慢性病毒性肝炎的診治進(jìn)展

關(guān)于慢性病毒性肝炎的診治進(jìn)展肝炎以肝臟炎癥和功能障礙為特征的疾病非感染性

中毒性：酒精、藥物、化學(xué)、生物

免疫性：自身免疫性肝病---自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化硬化性膽管炎感染性寄生蟲、原蟲:血吸蟲、肝吸蟲、阿米巴病、瘧疾細(xì)菌:

傷寒、敗血癥病毒:

YFV,CMV,EBV,HSV→secondaryeffect

Hepatitisviruses→ViralHepatitis第2頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

病毒性肝炎由肝炎病毒所致以肝臟炎癥和肝細(xì)胞壞死為特征的一組感染性疾病

臨床特點(diǎn)：

乏力

食欲減退、惡心、嘔吐黃疸肝脾大肝功異常(e.gALT,AST)第3頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝炎病毒HepatitisAvirus(HAV)甲型肝炎

HepatitisBvirus(HBV)乙型肝炎

HepatitisCvirus(HCV)丙型肝炎

HepatitisDvirus(HDV)丁型肝炎

HepatitisEvirus(HEV)戊型肝炎------------------------------------------------------

HepatitisGvirus/GBvirus-C(HGV/GBV)?Transfusiontransmittedvirus(TTV)??第4頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎的類型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV乙肝急性肝炎重癥肝炎慢性肝炎原發(fā)性肝細(xì)胞癌肝硬化肝纖維化HCV丙肝第5頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HepatitisB---HBV42nm,envelopedsphericalparticleThreeforms:

Bigspherical(Daneparticle):42nm

Smallspherical:22nmsphericalFilamentary:22nm/100-1000nmHepadnaviridaefamily

whichincludeHBV,WHV,GSHV,DHBVEtiologyEtiology第6頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Dane’sparticleHBsAgHBcAgHBVDNADNAP第7頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HepatitisBvirus(HBV)10antigenicsubtypes(mainlyadw,adr,ayw,ayr)4antigen–antibodysystem

HBsAg–anti-HBsHBeAg–anti-HBeHBcAg–anti-HBc(IgM&IgG)HBxAg–anti-HBxPartiallydouble-strandedDNA(HBVDNA)VerystrongresistanceInactivationneeds100℃10’or65℃10hEtiologyEtiology第8頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HepatitisBvirusHBsAgmajorenvelopepolypeptideHBsAgmiddleenvelopepolypeptideHBsAglargeenvelopepolypeptideHBcAgpolypeptideHBVDNApolymeraseHBVterminalproteinHBVplusstrandRNAprimerHBVDNA第9頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.5kbRNA2.4kbRNA2.1kbRNA0.7kbRNAX-ORFP-ORFS-ORFPS1-ORFC-ORFPC-ORFHBVDNA0.81.62.43.2/0.0(3.2kb)PS2-ORFSp>PSp><Cp/Enh2<Xp/Enh1

HBVgenomeisa3.2Kbpartiallydouble-strandedDNAwith4promoters/4ORFs第10頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天ExtracellularIntracellularEndocytosisFusionwithNUCLEUSENDOPLASMICRETICULUMGOLGIAPPARATUS3.5kbRNA2.4kbRNA0.7kb

RNAHBcAg,Pol,HBeAgHBsAg(P43/GP46)HBsAg(P25/GP28,GP33/GP36)HBxAgTRANSPORTVESICLEHBVNucleocapsidDNARNAHBeAg(P22)HBeAg(P18)HBsAg(P25,P31,P43)22nmparticleplasmamembraneReceptor2.1kbRNA

HBVisreplicatethroughreversetranscription

第11頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Thereare350millionschronicHBVinfectedpatientsintheworld我國(guó)屬HBV感染中-高流行區(qū)一般人群的HBsAg陽(yáng)性率為7.18%7.18%第12頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙型肝炎是嚴(yán)重危害人類健康的傳染病

