG2A:ITIM

--------CD94/NKG2A，抑制性受體

NKG2C:無信號(hào)傳導(dǎo),與

DAP-12(ITAM)結(jié)合

--------CD94/NKG2C(DAP-12)，活化性受體第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天35賴氨酸天冬氨酸第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天36

-配體

(受體識(shí)別的分子):

靶細(xì)胞上的HLAI類分子.

第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天37識(shí)別非MHC

I類分子的活化性受體

1）

NKG2D主要表達(dá)于NK和γδT細(xì)胞表面。無信號(hào)傳導(dǎo)功能，與DAP-10(ITAM)非共價(jià)鍵結(jié)合。配體：MHCⅠ類鏈相關(guān)分子(MICA/B)，表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天382）自然細(xì)胞毒性受體(NCR)

NK細(xì)胞特有標(biāo)志，主要的活化性受體

活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志配體:流感病毒血凝素等與CD3組合(ITAM)NKp46NKp30NKp44/DAP12(ITAM)第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天39NK活化或抑制有關(guān)的受體*殺傷活化性受體殺傷抑制性受體KIR:KIR2DS,KIR3DSKLR:CD94/NKG2CNKG2DNKp46NKp30NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2AHLAI類分子配體非HLAI類分子第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天40(3)FcγR:-結(jié)合抗體分子Fc。

-激活NK細(xì)胞，殺傷已結(jié)合了Ab的靶細(xì)胞。

-介導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答。第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天412.NK細(xì)胞對(duì)腫瘤或病毒感染細(xì)胞的識(shí)別、活化和細(xì)胞毒作用(1)NK細(xì)胞兩種受體作用機(jī)制A.活化性受體的細(xì)胞活化作用，決定于兩個(gè)必備條件：

①與配體結(jié)合。

②抑制性受體作用被抑制。B.抑制性受體與自身細(xì)胞正常MHCI類分子結(jié)合后，有效抑制活化性受體，此時(shí)NK細(xì)胞不活化。C.當(dāng)自身細(xì)胞MHCI類分子減少或丟失時(shí)，成為靶細(xì)胞，激活NK細(xì)胞而受到攻擊。第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天42NK

細(xì)胞受體作用機(jī)制第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天431)殺傷靶細(xì)胞

-腫瘤細(xì)胞

-病毒感染細(xì)胞

-胞內(nèi)寄生菌

-真菌2)免疫調(diào)節(jié)作用

-分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等：活化Mφ

活化T、B、APC(2)NK細(xì)胞的功能第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天44(3)NK細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制Pf(穿孔素)NK細(xì)胞裂解凋亡“打出”跨膜孔道TNF-

Gz(顆粒酶)FasLCaspase途徑Caspase途徑FasTNFR-ICaspase途徑NKcellTargetcell第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天45醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室Back第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天46(五)固有樣淋巴細(xì)胞-淋巴細(xì)胞

T

細(xì)胞：NKT、γδT

B細(xì)胞:

B1細(xì)胞

-粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞

-樹突狀細(xì)胞-其他細(xì)胞：肥大細(xì)胞第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天471.自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）表達(dá)CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3復(fù)合體。來源：胸腺內(nèi)或胚肝分化發(fā)育。分布：骨髓、肝臟和胸腺。識(shí)別的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。

功能：（1）非特異殺傷靶細(xì)胞。（2）免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天482.γδT細(xì)胞(1)分布：黏膜和皮下組織中(2)表面標(biāo)志：多為CD4-CD8-T細(xì)胞。(3)特征：TCR缺乏多樣性，抗原識(shí)別譜窄，非特異性。(4)直接識(shí)別：MICA和MICB、某些病毒蛋白、熱休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原(5)功能抗感染抗腫瘤分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天49(1)來源：胚胎期由胎肝產(chǎn)生，成人期由骨髓產(chǎn)生；(2)分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中(3)特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM+B細(xì)胞；BCR缺乏多樣性(4)識(shí)別抗原：某些細(xì)菌表面共有的多糖(TI抗原)；

某些變性自身抗原。(5)B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體的應(yīng)答具有以下特點(diǎn)：①以IgM為主的低親和力抗體；②不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換；③無免疫記憶。3.B-1細(xì)胞第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天50三、固有免疫分子及其主要作用(一)補(bǔ)體系統(tǒng)

1.細(xì)胞溶破作用2.補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用(二)細(xì)胞因子1.抗病毒2.促炎癥3.抗腫瘤4.免疫調(diào)節(jié)IFNIL-1、IL-6、TNF-αIL-12、IFN-γ、GM-CSFIFN-γ、IL-4第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天51

(三)其他抗菌物質(zhì)名稱存在部位及作用防御素廣泛存在，對(duì)細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白的合成；具有致炎和趨化作用。溶菌酶廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中，裂解細(xì)菌。乙型溶素血清，溶解G+菌細(xì)胞膜。第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天52第二節(jié)固有免疫應(yīng)答及其與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系固有免疫應(yīng)答特點(diǎn)固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系第52頁,共58頁，2024年2月25日，星期天53一、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)非特異性反應(yīng)

-M

、DC表達(dá)PRR，識(shí)別PAMP；調(diào)理性受體；

-NK細(xì)胞表達(dá)NKG2D和NCR，識(shí)別腫瘤和病毒感染細(xì)胞表面相應(yīng)配體。趨化募集，集中迅速，無克隆擴(kuò)增過程參與適應(yīng)性免疫壽命短，無免疫記憶和免疫耐受無再次應(yīng)答第53頁,共58頁，2024年2月25日，星期天54二、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相1.即刻固有免疫階段0～4h2.早期誘導(dǎo)的固有免