調(diào)節(jié)性T細胞及其應(yīng)用

近年來，腫瘤免疫治療已逐步成為最熱門的腫瘤治療手段之一。免疫檢查點抑制劑等新型治療方法的出現(xiàn)也為許多腫瘤患者帶來了新的希望。

然而，目前只有20%~30%的患者能夠?qū)γ庖邫z查點抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答。其原因之一就是在腫瘤微環(huán)境中存在著免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）是這個抑制網(wǎng)絡(luò)中重要的組成部分。

研究表明，在腫瘤患者的外周血、腫瘤組織和引流淋巴結(jié)中，Tregs均有不同比例的升高，其中以腫瘤組織中最為顯著。

以往，科學(xué)家們通常認為Tregs與不良預(yù)后相關(guān)。發(fā)現(xiàn)利用抗CD25抗體去除Tregs可有效緩解多種實體瘤。最新的研究表明，Tregs可根據(jù)Foxp3和CD45RA的表達水平被分為3種類型：天然Tregs、效應(yīng)Tregs和非Tregs?；谶@種分類，結(jié)腸癌患者可被分為兩種類型：一類患者腫瘤組織中富含效應(yīng)Tregs；另一類則富含非Tregs。前一類患者的預(yù)后與腫瘤組織中Tregs的量呈負相關(guān)，而后一類則呈正相關(guān)。目前，有力證據(jù)證明慢性炎癥性疾病能夠促進某些癌癥（如結(jié)腸癌、肝癌和胰腺癌）的進展。因此，靶向腫瘤組織中的炎癥網(wǎng)絡(luò)可能能夠促進腫瘤的預(yù)防和治療。Tregs是主要的抗炎因素之一。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，暴露于多種環(huán)境的個體往往擁有預(yù)防腫瘤的保護性Tregs表型，與之相比，在生命早期沒有暴露于復(fù)雜衛(wèi)生環(huán)境的個體在生命后期遭受惡性腫瘤的風(fēng)險增加。

腫瘤細胞的一個突出特征是其無限的增殖能力，這導(dǎo)致了巨大的能量需求。細胞獲得ATP有兩種主要途徑：一個是糖酵解途徑，另一個是氧化磷酸化途徑。研究表明，無論是在有氧環(huán)境還是缺氧環(huán)境下，腫瘤細胞都優(yōu)先選擇糖酵解途徑以獲得ATP和其他形式的能量，這種現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。通過糖酵解途徑，腫瘤細胞產(chǎn)生大量代謝物，如乳酸和二氧化碳。這些產(chǎn)物不僅能抑制T細胞發(fā)揮功能，而且能抑制樹突狀細胞的成熟與活化。然而，Tregs更喜歡脂肪酸能量供應(yīng)途徑，并且可以利用腫瘤的代謝物來獲得能量。因此，有科學(xué)家認為，在腫瘤組織中，Tregs與腫瘤細胞形成了共生關(guān)系。發(fā)現(xiàn)，與正常乳腺實質(zhì)和外周血相比，乳腺癌腫瘤組織中Tregs的表達量更高、增殖活性更強。而且，最具侵襲性的乳腺癌往往具有最高水平的Tregs。RNA-seq分析結(jié)果顯示：趨化因子受體蛋白CCR8的表達量在腫瘤組織中的Tregs中增加。CCR8和Foxp3在mRNA水平上的表達量比值也被證明與患者的無病生存率和總體生存率呈負相關(guān)。

隨后的研究證實，CCR8也在結(jié)腸癌中高表達，并且靶向CCR8可對結(jié)腸癌起到有效的緩解作用。目前，針對CCR8的免疫療法正在進行臨床試驗。

除此之外，也發(fā)現(xiàn)了其他在腫瘤組織中的Tregs中上調(diào)的基因，包括CTLA-4、CD134（OX40）、GITR、4-1BB、TIGIT、ICOS和CD27。然而，因為這些細胞表面標(biāo)志物在非腫瘤組織中的Tregs中也有部分表達，針對這些受體的抗腫瘤免疫療法的功效仍不確定。目前，基于Tregs的腫瘤免疫治療策略主要包括：Tregs相關(guān)的免疫檢查點抑制劑治療、抑制Tregs功能和特異性清除腫瘤組織中的Tregs。免疫檢查點（如CTLA-4，PD-1和PD-L1）抑制劑可以在多種腫瘤中誘導(dǎo)出穩(wěn)健且持久的反應(yīng)。由于CTLA-4信號對于Tregs和效應(yīng)T細胞（Teffs）都是必需的，因此治療性抗CTLA-4抗體的使用不僅減弱了Tregs的免疫抑制功能，而且能增強Teffs的功能。

目前有研究表明，抗CTLA-4抗體可能不是通過阻斷免疫檢查點發(fā)揮作用，而是通過誘導(dǎo)抗體依賴性細胞毒性?？筆D-1抗體在阻斷Tregs中的作用尚未確定。據(jù)報道，在小鼠模型中，表達PD-1的Tregs的抑制功能強于沒有表達PD-1的Tregs。

GITR和OX40是由Tregs組成型表達的共刺激分子，抗GITR、OX40的抗體能夠在抑制Tregs功能的同時，增強Teffs的功能。小鼠實驗表明，與腫瘤接種前或接種后立即施用抗GITR抗體相比，當(dāng)腫瘤大小超過一定范圍時施用效果更佳。目前針對GITR和OX40的免疫療法正在進行臨床試驗。

除表面分子外，Tregs特異性依賴的信號分子也可作為控制Tregs功能的潛在靶點。例如，磷脂酰肌醇3-激酶（PI(3)K）在細胞增殖、存活和運動中發(fā)揮重要作用。PI(3)K的失活已被證明在人類白血病中具有良好的抗腫瘤效應(yīng)。在小鼠模型中，PI(3)K的阻斷也已被證明能夠誘導(dǎo)各種實體瘤的消退。以往，人們普遍認為IL-2在激活Tregs和Teffs方面發(fā)揮的雙重作用限制了CD25和IL-2阻斷的臨床應(yīng)用。然而，發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過遺傳修飾的IL-2對CD25+細胞具有較低的結(jié)合親和力，并且其誘導(dǎo)Teffs增殖的能力比誘導(dǎo)Tregs增殖的能力更強。

與低劑量IL-2令人失望的治療效果相反，對轉(zhuǎn)移性黑素瘤和腎細胞癌患者施用高劑量IL-2不僅能延長患者的無病生存期而且能對部分患者的腫瘤起到完全消退的作用?？笴D25單克隆抗體的作用目前也存在爭議。此外，小鼠實驗表明，在接種腫瘤前施用抗CD25單克隆抗體比在腫瘤接種后施用效果更佳。

由于Tregs具有誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸和維持機體免疫平衡的雙重功能，Tregs的消除往往會伴隨著嚴重的自身免疫疾病。因此，如何實現(xiàn)腫瘤特異性Tregs的消除已成為迫切需要解決的關(guān)鍵問題。

腫瘤組織中的Tregs分子特異性表達的趨化因子可