慢性HBV攜帶者：3.5億(中國(guó):9300萬(wàn))慢性乙肝患者：2千萬(wàn)

10％~20%肝硬化

1％~5％肝癌全球死于HBV感染相關(guān)疾病:100萬(wàn)人/每年中國(guó)：28萬(wàn)人/每年第13頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV傳播的主要途徑

經(jīng)輸血或血液制品：已較少發(fā)生

母嬰傳播的主要方式：圍生(產(chǎn))期傳播經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于：

使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械侵入性診療操作和手術(shù)以及靜脈內(nèi)濫用毒品等其他：如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、共用剃須刀醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露與HBV陽(yáng)性者性接觸：第14頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天無(wú)血液暴露的接觸，如：同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)

握手、擁抱同住一宿舍同一餐廳用餐共用廁所等經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播：

未被證實(shí)日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染HBV第15頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV研究進(jìn)展

基因變異：前C區(qū)和基本核心啟動(dòng)子(BCP)變異：HBeAg陰性變異株

P基因變異：各種耐藥變異，在拉米夫定治療中，最常見的是YMDD變異

S基因變異：可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occultHBVinfection)

基因型：

根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%

目前HBV分為A－H8個(gè)基因型，各基因型又可分為不同基因亞型與病情及治療反應(yīng)可能相關(guān)

準(zhǔn)種(quasispecies)：

以一個(gè)優(yōu)勢(shì)株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準(zhǔn)種

第16頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天第17頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HepatitisC---HCVfirstvirusidentifiedbymolecularbiologytechnique(1989,HCVcDNA)40-60nm,double-shelledsphericalparticle9.6Kbsingle-stranded,positiveRNAvirusFlaviviridaefamilyOneantigen-antibodysystem

HCAg:verylowinserum,detectableinliver

Anti-HCV:markerforHCVinfectionHCVRNA:indicatorforactiveinfection

EtiologyEtiologyEnvelope1&2proteincomplexNucleocapsid(core)protein

RNAgenome第18頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCVRNAgenomeorganizationandpolyproteinmaturation3’UTR5’UTR~9.600ntRNA:Proteins:UnknowncellularproteaseHostcellsignalaseCleavagesitefor:

NS2/3proteaseNS3proteaseCE1E2p7StructuralproteinsS4B4A325A5Bp21gp31gp70p7Non-structuralproteinsNSp23p69P56/58p27p8p70NucleocapsidEnvelopesNS2/3ProteaseNS3ProteaseHelicaseProteaseCo-factor??NS5BRNA-dependentRNApolymeraseIonchannel?第19頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HypotheticalmodeloftheHCVvirallifecycleNucleusNS3-5BcomplexNS2(+)RNA(+)RNA(-)RNATranslationProcessingRNAreplicationERGolgiProgenyvirusreleaseHCVvirusattachmentInternalizationCoreE1E2p7VirionmorphogenesisHCVisreplicatesbyRNA-dependentRNApolymerase第20頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCVInfection:WorldwidePrevalence全球HCV的感染率約為3％，估計(jì)約1.7億人感染了HCV我國(guó)一般人群抗-HCV陽(yáng)性率為3.2％(1992年）(目前應(yīng)該是低于該水平）丙型肝炎：全球性健康問題第21頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天血液傳播經(jīng)輸血和血制品傳播:自1992年對(duì)獻(xiàn)血員篩查抗-HCV后該途徑得到了有效控制,但……

經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播:這是目前最主要的傳播方式

性傳播母嬰傳播部分HCV感染者的傳播途徑不明目前經(jīng)過血源的管理，丙肝發(fā)病率應(yīng)當(dāng)有所下降但有大量病人未被發(fā)現(xiàn)和治療我國(guó)丙型肝炎傳播途徑第22頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCV研究進(jìn)展

基因變異與準(zhǔn)種(quasispecies)：

易變異，易產(chǎn)生準(zhǔn)種，外膜蛋白高變使疫苗研制困難

基因型：

目前可分為6個(gè)基因型及不同亞型

阿拉伯?dāng)?shù)字表示基因型，小寫的英文字母表示基因亞型(如1a、2b、3c等)

基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上

與干擾素治療反應(yīng)密切相關(guān)

NS3和NS5B蛋白是抗病毒治療的重要靶位

第23頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

HepatitisD---HDV35-37nmsphericalparticle1.7Kbsingle-strandednegativeRNAfoldeditselfandappearsrod-likeEtiologyEtiology第24頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAgRNAHDV

antigenSurface:

HBsAgCore:HDAg&HDVRNADefectivevirusrequiresthepresenceofHBVforitsreplication

oneantigen-antibodysystemHDAg:Anti-HDV:anti-HDVIgM

anti-HDVIgG第25頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Co-infection:atthesametimeasHBVinfectionSuper-infection:afterHBVinfection

TheriskfactorsforHDVinfectionaresimilartothoseforHBVinfection(bloodorbloodproducts,IVDU)EtiologyEtiologyEpidemiologyHDVonlyinfectspeoplewhoalsohavehepatitisB第26頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HepatitisDistherarestformofviralhepatitis第27頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HDVRNA滾環(huán)式復(fù)制環(huán)狀基因組RNARNAP重復(fù)抗基因組分子裂解正股RNA分子環(huán)化抗基因組RNA轉(zhuǎn)錄環(huán)狀基因組RNA自我剪切圖HDVRNA滾環(huán)式復(fù)制G：基因組RNA，AG：抗-基因組RNA，X：G和AG分子鏈被RNA自身裂解點(diǎn)第28頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Summary(Transmission/infection)VirusEnvelopeTransmissionChronicHCC

HAVNoFecal-oral

NoNo

HBVYesBlood…YesYes

HCVYesBlood…YesYes

HDV

YesBlood…YesYes

HEVNoFecal-oral

NoNo

HGV

YesBlood…YesYes

第29頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天經(jīng)血傳播有關(guān)的重要疾病艾滋病

丙肝

乙肝母嬰傳播輸血傳播性傳播+++++++++++++++++++++++++++第30頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天發(fā)病機(jī)理宿主免疫（特別是細(xì)胞免疫）反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷

HAV,HBV,HCV,HDV,HEV病毒直接造成肝細(xì)胞損傷(cytopathiceffects)HCV,HDV,HAV?免疫復(fù)合物介導(dǎo)的組織損傷如：HBV，HCV感染的肝外表現(xiàn)第31頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV感染的自然史HBV感染后持續(xù)6個(gè)月仍未被清除者稱為慢性HBV感染感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素免疫耐受期免疫清除期非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期（可以再活躍）第32頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天第33頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV發(fā)病機(jī)理中許多問題仍有待闡明HBV的嗜肝機(jī)理肝細(xì)胞膜特異受體、肝特異性HBV基因轉(zhuǎn)錄與復(fù)制HBV的慢性化機(jī)理

免疫耐受，病毒變異，細(xì)胞因子……HBV致肝纖維化、肝硬化機(jī)理發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽(yáng)性、

ALT水平高或反復(fù)波動(dòng)、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等

HBV致HCC機(jī)理發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽(yáng)性及HBVDNA持續(xù)高水平、HCC家族史等

第34頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞變性、壞死，伴不同程度的炎細(xì)胞侵潤(rùn)和肝細(xì)胞再生

變性：Ballooningdegeneration（氣球樣變性）

Eosinophilicdegeneration（嗜酸樣變性）壞死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（點(diǎn)狀壞死和灶性壞死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性壞死，PN）

bridgingnecrosis(cirrhosis)

（橋形壞死，BN）

fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改變第35頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天A:acidophilicdegenerationofhepatocyteB：Kupffer’scellAcuteViralHepatitis

第36頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天A：portaltractareaB：LiverlobularChronichepatitis(mild)第37頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝纖維化無(wú)肝硬化時(shí)的纖維間隔

匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞）第38頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝硬化（大體照片）肝硬化（大體照片小視野）肝硬化（染色后低倍鏡照片）第39頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

慢性肝炎的分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn)炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（S）G匯管區(qū)及周圍小葉內(nèi)S纖維化程度0無(wú)炎癥無(wú)炎癥0無(wú)1匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞死灶1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化2輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3中度PN變性、融合壞死或見BN3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化4重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)小葉（多小葉壞死）4早期肝硬化根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為1～4級(jí)（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前國(guó)際上常用KnodellHAI評(píng)分系統(tǒng)亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評(píng)分系統(tǒng)或半定量計(jì)分方案了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評(píng)價(jià)藥物療效第40頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎的臨床分型急性（黃疸型及無(wú)黃疸型）慢性（輕、中、重度）重型（急重、亞急重、慢重）淤膽型肝炎后肝硬化第41頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的程度劃分輕度慢性肝炎：G1～2，S0～2中度慢性肝炎：G3，S1～3重度慢性肝炎：G4，S2～4第42頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)癥狀：乏力，納差，腹脹，肝區(qū)痛體征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黃疸、肝臟質(zhì)地變硬，脾腫大等病原：HBV、HCV、HDV肝功：TB、ALT/AST波動(dòng)或持續(xù)升高血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低

B超、肝活檢第43頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Darkurinesample第44頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Jaundicedsclera(yelloweye)第45頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Jaundicedskin(yellowskin)第46頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Palmarerythema(“Liverhands”)第47頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天VaricoseveinAscites第48頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天Liverbiopsy第49頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的臨床診斷肝炎病程或血清病毒標(biāo)志物陽(yáng)性

超過6個(gè)月有確切慢肝體征和/或肝功異常肝活檢病理報(bào)告提示慢肝許多患者（攜帶者）無(wú)明顯癥狀體征在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)第50頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的臨床分型輕度：少或無(wú)癥狀，輕度肝功異常中度：有相應(yīng)癥狀和體征，肝功反復(fù)異常重度：有明顯癥狀和確切體征，肝功明顯異?？捎写鷥斊诟斡不奶攸c(diǎn)

（白蛋白低于32g/L，TB大于5倍正常值）（PTA為40%－60%，膽堿酯酶?2500U/L）

第51頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的病原學(xué)診斷

肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)可明確病因診斷如血清:HBVm、HBVDNA

抗HCV、HCVRNAHDAg、抗HDV等肝組織：HBsAg、HBcAg、HBVDNAHCVAg等第52頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV感染的診斷血清學(xué)檢測(cè)：

HBVm:HBV血清學(xué)標(biāo)志(兩對(duì)半）

血清病毒學(xué)檢測(cè)：

HBVDNA定性和定量檢測(cè)

HBV基因分型

HBV耐藥突變株檢測(cè)

組織病毒學(xué)檢測(cè)：

HBsAgHBcAgHBVDNA

第53頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙肝兩對(duì)半及其意義

感染（過）與否？病毒存在與否？病毒存在狀況？

有無(wú)傳染性？（與HBVDNA結(jié)合）有無(wú)免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc第54頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb+大三陽(yáng)HBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb-病毒復(fù)制具有傳染性雙抗原陽(yáng)性第55頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+小三陽(yáng)HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+病毒停止復(fù)制或復(fù)制水平低不再具傳染性或傳染可能性小但如為HBV-DNA陽(yáng)性，則有復(fù)制和傳染性?。?！小二陽(yáng)第56頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb-HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb+HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb+HBcAb+接種乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢復(fù)期對(duì)乙肝已有免疫力第57頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+既往感染單獨(dú)抗HBc陽(yáng)性不是傳染性的指標(biāo)HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+但需注意隱匿性慢性乙肝（HBVDNA陽(yáng)性）第58頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb-未感染乙肝但為易感者第59頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBVDNA定性和定量檢測(cè)反映病毒復(fù)制情況或水平評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)度（活動(dòng)與非活動(dòng)）篩查抗病毒治療的對(duì)象判斷療效第60頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HCV感染的診斷

血清抗HCV（ELISA):不是保護(hù)性抗體

無(wú)法確定現(xiàn)癥或既往感染血清HCV-RNA(定性、定量、基因型，RT-PCR）現(xiàn)癥感染，病毒復(fù)制抗病毒治療的指征抗病毒治療療程參考和療效判斷

肝組織HCAg、HCVRNA

不常使用第61頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HDV感染的診斷

HBsAg（重疊感染或合并感染）血清HDAg、抗HDor抗HD-IgMHDVRNA

肝組織HDAg、HDVRNA第62頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天反映肝細(xì)胞損傷指標(biāo)：

ALT，AST肝臟嚴(yán)重?fù)p害指標(biāo)：

TB：與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)

PT及PTA：判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值

膽堿酯酶：反映肝臟合成功能血清白蛋白及白／球比值：反映肝臟合成功能

AFP：明顯升高往往提示HCC（需綜合分析）生化學(xué)檢查第63頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝炎病例的命名

（2000年病毒性肝炎防治方案）臨床分型與病原學(xué)分型相結(jié)合肝組織病理學(xué)檢查結(jié)果附后例：1.病毒性肝炎，甲型，急性黃疸型

2.病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊），慢性（中度），G2S33.病毒性肝炎，丙型，慢性（輕度），G2S04.慢性肝炎，病原未定

第64頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染的診斷攜帶者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相關(guān)肝癌隱匿性慢性乙肝HBV攜帶者(HBVDNA+)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者(HBVDNA－)輕、中、重活動(dòng)期和靜止期代償期失代償期HBeAg+乙肝慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）第65頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢性病毒性肝炎目前無(wú)特效的治療藥物應(yīng)根據(jù)病人具體情況采用一般治療與藥物治療相結(jié)合的綜合性治療方案慢性肝炎的治療歷經(jīng)：

休息營(yíng)養(yǎng)療法（20世紀(jì)60年代）

保肝護(hù)肝治療（70年代）

免疫調(diào)節(jié)治療（80年代）

抑制炎癥治療（90年代初）

抗病毒治療（90年代末）

慢性肝炎的治療原則第66頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天休息營(yíng)養(yǎng)療法作為慢性肝炎治療的基本輔助方法合理飲食

適當(dāng)休息

心理平衡

慢性肝炎的一般治療第67頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

抗病毒治療免疫調(diào)節(jié)治療抗炎保肝降酶治療抗纖維化治療對(duì)癥治療

慢性肝炎的主要治療措施抗病毒治療是關(guān)鍵只要有適應(yīng)證且條件允許就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療第68頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天YangHI,etal.NEnglJMed,2002累計(jì)發(fā)生率(%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 910HBsAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(-)HBsAg(-),HBeAg(-)乙型肝炎與發(fā)生肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性（臺(tái)灣11893例男性乙肝進(jìn)展及肝細(xì)胞癌發(fā)生的研究）121084206年限RR=60.2RR=9.6持續(xù)抗病毒是主戰(zhàn)場(chǎng)為什么要抗病毒治療？第69頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平與肝癌的相關(guān)性ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(臺(tái)灣隊(duì)列研究:3851例HBsAg陽(yáng)性者經(jīng)13年隨訪)第70頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天乙肝抗病毒治療時(shí)機(jī)

抗病毒治療必須選擇在免疫清除期NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002HBsAg(+)LokANEnglJMed,Vol.346,No.22第71頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天第72頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一

是治療前患者的免疫狀態(tài)NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002盡管血清病毒載量高，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行抗病毒治療但現(xiàn)有的治療方法往往難以取得良好應(yīng)答

主張密切觀察、等待時(shí)機(jī)免疫耐受期第73頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一

是治療前患者的免疫狀態(tài)NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002病毒和機(jī)體免疫系統(tǒng)反復(fù)相互作用導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展急需接受治療的重要時(shí)期免疫清除反應(yīng)又為取得持續(xù)應(yīng)答奠定了基礎(chǔ)是抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)免疫清除期第74頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗病毒治療應(yīng)答的關(guān)鍵因素之一

是治療前患者的免疫狀態(tài)NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002無(wú)病毒復(fù)制期：一般不需抗病毒治療部分終末期肝病患者：仍有一定程度的病毒復(fù)制盡管已經(jīng)錯(cuò)失抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)但仍然可以考慮進(jìn)行抗病毒治療第75頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在病毒復(fù)制活躍

HBVm“大三陽(yáng)”或“小三陽(yáng)”

同時(shí)HBVDNA陽(yáng)性

病人對(duì)入侵的病毒有一定免疫清除反應(yīng)對(duì)肝功能正常的所謂無(wú)癥狀攜帶者通常沒有反應(yīng)故國(guó)內(nèi)外均不主張對(duì)攜帶者進(jìn)行抗病毒治療抗病毒治療應(yīng)特別注意用藥的時(shí)機(jī)第76頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性為≥104)ALT≥2×ULN

如用干擾素，ALT≤10×ULN，血TB<2×ULNALT<2×ULN，但肝組織學(xué)炎癥KnodellHAI≥4或≥G2

注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常慢性乙肝的抗病毒治療的

一般適應(yīng)證第77頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV

減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化

延緩和阻止疾病進(jìn)展

減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生

改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間

慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)

（中國(guó)慢性乙肝防治指南）盡管目前的治療手段只能達(dá)成長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制但臨床結(jié)局仍優(yōu)于不治療第78頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

干擾素：普通IFN

PegIFN

核苷類似物：拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定胸腺肽和其他免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)中藥和其它草藥抗HBV治療藥物干擾素和核苷類似物是目前公認(rèn)較有效的抗HBV藥物第79頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV通過逆轉(zhuǎn)錄機(jī)制復(fù)制第80頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天干擾素1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術(shù)的進(jìn)展聚乙二醇干擾素2005替比夫定2006拉米夫定

1998阿德福韋2002恩替卡韋2005ALT血清學(xué)HBVDNA(PCR)HBVDNA(雜交法)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法的發(fā)展HBVDNA(實(shí)時(shí)

PCR)替諾福韋2008HBVDNA(Tagman)HBsAgHBeAg(定量)治療方案必須整合診斷、監(jiān)測(cè)和治療過程中的變化第81頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天新型治療藥物+診斷進(jìn)展:不斷發(fā)展的指南2001200520072004200620082003APASL7AASLD9USTreatment

Algorithm10APASL11USTreatment

Algorithm8USTreatment

Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15:825-841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3-S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87-106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857-861.7.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936-962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263-283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL12西安方案14中國(guó)指南15第82頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

單項(xiàng)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答(virologicalresponse)血清學(xué)應(yīng)答(serologicalresponse)生化學(xué)應(yīng)答(biochemicalresponse)組織學(xué)應(yīng)答(histologicalresponse)抗病毒治療應(yīng)答的分類聯(lián)合應(yīng)答(combinedresponse)完全應(yīng)答(completeresponse,CR)部分應(yīng)答(partialresponse,PR)無(wú)應(yīng)答(non-response,NR)

時(shí)間順序應(yīng)答初始或早期應(yīng)答(initialorearlyresponse)治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答(end-of-treatmentresponse)持久應(yīng)答(sustainedresponse)維持應(yīng)答(maintainedresponse)反彈(breakthrough)復(fù)發(fā)(relapse)怎樣判定抗病毒療效？規(guī)范了應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)第83頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

普通IFN：

5MU隔日1次，皮下注射，療程至少1年

PegIFN-2a:

180g每周1次，皮下注射，療程至少1年

PegIFN-2b:1.0-1.5g/Kg每周1次，皮下注射，療程至少1年干擾素治療注意干擾素使用的副作用和適應(yīng)癥第84頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定第85頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的HBV顆粒(-)-DNA有感染性的HBV顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機(jī)制第86頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天拉米夫定－賀普丁?可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好進(jìn)入國(guó)家基本用藥目錄和本省社保目錄用藥經(jīng)驗(yàn)豐富價(jià)格相對(duì)便宜缺點(diǎn)：耐藥率高，早拉米夫定(lamivudine)（每日口服100mg）

第87頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天阿德福韋酯持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生較少較晚可有效治療拉米夫定耐藥患者，不加量安全性良好適應(yīng)證寬（肝炎——肝硬化）相對(duì)價(jià)廉（賀維力）、價(jià)廉（代丁、名正）缺點(diǎn)：短期抑制病毒不如LAM及ETV

需注意腎功阿德福韋酯

(adefovirdipivoxil)（每日口服10mg）

第88頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天恩替卡韋(博路定)可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生罕見可治療拉米夫定耐藥患者，需加量缺點(diǎn)：價(jià)格較貴

拉米夫定耐藥患者使用后耐藥率較高恩替卡韋

(entecavir)

（每日口服0.5－1mg）

第89頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天90替比夫定(LdT，素比伏)可快速、持續(xù)抑制乙肝病毒的復(fù)制安全性良好,是FDA批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)核苷類似物價(jià)格居中缺點(diǎn)：長(zhǎng)期治療耐藥變異發(fā)生不少見替比夫定

(Telbivudine)

（每日口服600mg）

第90頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗病毒作用長(zhǎng)期用藥維持應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用相對(duì)固定的療程完全應(yīng)答者較穩(wěn)定長(zhǎng)期用藥獲得維持應(yīng)答拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定有限療程獲得持續(xù)應(yīng)答干擾素治療中多見

根據(jù)當(dāng)前的乙型肝炎治療現(xiàn)狀可選的治療方案主要為兩種

第91頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前抗病毒藥物特點(diǎn)比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強(qiáng)不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對(duì)不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異

干擾素療程相對(duì)固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對(duì)持久耐藥變異較少少數(shù)病人可出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者第92頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)慢性HBV攜帶者，如肝組織學(xué)≥G2者，需抗病毒治療如肝炎病變不明顯或不愿做肝，建議暫不治療對(duì)非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需治療上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦ALT

2×ULN，可開始治療慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般暫不治療、需定期監(jiān)測(cè)、必要時(shí)肝穿第93頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天

監(jiān)測(cè)（化學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)，如達(dá)到完全應(yīng)答進(jìn)入鞏固階段中國(guó)指南對(duì)核苷(酸)類似物長(zhǎng)期治療療程的建議3912151821242730（月）6基本療程1年評(píng)價(jià)療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽(yáng)性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽(yáng)性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

1年時(shí)完全應(yīng)答者最短療程：

HBeAg陽(yáng)性CHB者24月

HBeAg陰性CHB者30月第94頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生核苷（酸）類似物：無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能

應(yīng)十分慎重如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開始代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療第95頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天特別注意：抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展

但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，屬禁忌證

對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化患者在知情同意的基礎(chǔ)上，可給予耐藥發(fā)生較低的核苷（酸）類似物治療但不可隨意停藥一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物失代償期乙肝肝硬化患者的抗病毒治療第96頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療(特別是腎上腺皮質(zhì)激素)的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前至少1周開始服用核苷（酸）耐受類似物化療和免疫抑制劑治療停止后，根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間；對(duì)拉米夫定耐藥者，可加用阿德福韋酯或改用恩替卡韋；核苷(酸)類藥物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者第97頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開始服用核苷（酸）類似物術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用核苷（酸）類似物和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔但理想的療程有待進(jìn)一步確定對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物HBV感染相關(guān)疾病的肝移植患者第98頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV基因組的變異具有重要的臨床意義第99頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天P區(qū)變異常導(dǎo)致HBV對(duì)核苷類似物耐藥第100頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天目前已知不同核苷類藥物的耐藥位點(diǎn)845a.a.終末蛋白間隔區(qū)POL/RTRNaseHABCED1183349(rt1)692(rt344)YMDDF__V__LLAQ__I(G)II(F)拉米夫定耐藥

L80V/I

L180M

M204V/I

（A181V）替比夫定耐藥

L180M

M204I阿德福韋耐藥

V84M A181T/V

V214A

N236T

S85A

Q215S恩替卡韋耐藥

S184G S202I M250V

LDVr（204V+L180M)+

I169T

AllenMI.Hepatology.1998;27:1670-1677.QiX.57thAASLD,October27-31,2006.SchildgenO.NEnglJMed.2006;354:1807-1812.TenneyD.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:3498-3507.第101頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天核苷類藥物治療核苷初治患者耐藥發(fā)生率基因型耐藥或耐藥導(dǎo)致的病毒學(xué)反彈*拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋為基因型耐藥發(fā)生率,替比夫定為因耐藥發(fā)生的病毒學(xué)反彈發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol50(2009)17第102頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天耐藥變異的定義基因型耐藥（genotypicresistance）在抗病毒治療中出現(xiàn)的基因變異表型耐藥（phenotypicresistance）體外試驗(yàn)證實(shí)耐藥臨床耐藥（clinicalresistance）有基因變異、病毒突破及ALT增高應(yīng)重視：預(yù)防、減少、正確處理耐藥的發(fā)生第103頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天SiAhmedetal.Hepatology2000;32:1078–88600500200150100500876543061218243036月數(shù)42病毒學(xué)突破PCRassayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon180Codon204Codon207MVVALT(U/L)HBVDNAlogcopies/mL臨床學(xué)耐藥出現(xiàn)耐藥的動(dòng)態(tài)變化：

基因型耐藥、病毒學(xué)突破和臨床耐藥基因型耐藥第104頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天HBV抗病毒治療:交叉耐藥譜M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第105頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有耐藥管理方案監(jiān)測(cè)開始抗病毒治療預(yù)防挽救預(yù)測(cè)搶在病毒突破之前+HBVDNA的監(jiān)測(cè)十分重要！第106頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天怎樣預(yù)防HBV的耐藥？避免不必要的治療盡量選用耐藥率低的藥物（或聯(lián)合治療）密切監(jiān)測(cè)病毒學(xué)應(yīng)答情況早期治療無(wú)應(yīng)答的患者改用其他藥物治療提高患者用藥的依從性第107頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天第108頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治療策略HBV感染如不經(jīng)治療將會(huì)不斷進(jìn)展在適當(dāng)指征及時(shí)機(jī)下應(yīng)盡可能早期治療長(zhǎng)期抑制病毒復(fù)制，可以阻止肝病的進(jìn)展

(肝硬化及肝細(xì)胞癌)聯(lián)合治療將是未來的發(fā)展方向

方案有待臨床研究和優(yōu)化第109頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法胸腺肽α1:

可增強(qiáng)非特異性免疫功能不良反應(yīng)小，使用安全對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療免疫調(diào)節(jié)治療第110頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)如能有效抑制肝組織炎癥有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展目前治療慢性肝炎的“保肝”藥物種類很多但針對(duì)性？作用及療效?

臨床濫用“保肝”藥很常見應(yīng)全面掌握病情遵照循證醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)合理選用方案不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)抗炎保肝治療是綜合治療的一部分但不能取代抗病毒治療抗炎保肝治療第111頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗纖維化治療經(jīng)IFN

或核苷(酸)類似物抗病毒治療后肝組織病理學(xué)可見纖維化甚至肝硬化有所減輕因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)國(guó)內(nèi)所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理按照GCP規(guī)范進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效

第112頁(yè),共124頁(yè)，2024年2月25日，星期天當(dāng)前治療慢性乙型肝炎的特點(diǎn)可治性、難治性、反復(fù)性、長(zhǎng)期性取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但遠(yuǎn)未一勞永逸地解決（治療的不良反應(yīng)、長(zhǎng)期用藥的耐藥性以及停藥反跳等問題）必須有清晰的、符合實(shí)際的長(zhǎng)期、有效抗病毒治療的策略（好的治療策略來自長(zhǎng)期臨床實(shí)踐：聯(lián)合、序貫、交替、間歇，以達(dá)到長(zhǎng)期、有